原發(fā)性肝癌(簡(jiǎn)稱“肝癌”)是我國(guó)常見惡性腫瘤之一，高居我國(guó)癌癥發(fā)病率和死亡率的第三位

。目前，中晚期肝癌的西醫(yī)療法總體療效仍不理想

，因此大多肝癌患者尋求中醫(yī)治療。據(jù)報(bào)道

，我國(guó)約80%的肝癌患者使用了中醫(yī)藥治療，且從中受益；同時(shí)大量基礎(chǔ)研究探索了一些臨床常用治療肝癌中藥的作用機(jī)制，并取得了一些成果，但大多局限于對(duì)某單一通路或分子的研究，缺乏對(duì)藥物作用的整體認(rèn)識(shí)。近年，隨著網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)方法的建立和發(fā)展，使得從微觀上分析中藥內(nèi)不同成分的對(duì)應(yīng)靶點(diǎn)及其相互作用網(wǎng)絡(luò)等成為可能，并使其成為中藥藥理研究中的有力工具。為了闡釋近年臨床肝癌辨證論治的現(xiàn)狀并分析其常用中藥起作用的可能機(jī)制，為肝癌有效藥物的進(jìn)一步研發(fā)提供思路借鑒，本文梳理了近10年臨床中醫(yī)藥辨證論治肝癌的相關(guān)文獻(xiàn)，統(tǒng)計(jì)了肝癌的證型分布、治則治法、常用治療方劑及中藥等；在此基礎(chǔ)上，利用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)方法，預(yù)測(cè)了臨床治療肝癌部分常用中藥的作用靶點(diǎn)及其相互關(guān)系，現(xiàn)報(bào)道如下。

(2)使用FE-trend模型回歸得出的IBI系數(shù)-0.678和TP的系數(shù)-0.104比其他三種方法得出的系數(shù)絕對(duì)值大，這表明在加入時(shí)間趨勢(shì)變量后，互聯(lián)網(wǎng)金融和第三方支付增長(zhǎng)率對(duì)商業(yè)銀行盈利能力的負(fù)效應(yīng)的影響隨著時(shí)間趨勢(shì)項(xiàng)的加入而逐漸趨強(qiáng)．這也就是說，如果商業(yè)銀行保持其經(jīng)營(yíng)模式不變，在時(shí)間趨勢(shì)的作用下，其盈利能力會(huì)隨著互聯(lián)網(wǎng)金融規(guī)模的不斷滲透而受到很大影響．

（3）針對(duì)辨識(shí)對(duì)象的危險(xiǎn)原因進(jìn)行直接判斷。①物理性危害，類似設(shè)備自身質(zhì)量不佳或設(shè)備運(yùn)行形成的故障等都屬于物理性危險(xiǎn)；②化學(xué)性危害，包括了易燃易爆特征、毒性、自燃性等物質(zhì)在內(nèi)的危險(xiǎn)源；③生理性危險(xiǎn)，主要是指可能導(dǎo)致健康受到威脅的生物或植物等危險(xiǎn)源。

醫(yī)院中央空調(diào)系統(tǒng)運(yùn)行時(shí)，為了保證空調(diào)效果，門窗都要求關(guān)閉，如果新風(fēng)量不足會(huì)造成室內(nèi)空氣污濁，不利于病人的康復(fù)和醫(yī)療工作者的身心健康。如何提高空調(diào)系統(tǒng)運(yùn)行的舒適度，同時(shí)降低空調(diào)系統(tǒng)運(yùn)行費(fèi)用是暖通設(shè)計(jì)師需要考慮的問題。在民用空調(diào)系統(tǒng)中溫濕度獨(dú)立控制系統(tǒng)由于其顯著的節(jié)能特性得到越來越廣泛的使用，在醫(yī)療衛(wèi)生系統(tǒng)的空調(diào)系統(tǒng)設(shè)計(jì)中，由于醫(yī)院新風(fēng)的重要性，對(duì)新風(fēng)的處理不但要求達(dá)到相應(yīng)的露點(diǎn)溫度的要求，同時(shí)還要保證新風(fēng)的潔凈度和品質(zhì)，防止新風(fēng)污染，本文綜合考慮幾種新風(fēng)除濕方式提出了雙冷源新風(fēng)機(jī)組在醫(yī)院新風(fēng)處理中的適用性，并通過運(yùn)行數(shù)據(jù)分析了雙冷源新風(fēng)機(jī)組的節(jié)能特性。

