高滲鹽水治療腦損傷性顱高壓有效性與安全性的Meta分析

張俊，張恒柱，李育平，王海麗，崔瑩，朱磊，夏博銘，王杏?xùn)|，魏民，董倫

創(chuàng)傷性腦損傷(traumatic brain injury，TBI)是一個(gè)全球性的公共衛(wèi)生問題。研究表明盡管現(xiàn)有醫(yī)療水平已大幅提高，但重型TBI及TBI伴多發(fā)性損傷患者的死亡率仍高達(dá)50%[1]。一旦TBI發(fā)生繼發(fā)性腦損傷，神經(jīng)元細(xì)胞死亡、腦水腫和顱內(nèi)壓(intracranial pressure，ICP)升高等隨即出現(xiàn)。Juul等[2]的研究表明 ICP增高是 TBI患者不良預(yù)后的主要預(yù)測(cè)指標(biāo)，其與神經(jīng)功能惡化、死亡風(fēng)險(xiǎn)增加顯著相關(guān)。美國(guó)腦外傷基金會(huì)指南曾推薦將甘露醇作為降ICP的首選用藥。然而，較近一次的指南卻修改了先前的推薦[3]。這迫使神經(jīng)科學(xué)家們開始重新審視，高滲鹽水與甘露醇在管理ICP領(lǐng)域的有效性與安全性。此外，在ICP管理領(lǐng)域哪種藥物的特定濃度與劑量，更有效引起了新的爭(zhēng)議和興趣。因此，本研究旨在通過Meta分析評(píng)價(jià)高滲鹽水對(duì)比甘露醇治療TBI后顱高壓的有效性與安全性，為臨床ICP管理提供新的臨床證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 檢索策略 計(jì)算機(jī)檢索知網(wǎng)、萬(wàn)方、生物醫(yī)學(xué)、維普數(shù)據(jù)庫(kù)，檢索時(shí)間從建庫(kù)開始至2020年1月20日。采用關(guān)鍵詞高滲鹽水、甘露醇、創(chuàng)傷性腦損傷/顱腦損傷/腦損傷/重型顱腦損傷/腦外傷/腦創(chuàng)傷/創(chuàng)傷性腦外傷、顱高壓/顱內(nèi)高壓進(jìn)行檢索，具體檢索策略根據(jù)不同數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行調(diào)整。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) (1)實(shí)驗(yàn)對(duì)象：病史、臨床表現(xiàn)及輔助檢查診斷為TBI 的患者；(2)干預(yù)措施：高滲鹽水對(duì)比甘露醇；(3)結(jié)局指標(biāo)：至少包括以下一種指標(biāo)時(shí)點(diǎn)ICP 、藥效時(shí)長(zhǎng)、腦灌注壓(cerebral perfusion pressure，CPP)、藥物相關(guān)并發(fā)癥、死亡數(shù)；(4)研究類型：公開發(fā)表的隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)(randomized controlled trial，RCTs)。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) (1)納入年齡<15周歲；(2)缺乏納入所需數(shù)據(jù)且聯(lián)系作者未果；(3)納入文章的質(zhì)量較低或?qū)嶒?yàn)數(shù)據(jù)明顯錯(cuò)誤；(4)屬于個(gè)案報(bào)道、綜述等相關(guān)文獻(xiàn)；(5)合并有其他系統(tǒng)的嚴(yán)重疾病(腫瘤、肝腎心功能不全)、既往有腦損傷病史、孕婦。

1.4 質(zhì)量評(píng)價(jià) 兩位研究員(張俊、王海麗)根據(jù)Cochrane質(zhì)量評(píng)價(jià)手冊(cè)獨(dú)立進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)[4]。本研究將對(duì)以下七個(gè)方面進(jìn)行評(píng)價(jià)：(1)隨機(jī)對(duì)照生成方法；(2)分配隱藏；(3)實(shí)施者和參與者雙盲；(4)結(jié)局評(píng)估中的盲法；(5)不全結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)；(6)發(fā)表偏倚；(7)其他偏倚來(lái)源。根據(jù)納入研究的具體情況將每個(gè)模塊評(píng)為低風(fēng)險(xiǎn)、高風(fēng)險(xiǎn)、未知風(fēng)險(xiǎn)三級(jí)。評(píng)審過程中的分歧由團(tuán)隊(duì)成員商量解決。

