鄒斌 方朝暉 哈團(tuán)結(jié)

毒性彌漫性甲狀腺腫(Graves病)是導(dǎo)致甲亢最主要的病因,與自身免疫系統(tǒng)密切相關(guān),其發(fā)病率在我國(guó)約為2%,可發(fā)生于各個(gè)年齡階段,好發(fā)于30到60歲的女性[1]。中醫(yī)學(xué)將Graves病歸為“癭病”的病癥范疇,病因多與氣、痰、瘀有關(guān),主要病因?yàn)橄忍旆A賦不足、情志不悅、飲食不節(jié)、水土不服等[2]。Graves病的根本病機(jī)為肝火亢盛,多由于氣滯血瘀、痰凝壅結(jié)于頸前所致,中醫(yī)當(dāng)以清肝瀉火、疏經(jīng)通絡(luò)、祛痰散結(jié)、活血行氣的為主要治療原則[3]。中醫(yī)外敷是將藥物調(diào)制成膏藥,外敷于機(jī)體病變部位,以使藥物通過(guò)皮膚進(jìn)入機(jī)體,借助藥力、氣力、人體精氣相結(jié)合發(fā)揮治療作用,藥物直接進(jìn)入血液循環(huán),無(wú)須胃腸道吸收[4]。針刺法在Graves病的治療方面具有豐富的臨床經(jīng)驗(yàn),能有效減輕甲狀腺腫大癥狀,改善甲狀腺功能,且具有經(jīng)濟(jì)、無(wú)毒副作用的優(yōu)勢(shì)[5]。本文對(duì)37例Graves病肝火亢盛證患者在常規(guī)治療基礎(chǔ)上,使用黃藥消腫湯外敷聯(lián)合針刺治療,為Graves病中西醫(yī)結(jié)合治療的途徑提供參考。結(jié)果如下。

1 對(duì)象與方法

1.1 對(duì)象

選自太和縣中醫(yī)院內(nèi)分泌科在2018年12月～2021年12月收治的75例Graves病肝火亢盛證患者,根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表分為2組。研究組38例,脫落1例,剩余37例,男15例、女22例;年齡22～75歲,平均(52.32±9.73)歲;病程1～7個(gè)月,平均(4.21±0.94)個(gè)月。對(duì)照組無(wú)脫落病例,其中男11例,女26例;年齡23～77歲,平均(52.05±9.91)歲;病程1～7個(gè)月,平均(4.03±0.90)個(gè)月。兩組患者的資料無(wú)明顯差異(P＞0.05),具有可比性。本研究項(xiàng)目經(jīng)過(guò)太和縣中醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn),批準(zhǔn)號(hào):太中醫(yī)倫理(2018)010號(hào)。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

(1)符合Graves病的診斷標(biāo)準(zhǔn)[6];(2)滿足肝火亢盛證的標(biāo)準(zhǔn)[7],主癥為頸部腫大、脹悶不舒,次癥為心悸不寧、少寐多夢(mèng)、急躁易怒、面紅目赤、舌紅苔黃、脈弦數(shù);(3)獲得患者簽訂知情同意書(shū);(4)年齡22～77歲。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

(1)其他類(lèi)型的甲狀腺病變;(2)符合手術(shù)治療指征;(3)易過(guò)敏體質(zhì);(4)機(jī)體主要器官的嚴(yán)重病變;(5)甲狀腺區(qū)域皮膚破損或病變,不宜進(jìn)行外敷或針刺者;(6)精神病變;(7)合并急慢性感染病變。

1.4 脫落標(biāo)準(zhǔn)

(1)資料不足影響療效評(píng)估;(2)主動(dòng)要求退出;(3)出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥需改變治療方案者。

1.5 治療方法

對(duì)照組:給予常規(guī)治療,口服甲巰咪唑片(德國(guó)默克公司,H20120405,5 mg/片,批 號(hào):20181018、20190617、20200408、20210307),每日2次,每次20 mg,連續(xù)治療8周。

研究組:在常規(guī)基礎(chǔ)上,運(yùn)用黃藥消腫湯外敷聯(lián)合針刺治療,方中組成:黃藥子20 g、急性子15 g、血竭15 g、莪術(shù)15 g、浙貝母15 g、夏枯草15 g、連翹10 g、龍膽草10 g、天南星10 g、川楝子10 g、半夏10 g、鴨拓草10 g、山慈菇10 g,與麻油混合后煎制成藥膏,由太和縣中醫(yī)院中藥房統(tǒng)一煎制,將藥膏敷于甲狀腺區(qū)域,使用5～7 cm寬的無(wú)菌紗布包裹后固定,每日1次,每次用藥時(shí)間為21時(shí)至次日7時(shí)。選取足三里、三陰交、晴明、上明、太沖、風(fēng)池、天柱、心點(diǎn)腧穴,其中三陰交、足三里行平補(bǔ)平瀉法,太沖、心點(diǎn)行提拉捻轉(zhuǎn)法,天柱、風(fēng)池行導(dǎo)氣法,上明、晴明不提插捻轉(zhuǎn)、以患者自感酸麻脹為度,得氣后留針30分鐘,每周治療5天休息2天,連續(xù)治療8周。