1 方法

1.1 肝癌辨證論治研究

2.1.4 治療肝癌常用的中藥 文獻(xiàn)中共使用了321味藥，總使用頻次2 428次，使用頻次超過40的見表4，包含利水滲濕的茯苓，補(bǔ)氣的白術(shù)、甘草、黃芪和黨參，發(fā)散風(fēng)熱的柴胡，補(bǔ)血的白芍和當(dāng)歸，清熱解毒的白花蛇舌草和半枝蓮，利濕退黃的茵陳，以及活血化瘀的莪術(shù)，這其中排名前5的中藥依次是茯苓、白術(shù)、甘草、柴胡和黃芪。

2.2 治療肝癌常用中藥的預(yù)測(cè)靶點(diǎn)

1.1.3 分類統(tǒng)計(jì) 證候分類主要以《中醫(yī)內(nèi)科學(xué)》

、《腫瘤》

為依據(jù)，并視情況補(bǔ)充證型，兼有兩個(gè)及以上復(fù)合證型的，則分別進(jìn)行統(tǒng)計(jì)。中藥分類以《中藥學(xué)》教材

為主，教材未包含的藥物則依次查詢中國(guó)醫(yī)藥查詢平臺(tái)(https://www.dayi.org.cn/)、《中國(guó)藥典》

、中醫(yī)世家網(wǎng)站(http://www.zysj.com.cn/)、中藥查詢網(wǎng)站(http://www.zhongyoo.com/)，以其列舉的首個(gè)功能主治進(jìn)行歸類統(tǒng)計(jì)，四者皆未查到的中藥則歸為其它。對(duì)文獻(xiàn)中出現(xiàn)的相關(guān)內(nèi)容進(jìn)行分類，計(jì)算頻次和頻率，并以此進(jìn)行排序。

1.2 治療肝癌常用中藥的靶點(diǎn)預(yù)測(cè)

以2013～2016年右江民族醫(yī)學(xué)院錄取的定向醫(yī)學(xué)生為研究對(duì)象。共發(fā)放問卷300份，收回有效數(shù)據(jù)276份，有效回收率為92%。其中男生、女生均為138人，2013級(jí)、2014級(jí)、2015級(jí)、2016級(jí)分別為42人、45人、89人、100人。

1.2.2 肝癌疾病相關(guān)基因 通過在線人類疾病數(shù)據(jù)庫(kù)MalaCards(https://www.malacards.org/)檢索肝細(xì)胞肝癌(Hepatocellular Carcinoma，MCID：HPT023)，在疾病頁(yè)面獲得肝癌相關(guān)基因。

1.2.3 中藥預(yù)測(cè)靶點(diǎn)與肝癌疾病相關(guān)基因的交集 使用在線工具Venny 2.1.0(https://bioinfogp.cnb.csic.es/tools/venny/)對(duì)4個(gè)飲片的預(yù)測(cè)靶點(diǎn)與肝癌疾病相關(guān)基因進(jìn)行交集，獲得各自交集的數(shù)量。在此基礎(chǔ)上，將4個(gè)飲片各自與肝癌交集的靶點(diǎn)進(jìn)一步進(jìn)行交集，繪制韋恩圖，以分析4個(gè)飲片兩兩之間、或全部4個(gè)作用時(shí)，交集于肝癌的共同靶點(diǎn)。

1.2.1 中藥飲片靶點(diǎn)預(yù)測(cè) 采用在線中藥分子機(jī)制的生物信息學(xué)分析工具(Bioinformatics Analysis Tool for Molecular mechANism of Traditional Chinese Medicine，BATMAN-TCM,http://bionet.ncpsb.org/batman-tcm/)分別檢索以上分析得到的幾個(gè)治療肝癌常用中藥的作用靶點(diǎn)。

2.2.2 柴胡、甘草、黃芪和茯苓兩兩之間或4者共同交集于肝癌基因的靶點(diǎn) 如圖1A所示，柴胡、甘草、黃芪和茯苓不僅各自有與肝癌基因交集的靶點(diǎn)，不同藥物之間還存在共同的交集靶點(diǎn)，其中柴胡與甘草、黃芪、茯苓的共同靶點(diǎn)數(shù)分別為53個(gè)、24個(gè)和33個(gè)，甘草與黃芪、茯苓的共同靶點(diǎn)數(shù)分別為17個(gè)和23個(gè)，黃芪與茯苓的共同靶點(diǎn)為24個(gè)，而全部4味中藥的共同靶點(diǎn)為13個(gè)。