1.5 數(shù)據(jù)提取 兩位評(píng)審員(張俊，崔瑩)根據(jù)預(yù)先設(shè)定的表格獨(dú)立進(jìn)行數(shù)據(jù)提取。分歧將通過與第三位成員(張恒柱、董倫、李育平等)商議解決。提取的基本信息大致包括第一作者、發(fā)表年份、研究時(shí)間、患者年齡、樣本量、實(shí)驗(yàn)組對(duì)照組干預(yù)措施、重要結(jié)局指標(biāo)。本研究定義研究所報(bào)道的藥物相關(guān)并發(fā)癥及死亡數(shù)據(jù)為不良事件(adverse events，AEs)。對(duì)于信息不足的研究，評(píng)審員與主要作者聯(lián)系，以獲取并核實(shí)數(shù)據(jù)。

1.6 數(shù)據(jù)分析 使用RevMan 5.3軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)合并分析，其中二分類變量采用風(fēng)險(xiǎn)比(risk ratio，RR)及其95%可信區(qū)間作為效應(yīng)量；連續(xù)型變量使用加權(quán)均數(shù)差(weighted mean difference,WMD)或標(biāo)準(zhǔn)均數(shù)差(standard mean difference，SMD)(當(dāng)測(cè)量單位、測(cè)量時(shí)間、測(cè)量方法、儀器精度不一致時(shí))及其 95%可信區(qū)間作為效應(yīng)量。采用I2與Q檢驗(yàn)對(duì)Meta分析的結(jié)果進(jìn)行異質(zhì)性檢測(cè)，若(P<0.1 orI2>50%)根據(jù)Cochrane手冊(cè)則選用隨機(jī)效應(yīng)模型，反之選固定效應(yīng)模型[4]。若研究報(bào)道了多組時(shí)點(diǎn)數(shù)據(jù)，則本研究取高滲鹽水組所對(duì)應(yīng)的最大均值及其標(biāo)準(zhǔn)差進(jìn)行數(shù)據(jù)合并。若研究為多臂實(shí)驗(yàn)，則本研究對(duì)其進(jìn)行拆分而后行合并分析。如各研究之間異質(zhì)性較高，則在必要時(shí)可對(duì)其進(jìn)行亞組與敏感性分析。若對(duì)應(yīng)結(jié)局指標(biāo)的可合并研究數(shù)量≥10，則本研究采用漏斗圖對(duì)其進(jìn)行發(fā)表偏倚檢測(cè)。

2 結(jié) 果

2.1 檢索結(jié)果與質(zhì)量評(píng)價(jià) 共檢出相關(guān)文獻(xiàn)529篇，剔除重復(fù)發(fā)表文獻(xiàn)189篇，剩余340篇，通過閱讀題目和摘要排除文獻(xiàn)253篇。對(duì)剩余的87篇進(jìn)行全文閱讀進(jìn)一步排除61篇，最后納入文獻(xiàn)26篇[5-30]。研究所納入患者的年齡為15～80歲，研究主要報(bào)告了研究時(shí)間、患者年齡、樣本量、實(shí)驗(yàn)組對(duì)照組干預(yù)措施、重要結(jié)局指標(biāo)(表1)。根據(jù)Cochrane 評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)對(duì)納入的RCTs進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，納入的26篇文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)估結(jié)果都相對(duì)較高。