1.6 觀察指標(biāo)

1.6.1 總有效率比較 參考中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則中相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)擬定[7]。(1)臨床控制:癥狀完全消失,甲狀腺激素、抗體恢復(fù)正常,甲狀腺體積縮小≥1/2。(2)顯效:癥狀基本消失,甲狀腺激素、抗體基本正常,甲狀腺體積縮小不足1/2。(3)有效:癥狀完全消失,甲狀腺激素、抗體降低30%以上,甲狀腺體積有所縮小。(4)無(wú)效:癥狀無(wú)改變,甲狀腺激素、抗體、體積無(wú)明顯改變?？傆行?(各組總例數(shù)-無(wú)效例數(shù))/各組總例數(shù)×100%。

1.6.2 癥狀評(píng)分 對(duì)肝火亢盛證主次癥進(jìn)行量化評(píng)分[7],各癥狀按4級(jí)法,癥狀記為0～6分,次癥為0～3分,所有癥狀評(píng)分之和定義為中醫(yī)癥狀總分。

1.6.3 甲狀腺體積 使用彩色多普勒超聲儀(凱信電子DCU7型)測(cè)定患者甲狀腺體積的變化,測(cè)定長(zhǎng)徑(a)、寬徑(b)、厚徑(c)的水平,計(jì)算:甲狀腺體積=6×a×b×c/π。

1.6.4 血清指標(biāo) 抽取患者晨起空腹時(shí)的外周靜脈血3～5 mL,靜置2小時(shí)后經(jīng)離心處理后采集血清,在酶標(biāo)儀上運(yùn)用化學(xué)發(fā)光法測(cè)定促甲狀腺素受體抗體(thyrotropin receptor antibody,TROAb)的水平,運(yùn)用直接化學(xué)發(fā)光法測(cè)定促甲狀腺素(thyroid stimulating hormone,TSH)、游離三碘甲狀腺原氨酸(free triiodothyronine,FT3)的水平;運(yùn)用酶聯(lián)免疫法測(cè)定血清內(nèi)脂素(visfatin)、B細(xì)胞活化因子(B-cell activating factor,BAFF)、白介素17(interleukin 17,IL-17)的水平,試劑盒由美國(guó)Abcam公司生產(chǎn)。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 23.0處理數(shù)據(jù),使用χ2檢驗(yàn)比較組間的計(jì)數(shù)資料,癥狀評(píng)分、血清指標(biāo)、甲狀腺體積等計(jì)量資料,符合正態(tài)分布,以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示,運(yùn)用獨(dú)立t進(jìn)行組間比較,運(yùn)用配對(duì)t進(jìn)行組內(nèi)比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義使用P＜0.05代表。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床療效比較

研究組在治療8周后的總有效率為89.19%(33/37),對(duì)照組為70.27%(26/37),行χ2檢驗(yàn)對(duì)比,兩組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。見(jiàn)表1。

表1 兩組Graves病肝火亢盛證患者的治療效果對(duì)比[例(%)]

2.2 兩組患者的癥狀評(píng)分對(duì)比

治療后,兩組患者中醫(yī)癥狀總分均顯著減小(P＜0.05);與對(duì)照組相比,研究組減小更多(P＜0.05)。見(jiàn)表2。

表2 兩組Graves病肝火亢盛證患者的中醫(yī)癥狀總分比較(±s)

表2 兩組Graves病肝火亢盛證患者的中醫(yī)癥狀總分比較(±s)

注:與同組治療前對(duì)比a P＜0.05,與對(duì)照組對(duì)比,b P＜0.05。

組別 例數(shù) 中醫(yī)癥狀總分(分)37 治療前 21.83±5.25 治療后 12.90±3.12ab對(duì)照組 37 治療前 21.09±5.39 治療后 16.13±4.79研究組a

2.3 兩組患者的甲狀腺體積比較

兩組患者治療后的甲狀腺體積顯著縮小(P＜0.05),研究組較對(duì)照組縮小更明顯(P＜0.05)。見(jiàn)表3。

表3 兩組Graves病肝火亢盛證患者的甲狀腺體積比較(±s,cm3)

表3 兩組Graves病肝火亢盛證患者的甲狀腺體積比較(±s,cm3)

注:與同組治療前對(duì)比a P＜0.05,與對(duì)照組對(duì)比,b P＜0.05。

組別 例數(shù) 甲狀腺體積(cm3)37 治療前 34.82±4.39 治療后 26.13±3.07ab對(duì)照組 37 治療前 34.09±4.57 治療后 29.45±4.11研究組a