2 結(jié)果

2.1.2 肝癌常用的治則治法 文獻(xiàn)中扶正固本和驅(qū)邪抗癌這兩種治則表述分別為48種和43種，兩者頻次均為151次。其中扶正固本法排名前5位的是健脾益氣法、疏肝健脾法、疏肝理氣法、疏肝解郁法和益氣養(yǎng)陰法，其出現(xiàn)頻率共為21.4%；而驅(qū)邪抗癌法中排名前5位的是活血化瘀法、清熱解毒法、解毒散結(jié)法、軟堅(jiān)散結(jié)法和清肝利膽解毒法，出現(xiàn)頻率共為25.2%。具體見表2。

2.1.1 肝癌的證型分布 共計(jì)數(shù)得到125個(gè)中醫(yī)證型，出現(xiàn)209頻次，其中復(fù)合證型出現(xiàn)頻率前5位的依次是肝郁脾虛證、氣滯血瘀證、濕熱瘀毒證、肝腎陰虛證、痰濕血瘀證，共出現(xiàn)頻率約為55.5%；而單證排名前5的是脾虛證、血瘀證、濕熱證、陰虛證和熱毒證，出現(xiàn)頻率約為19.5%。提示在肝癌證型中，復(fù)合證型遠(yuǎn)多于單證。見表1。

2.1 肝癌辨證論治研究 肝癌的辨證論治研究中，共納入文獻(xiàn)66篇，相關(guān)分析歸納結(jié)果如下。

2.1.3 肝癌常用的治療方劑 文獻(xiàn)中共出現(xiàn)115首方劑，總頻次為249次。使用頻次較高的(頻次≥5)有疏肝解郁的柴胡疏肝散、逍遙散，健脾益氣的四君子湯、六君子湯，清熱利濕的茵陳蒿湯，滋陰疏肝的一貫煎，活血化瘀的血府逐瘀湯等，而小柴胡湯和四逆散在臨床上分別常用于治療肝癌患者的黃疸和疼痛，使用頻次也比較高。具體見表3。

改革開放以來，國(guó)家教育部門針對(duì)學(xué)生的運(yùn)動(dòng)技能評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)及要求多次發(fā)布重要文件，力求在政策上引領(lǐng)教師認(rèn)真教學(xué)，學(xué)生努力學(xué)習(xí)。[1]從2007年到2016年，國(guó)家連續(xù)發(fā)布了四個(gè)政策性文件，文件中明確提到了讓學(xué)生掌握一至兩項(xiàng)運(yùn)動(dòng)技能，這說明了青少年技能掌握與其健康成長(zhǎng)效益之間關(guān)系密切，同時(shí)也表明“技能掌握”目標(biāo)的艱難。體育界知名學(xué)者毛振明教授曾撰文指出：學(xué)生熟練掌握一項(xiàng)以上體育運(yùn)動(dòng)技能已經(jīng)是“百年困境”[2]。

1.1.1 文獻(xiàn)檢索 選擇中國(guó)知網(wǎng)中的“學(xué)術(shù)期刊”、“博碩”兩個(gè)數(shù)據(jù)庫(kù)內(nèi)文獻(xiàn)分類目錄下“醫(yī)藥衛(wèi)生科技”中的“中醫(yī)學(xué)”、“中藥學(xué)”和“中西醫(yī)結(jié)合”數(shù)據(jù)庫(kù)，以主題為“肝癌”并含“臨床”為檢索詞檢索2010-01-01至今的相關(guān)文獻(xiàn)。

1.1.2 文獻(xiàn)排除和納入標(biāo)準(zhǔn) 對(duì)以上檢索所得文獻(xiàn)進(jìn)行篩選，首先排除治療措施為針刺、艾灸、單體、丸散等非湯劑復(fù)方者，并去重同一醫(yī)生相似臨床治療經(jīng)驗(yàn)的文獻(xiàn)。將臨床采用病例數(shù)量較多且有對(duì)照組，診斷、納入及排除標(biāo)準(zhǔn)清晰，證型、治則治法劃分簡(jiǎn)明，方藥加減明確的文獻(xiàn)，以及名醫(yī)治驗(yàn)方和醫(yī)案報(bào)道者納入本文分析。