表1 納入RCTs的基線資料

續(xù)表

2.2 Meta分析結(jié)果

2.2.1 時(shí)點(diǎn)ICP 采用SMD效應(yīng)量分別對(duì)不同時(shí)點(diǎn)(0.5 h、1 h、2 h、3 h、4 h、5 h、6 h、3 d)的ICP值進(jìn)行數(shù)據(jù)合并。Meta分析數(shù)據(jù)合并結(jié)果見圖1。有8篇研究報(bào)道了用藥干預(yù)后0.5 h的組間(高滲鹽水組vs.甘露醇組)ICP數(shù)據(jù)；9篇文獻(xiàn)報(bào)告了用藥干預(yù)后1 h的組間ICP數(shù)據(jù)；8篇文章報(bào)道了藥物干預(yù)后2 h的組間ICP數(shù)據(jù)；8篇研究報(bào)告了干預(yù)后3 h的組間ICP數(shù)據(jù)；5篇文獻(xiàn)報(bào)道了用藥后4 h的組間ICP值；4篇論文報(bào)道了使用藥物后5 h的組間ICP值；4篇文章報(bào)告了干預(yù)后6 h組間ICP值；2篇研究報(bào)道了用藥干預(yù)3 d后的組間ICP值。異質(zhì)性分析結(jié)果均提示不同時(shí)間分層的同一時(shí)點(diǎn)的各研究間存在高度異質(zhì)性(I2=95%,0.5 h;I2=88%,1 h;I2=79%,2 h;I2=85%,3 h;I2=92%,4 h;I2=88%,5 h;I2=84%,6 h;I2=97%,3 d)，故隨機(jī)效應(yīng)模型被采用。合并的SMD分別為-1.91(95%CI=-2.80～-1.01,P<0.000 1,0.5 h); -0.36(95%CI=-0.83～0.12,P=0.14>0.05,1 h); -0.60(95%CI=-0.99～-0.20,P=0.003<0.05,2 h)；-1.26(95%CI=-1.76～-0.77,P<0.000 01，3 h)；-1.71(95%CI=-2.65～-0.77,P=0.000 4<0.05，4 h); -1.22(95%CI=-2.03～-0.41,P=0.003<0.05，5 h);-1.43(95%CI=-2.12～-0.73,P<0.000 1，6 h); -1.27(95%CI=-2.91～0.37,P=0.14>0.05，3 d)。數(shù)據(jù)合并結(jié)果顯示于給藥后的0.5 h高滲鹽水治療組ICP迅速下降，組間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；在隨后0.5 h甘露醇組降顱壓效力增加，組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；于藥物干預(yù)后的第2 h起高滲鹽水降顱壓效力再次趕超甘露醇，組間差異持續(xù)至干預(yù)后的第6 h；當(dāng)時(shí)間延長(zhǎng)至藥物干預(yù)后的第3 d時(shí)，組間ICP差異不再具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。上述結(jié)果表明，在給藥后的即時(shí)降顱壓效果方面高滲鹽的效力優(yōu)于甘露醇。

圖1 實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組不同時(shí)點(diǎn)ICP的Meta森林圖

2.2.2 藥效時(shí)長(zhǎng) 有12篇研究分別報(bào)道了實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組關(guān)于一次藥物干預(yù)后的藥效總時(shí)長(zhǎng)。本研究采用SMD效應(yīng)量進(jìn)行數(shù)據(jù)合并，Meta分析結(jié)果見圖2。異質(zhì)性檢測(cè)結(jié)果顯示，各研究間存在中度異質(zhì)性(Chi2=49.18，I2=67%，P<0.000 1)，故隨機(jī)效應(yīng)模型被采用。數(shù)據(jù)合并結(jié)果顯示SMD=0.89(95%CI=0.63～1.14，P<0.000 01，組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義)，表明單次給藥后高滲鹽水降顱壓方案的作用時(shí)長(zhǎng)優(yōu)于甘露醇。

圖2 高滲鹽水vs.甘露醇方案藥效時(shí)長(zhǎng)森林圖

2.2.3 CPP 6篇文獻(xiàn)報(bào)告了組間CPP數(shù)據(jù)，采用效應(yīng)量SMD進(jìn)行數(shù)據(jù)合并(圖3)。各研究間存在中度異質(zhì)性(Chi2=17.22，I2=53%,P=0.03)，故隨機(jī)效應(yīng)模型被采用。數(shù)據(jù)合并結(jié)果SMD為0.74(95%CI=0.46～1.02，P<0.000 01，組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義)，表明相對(duì)于甘露醇方案，高滲鹽水方案在降ICP同時(shí)可有效改善患者CPP。