2.4 兩組患者的甲狀腺激素、抗體比較

治療前,兩組患者的TROAb、TSH、FT3水平無(wú)明顯差異(P＞0.05);兩組患者治療后的TROAb、FT3水平明顯低于治療前(P＜0.05),TSH明顯高于治療前(P＜0.05);研究組的TROAb、FT3水平比對(duì)照組低(P＜0.05),TSH比對(duì)照組高(P＜0.05)。見(jiàn)表4。

表4 兩組Graves病肝火亢盛證患者的TROAb、TSH、FT3比較(±s)

表4 兩組Graves病肝火亢盛證患者的TROAb、TSH、FT3比較(±s)

注:與同組治療前對(duì)比a P＜0.05,與對(duì)照組對(duì)比,b P＜0.05。

分組 例數(shù) TROAb(U/Ll) TSH(mU/L) FT3(pmol/L)37 治療前 51.38±13.80 0.15±0.04 23.19±7.20 治療后 11.45±3.09ab 1.32±0.37ab 8.32±2.14ab對(duì)照組 37 治療前 50.91±13.12 0.17±0.05 22.08±7.35 治療后 14.78±4.67a 0.96±0.21a 10.46±3.09研究組a

2.5 兩組患者的血清指標(biāo)比較

治療前,兩組患者的Visfatin、BAFF、IL-17水平無(wú)明顯差異(P＞0.05);兩組患者治療后的Visfatin、BAFF、IL-17水平均比治療前低(P＜0.05);研究組較對(duì)照組更低,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。見(jiàn)表5。

表5 兩組Graves病肝火亢盛證患者的Visfatin、BAFF、IL-17比較(±s)

表5 兩組Graves病肝火亢盛證患者的Visfatin、BAFF、IL-17比較(±s)

注:與同組治療前對(duì)比a P＜0.05,與對(duì)照組對(duì)比,b P＜0.05。

分組 例數(shù) Visfatin(ng/L) BAFF(pg/mL) IL-17(pg/mL)37 治療前 138.21±12.68 2.70±0.18 13.28±3.11 治療后 105.09±10.50ab 2.28±0.13ab 6.97±1.59ab對(duì)照組 37 治療前 137.50±13.04 2.66±0.19 13.09±3.15 治療后 116.87±12.46a 2.43±0.15a 8.86±2.03研究組a

3 討論

Graves病是種由于甲狀腺激素分泌過(guò)多引起的甲狀腺毒性病癥,臨床表現(xiàn)為突眼、甲狀腺腫大、多汗、消瘦等,可累及呼吸、神經(jīng)、肌肉、心血管等多個(gè)系統(tǒng)[8]。目前Graves病的發(fā)病機(jī)制尚未完全明確,可能與甲狀腺結(jié)構(gòu)異常、環(huán)境、遺傳、微量元素、基因缺陷、病毒感染等因素有關(guān)[9]。目前現(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療Graves病的主要手段包括手術(shù)切除、131I、抗甲狀腺藥物等,但復(fù)發(fā)率高,對(duì)肝臟可造成損傷,引起患者甲狀腺機(jī)能減退[10]。甲巰咪唑是臨床治療Graves病一線藥物,能抑制甲狀腺的過(guò)氧化物酶的活性,抑制甲狀腺激素的分泌,有效減輕Graves病的臨床癥狀,但由于作用機(jī)制單一,部分患者的療效欠佳。中醫(yī)藥在Graves病具有多年豐富的臨床經(jīng)驗(yàn),可通過(guò)多途徑、多靶點(diǎn)可發(fā)揮良好的輔助治療作用。中醫(yī)治療Graves病注重整體理念和辨證論治,較單純甲巰咪唑治療相比,能更好的恢復(fù)甲狀腺功能、改善患者生活質(zhì)量。