2.2.1 治療肝癌常用6種中藥的預(yù)測(cè)靶點(diǎn)及其與肝癌基因的交集 人類疾病數(shù)據(jù)庫(kù)MalaCards中記錄的肝細(xì)胞癌基因?yàn)?78個(gè)。BATMAN-TCM檢索到肝癌常用6種中藥(表4中頻次≥50)——茯苓、白術(shù)、甘草、柴胡、黃芪和白芍的化合物數(shù)量/預(yù)測(cè)靶點(diǎn)數(shù)分別是54/503個(gè)、26/56個(gè)、172/685個(gè)、127/1 088個(gè)、70/415個(gè)和54/148個(gè)，與肝癌基因交集的靶點(diǎn)數(shù)分別為45個(gè)、15個(gè)、71個(gè)、97個(gè)、47個(gè)和27個(gè)。其中柴胡和甘草所含的化合物數(shù)、預(yù)測(cè)靶點(diǎn)數(shù)和與肝癌基因交集數(shù)均較多。具體見表5。

1.2.4 4味中藥與肝癌基因交集的共同靶點(diǎn)間的相互作用 使用STRING 11.0(https://string-db.org/)分析4味中藥與肝癌相關(guān)基因交集的共同靶點(diǎn)間的相互作用，形成作用網(wǎng)絡(luò)圖，并簡(jiǎn)單分析這些共同靶點(diǎn)的作用。

2.2.3 4味中藥與肝癌基因交集的共同靶點(diǎn)間的相互作用 STRING分析發(fā)現(xiàn)，4味中藥共同交集于肝癌基因的這13個(gè)靶點(diǎn)間存在相互作用網(wǎng)絡(luò)關(guān)系(圖1B)，這些藥物共同的靶點(diǎn)，不僅數(shù)量較多，且其功能并不單一，包括腫瘤壞死因子(TNF)、白介素1B(IL1B)等細(xì)胞因子，雄激素受體(AR)、雌激素受體(ESR1)、視黃酸受體(RXRA)和膽酸受體亞型4(NR1H4)等受體，鋅指蛋白SNAI1和SNAI2(SNAI1/2)、缺氧誘導(dǎo)因子1A(HIF1A)、核因子κBp105亞基(NFKB1)、凋亡調(diào)整器BAX(BAX)、蛋白激酶Cβ型(PRKCB)和Wnt家族成員4(WNT4)等轉(zhuǎn)錄因子。

綜上所述，急性心肌梗死PCI手術(shù)后合并焦慮情緒的患者通過應(yīng)用感恩拓延-建構(gòu)理論療法，能夠明顯改善焦慮情緒和幸福感，具有一定的臨床參考價(jià)值。

3 討論

3.1 肝癌證型名稱眾多，有待標(biāo)準(zhǔn)化的界定 中醫(yī)認(rèn)為，肝癌屬于“積聚”“臌脹”“脅痛”等范疇，其發(fā)病多與情志失調(diào)、飲食不節(jié)、邪毒內(nèi)侵等有關(guān)。一般認(rèn)為，肝癌早期以實(shí)證為主，中期之后，多因?qū)嵵绿摚搶?shí)夾雜，特別到晚期，邪實(shí)盛，正氣極虛。從統(tǒng)計(jì)結(jié)果來看，66篇文獻(xiàn)中出現(xiàn)了125個(gè)證型，其中排名前5的復(fù)合證型出現(xiàn)頻率占到總頻次的55.5%，加上排名前5單證19.5%的頻率，共占到75%，這也意味著另115個(gè)證型所占比例僅為25%。這種情況的發(fā)生可能有以下兩個(gè)原因：一是肝癌病情非常復(fù)雜，早、中、晚期證候差異較大，而已發(fā)表的文獻(xiàn)中，多以中晚期較多，以虛實(shí)夾雜者居多，而早期或終末期文獻(xiàn)較少，能統(tǒng)計(jì)到的此階段的證候也就比較零散；另一方面是在相似證型的表述中，存在不統(tǒng)一的現(xiàn)象，如“濕熱瘀毒證”與“濕熱聚毒證”等，提示臨床在對(duì)肝癌進(jìn)行辨證時(shí)，證型表述并無統(tǒng)一的界定標(biāo)準(zhǔn)，這對(duì)中醫(yī)醫(yī)療服務(wù)標(biāo)準(zhǔn)化水平和管理效率，以及中醫(yī)診療信息的有效互聯(lián)互通是不利的。鑒于此，國(guó)家中醫(yī)藥局組織修訂了《中醫(yī)病證分類與代碼》，并于2021年1月1日開始實(shí)施，希望通過標(biāo)準(zhǔn)的實(shí)施，在未來肝癌的證治中，能使證型的界定更加明確和清晰。