圖3 高滲鹽水組與甘露醇組CPP森林圖

2.2.4 AEs 7 項(xiàng)研究以不同形式報(bào)道了高滲鹽水與甘露醇方案組的相關(guān)并發(fā)癥及死亡情況的二分類數(shù)據(jù)，本研究采用效應(yīng)量RR對(duì)其進(jìn)行合并(圖4)。異質(zhì)性檢測(cè)結(jié)果表明，研究間存在較小的異質(zhì)性(Chi2=10.62，I2=34%,P=0.16)，故固定效應(yīng)模型被采用。合并的RR=0.51(95%CI=0.38～0.70，P<0.000 1，組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義)，表明與甘露醇降顱壓方案相比，高滲鹽水降顱壓方案并不以增加不良事件發(fā)生率為代價(jià)來(lái)發(fā)揮效應(yīng)。

圖4 實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組AEs合并結(jié)果森林圖

2.3 亞組分析 為深入挖掘高滲鹽水降顱壓的最佳濃度及劑量，故本研究提出了此亞組分析。通過對(duì)鹽水濃度進(jìn)行分層分析發(fā)現(xiàn)，3%的高滲鹽水降顱壓效能略低于20%甘露醇；7.5%、10%、23.4%高滲鹽水降顱壓效力與20%甘露醇相當(dāng)(表2)。此外，對(duì)7.5%高滲鹽水關(guān)于給藥劑量的進(jìn)一步亞組分析提示4 mL/kg劑量可能是降顱壓的較優(yōu)劑量(表2)。

表2 關(guān)于ICP降幅的分層分析匯總表

2.4 敏感性與發(fā)表偏倚分析 為進(jìn)一步探討Meta分析結(jié)果的穩(wěn)健性，本研究分別對(duì)報(bào)道了以上主要結(jié)局指標(biāo)的相關(guān)研究數(shù)據(jù)進(jìn)行依次剔除及行剔除后的再次合并分析。合并結(jié)果均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，表明本研究敏感性較小數(shù)據(jù)合并結(jié)果穩(wěn)定可靠。此外，該Meta分析對(duì)以下結(jié)局指標(biāo)(時(shí)點(diǎn)ICP、藥效時(shí)長(zhǎng))進(jìn)行了發(fā)表偏倚分析。各漏斗圖基本對(duì)稱發(fā)表偏倚較小(圖5)。綜上，該Meta分析結(jié)果在統(tǒng)計(jì)學(xué)層面是科學(xué)、穩(wěn)定、可信的。