中醫(yī)認(rèn)為Graves病的病位在于肝,肝主疏泄,能調(diào)暢全身氣血運(yùn)行,肝氣郁結(jié),則病及其他臟腑,導(dǎo)致氣血不暢,日久容易化火,火盛血燥,氣火結(jié)癭;肝為風(fēng)臟,風(fēng)寄相火,易逆易亢,五臟氣機(jī)皆化火,氣火郁結(jié),乃發(fā)癭病[11]。故中醫(yī)治療的關(guān)鍵在于清肝瀉火,疏肝理氣,木郁達(dá)之,結(jié)者散之。本文使用黃藥消腫湯外敷治療,該方是由黃藥子散、消瘰丸加減化載而來(lái),以黃藥子用作君藥,能清肝瀉火、消癭病散結(jié)、涼血祛瘀。急性子、血竭、莪術(shù)用作臣藥,急性子能破血散結(jié)、消積軟堅(jiān)、消腫止痛;血竭能破瘀行血、調(diào)經(jīng)止痛;莪術(shù)能行氣鎮(zhèn)痛、消積破血。川楝子、連翹、鴨拓草、夏枯草、龍膽草用作佐藥,川楝子能疏肝理氣、泄熱止痛;連翹能清熱解毒、散結(jié)消癰、祛風(fēng);鴨拓草能清熱解毒、消腫;龍膽草能清瀉肝火、燥濕解毒;夏枯草能清熱瀉火、消腫軟堅(jiān)。半夏、天南星、浙貝母、山慈菇用作使藥,山慈菇能清熱祛痰、消腫散瘀、解毒散結(jié);浙貝母能清熱解毒、祛痰散結(jié)、半夏能祛痰、消腫散結(jié);天南星能燥濕、祛痰、消腫、散結(jié)、鎮(zhèn)痛。中醫(yī)外敷是外治的重要組成部分,其優(yōu)勢(shì)在于無(wú)需通過(guò)腸胃腸道吸收,減輕消化系統(tǒng)負(fù)擔(dān),還能促使藥物直達(dá)病所,發(fā)揮治療作用[12]。黃藥消腫湯外敷通過(guò)活絡(luò)、走串直達(dá)病所,發(fā)揮清肝瀉火、消腫散瘀之效。同時(shí)本文選取天柱、風(fēng)池、足三里、三陰交、太沖、心點(diǎn)、晴明、上明腧穴進(jìn)行針刺,針刺晴明、上明能直達(dá)病處,針刺風(fēng)池、天柱能使針感放射至眼區(qū),心點(diǎn)運(yùn)用瀉法能清心瀉火。太沖為肝經(jīng)原穴,能疏肝解郁、調(diào)氣和血,改善肝郁氣滯的癥狀。三陰交,足三里能調(diào)節(jié)機(jī)體氣血陰陽(yáng)、益氣活血、健脾祛痰。本文顯示,研究組8周的總有效率比對(duì)照組高,且甲狀腺體積、中醫(yī)癥狀總分均低于對(duì)照組。提示,黃藥消腫湯外敷聯(lián)合針刺對(duì)Graves病的療效確切,有助于縮小甲狀腺體積、減輕中醫(yī)癥狀。

Graves病患者伴有甲狀腺激素分泌障礙,TSH明顯降低,影響甲狀腺激素的分泌及上皮細(xì)胞功能[13]。TROAb是甲狀腺自身抗體,TROAb異常表達(dá)能提高細(xì)胞依賴的細(xì)胞毒性作用,加劇甲狀腺細(xì)胞損傷,影響甲狀腺功能[14]。FT3可特異性反應(yīng)甲狀腺功能,與Graves病病情發(fā)展明顯相關(guān)[15]。本文顯示,研究組的TROAb、FT3比對(duì)照組低,TSH比對(duì)照組高。提示,黃藥消腫湯外敷聯(lián)合針刺能調(diào)節(jié)Graves病患者甲狀腺激素的分泌,有助于降低甲狀腺相關(guān)抗體的毒性作用,對(duì)控制病情具有較好臨床意義。

BAFF主要存在于單核細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、淋巴間質(zhì)細(xì)胞等,能調(diào)節(jié)B細(xì)胞的增殖及分化,保持B細(xì)胞存活,與在多種自身免疫性疾病中呈高表達(dá),與疾病的活動(dòng)程度密切相關(guān),其過(guò)度表達(dá)能促使B細(xì)胞大量產(chǎn)生自身免疫性抗體,參與Graves病的發(fā)生與發(fā)展[16]。Visfatin與甲狀腺功能亢進(jìn)密切相關(guān),能促使大量脂肪組織分解,促使脂肪細(xì)胞成熟,調(diào)節(jié)甲狀腺激素的分泌[17]。IL-17是重要炎癥因子,Graves病患者血清IL-17顯著高于正常健康人群,與甲狀腺激素呈正相關(guān),能參與機(jī)體免疫炎癥反應(yīng),影響甲狀腺功能,促進(jìn)病情的發(fā)展[18]。本文顯示,研究組的Visfatin、BAFF、IL-17比對(duì)照組低。提示,黃藥消腫湯外敷聯(lián)合針刺能調(diào)節(jié)Graves病患者Visfatin、BAFF、IL-17的分泌,能降低炎癥反應(yīng),進(jìn)一步調(diào)節(jié)甲狀腺激素的分泌。

綜上所述,黃藥消腫湯外敷聯(lián)合針刺治療Graves病肝火亢盛證的療效確切,可改善中醫(yī)癥狀,縮小甲狀腺體積,改善甲狀腺激素分泌,可能與降低炎癥反應(yīng)有關(guān)。