3.2 肝癌方劑和藥物的選擇以繼承為主，創(chuàng)新不足 統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示，扶正固本法和驅(qū)邪抗癌法出現(xiàn)的頻次一致，這與扶正與驅(qū)邪應(yīng)貫穿于肝癌治療始終的觀點(diǎn)是一致的。而常用的中藥方劑仍是柴胡疏肝散、逍遙散、四君子湯、血府逐瘀湯等這樣的經(jīng)典名方，相應(yīng)的中藥則有柴胡、茯苓、白術(shù)、當(dāng)歸、黃芪、甘草等，這一方面體現(xiàn)了現(xiàn)代中醫(yī)很好地繼承了古典中醫(yī)的精華，同時(shí)也暴露出中醫(yī)治療肝癌中，在中藥的選擇、新組方劑方面的創(chuàng)新性不足。即使個(gè)別名老中醫(yī)臨床用藥時(shí)在經(jīng)典名方上有所加減，甚至重組藥方，但大多是基于其長(zhǎng)期臨床實(shí)踐的結(jié)果，未有明確的藥理依據(jù)，使用范圍也非常有限。

3.3 網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)可作為選擇肝癌治療中藥及探索其作用機(jī)制的有力工具 近年，隨著各種高新技術(shù)的發(fā)展，高效、準(zhǔn)確、快速地識(shí)別不同中藥化合物，并分析和比對(duì)其可能的作用靶點(diǎn)成為可能。若能據(jù)此篩選得到可通過不同靶點(diǎn)治療某一疾病的中藥，結(jié)合其藥性和歸經(jīng)信息，則可針對(duì)不同證候，重組出既有明確多靶點(diǎn)協(xié)同作用特點(diǎn)，又具有方劑配伍理論的新藥方，將大大提高中醫(yī)藥治療特定疾病的療效。本文重點(diǎn)關(guān)注的柴胡、甘草、黃芪和茯苓4味中藥，其抗肝癌的作用及其機(jī)制均已有較多報(bào)道

，關(guān)于甘草、柴胡抗肝癌的網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)分析也有涉及

，提示學(xué)術(shù)界已逐漸使用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)方法來開展中藥抗肝癌的系統(tǒng)研究，但仍有較大的提升空間。本文利用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)分析，發(fā)現(xiàn)治療肝癌的不同藥物不僅各自具有獨(dú)特的靶點(diǎn)，且不同組合還存在共同的作用靶點(diǎn)。如柴胡和甘草各自所含的化合物種類及與肝癌基因的交集數(shù)均較多，兩者與肝癌交集的基因中有53個(gè)是一致的，位居兩兩組合與肝癌基因交集基因數(shù)之最，提示柴胡和甘草可能是比較好的治療肝癌的藥對(duì)，二者配伍一方面可以從縱向加強(qiáng)兩者對(duì)共同作用靶點(diǎn)的作用，又可以從橫向協(xié)同發(fā)揮各自其他靶點(diǎn)的作用，有效發(fā)揮藥物配伍的作用?；谶@個(gè)思路，未來我們可以先采用基因芯片的方法，檢測(cè)并分析肝癌患者差異表達(dá)的基因，然后選擇具有靶向這些基因的中藥進(jìn)行組合配伍，以實(shí)現(xiàn)對(duì)肝癌患者特異性的靶向治療。當(dāng)然，前提是需要大通量的篩選和鑒定，將這些所謂的預(yù)測(cè)靶點(diǎn)變成真實(shí)的靶點(diǎn)。這些問題得到解決，將可更好的指導(dǎo)臨床用藥，并開發(fā)出作用顯著、靶點(diǎn)多且清晰明確，符合國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化的中藥新藥。本文限于篇幅，未完全深挖每個(gè)中藥作用靶點(diǎn)的具體作用，在此僅起拋磚引玉的作用，可讓我們認(rèn)識(shí)到網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)可作為選擇肝癌治療中藥及探索其作用機(jī)制的有力工具，在相關(guān)研究中，應(yīng)該充分利用它。

綜上，雖然近年中醫(yī)辨證論治肝癌取得了較好的成效，但對(duì)證型的界定仍缺乏標(biāo)準(zhǔn)，治療上以繼承為主，創(chuàng)新不夠。本文通過采用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)方法分析肝癌常用中藥治療肝癌可能的作用靶點(diǎn)，為選擇肝癌治療中藥或組合新方劑提供了理論依據(jù)，同時(shí)，也為治療肝癌中藥新藥的標(biāo)準(zhǔn)化、現(xiàn)代化研究和開發(fā)提供了較好的思路。

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