A：時(shí)點(diǎn)ICP； B：藥效時(shí)長(zhǎng)圖5 發(fā)表偏倚檢測(cè)漏斗圖

3 討 論

人腦由約80%的水組成，這意味著可以通過調(diào)控跨血腦屏障的水的流動(dòng)來(lái)改變腦組織體積。因高滲劑滯留于血腦屏障，從而導(dǎo)致滲透梯度形成，進(jìn)而導(dǎo)致水從腦組織透過血腦屏障進(jìn)入血液，達(dá)到降ICP的目的。與其他高滲劑類似，高滲鹽水輸注會(huì)增加大腦和血液之間的滲透梯度，但值得注意的是，細(xì)胞膜對(duì)鈉離子的通透性遠(yuǎn)低于血管內(nèi)皮從而導(dǎo)致壓力梯度主要存在于細(xì)胞質(zhì)與血管間，這意味著給藥后大部分流體動(dòng)員來(lái)自胞內(nèi)空間(與以組織間隙脫水為主的甘露醇不同)。DeNett等[31]的Meta分析認(rèn)為，高滲鹽水可能是替代甘露醇管理ICP的有效方法。本研究的數(shù)據(jù)合并結(jié)果顯示，高滲鹽水可有效管理ICP，其主要表現(xiàn)在藥物起效迅速且持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)，其中指標(biāo)時(shí)點(diǎn)ICP與藥效時(shí)長(zhǎng)可體現(xiàn)。此外，為明確高滲鹽水濃度對(duì)ICP降幅的影響，本研究對(duì)濃度進(jìn)行了分層分析，結(jié)果顯示3%的高滲鹽水降顱壓效力略低于20%甘露醇；7.5%、10%、23.4%高滲鹽水降顱壓效力與20%甘露醇相當(dāng)。進(jìn)一步對(duì)7.5%高滲鹽水關(guān)于給藥劑量的亞組分析提示，4 mL/kg劑量可能是降ICP的較優(yōu)劑量。Gemma等[32]將納入的50例TBI患者隨機(jī)分為7.5%高滲鹽水組與20%甘露醇組，通過比較組間ICP降幅發(fā)現(xiàn)，7.5%高滲鹽水降顱壓效果優(yōu)于對(duì)照組。韓雪馨等[33]通過檢索國(guó)內(nèi)外數(shù)據(jù)庫(kù)對(duì)納入的10篇RCTs進(jìn)行數(shù)據(jù)合并，顯示7.5%高滲鹽水在降低ICP方面效果較甘露醇更佳(P=0.02)。此外，Jiang等[34]在動(dòng)物研究的基礎(chǔ)上，進(jìn)一步研究了30例TBI并顱高壓患者，以給藥速率為干預(yù)措施隨機(jī)將其分為 A、B 兩組(7.5%高滲鹽水，250 mL/hvs.125 mL/h)，通過對(duì)比組間ICP降幅發(fā)現(xiàn)，相對(duì)于125 mL/h，250 mL/h的輸注速率可有效降低ICP、減輕腦水腫和下調(diào)炎性因子表達(dá)，在一定程度上保護(hù)腦組織；這與本研究的結(jié)果類似，即4 mL/kg 劑量可能是降ICP的優(yōu)選劑量，但限于納入數(shù)據(jù)的有限性，本研究不能深入對(duì)給藥速率做出評(píng)價(jià)。進(jìn)一步結(jié)合Jiang等的研究，本研究謹(jǐn)慎地認(rèn)為250 mL/h(7.5%高滲鹽水)的給藥速率可能是管理ICP的較優(yōu)方案，但按體質(zhì)量個(gè)體化給藥(4 mL/kg/h)的方案還值得進(jìn)一步研究。

雖然降低ICP是關(guān)鍵的治療終點(diǎn)，但在控制TBI患者的顱高壓時(shí)確保充足的CPP也必不可少。在未受創(chuàng)傷的大腦中，腦的自主調(diào)節(jié)功能可在一定范圍的CPP上確保足夠的腦血流量。但對(duì)于TBI患者則不盡相同，TBI可能會(huì)損害自主調(diào)節(jié)功能，從而使腦血流量更加依賴CPP。Mangat等[35]的研究表明，在降低重型TBI患者ICP與改善CPP方面，高滲鹽水療法似乎更優(yōu)于甘露醇方案。高滲鹽水主要通過增加毛細(xì)血管內(nèi)徑、血漿量和心輸出量，來(lái)對(duì)抗血管痙攣和灌注不足。此外，對(duì)于TBI性高顱壓合并低血壓休克患者高滲鹽水的優(yōu)越性將進(jìn)一步凸顯。

人們對(duì)高滲鹽水相關(guān)并發(fā)癥的擔(dān)憂是制約其應(yīng)用于ICP管理領(lǐng)域的重要因素。本研究的合并結(jié)果提示，相對(duì)于甘露醇方案，高滲鹽水組具有較低的不良事件發(fā)生率。在關(guān)于滲透性脫髓鞘綜合征方面(最令人擔(dān)憂的并發(fā)癥)，不僅本研究納入的26項(xiàng)研究中未見報(bào)道，國(guó)內(nèi)外相關(guān)Meta分析也未曾報(bào)道，這可能與單個(gè)研究間樣本量較少有關(guān)。研究表明滲透性脫髓鞘綜合征較易發(fā)生于營(yíng)養(yǎng)不良和低鈉血癥的患者，究其原因可能與血清鈉被快速糾正有關(guān)。此外，由于迅速增加的血容量而導(dǎo)致的急性心功能衰竭與肺水腫；血腦屏障的嚴(yán)重破壞所致的ICP反跳；急性腦組織脫水導(dǎo)致的橋接血管機(jī)械性剪切，從而導(dǎo)致蛛網(wǎng)膜下腔出血等并發(fā)癥，還有待在今后的研究中深入關(guān)注。

本研究存在以下局限性：(1)在文獻(xiàn)中，本研究沒有發(fā)現(xiàn)由高鈉血癥引起的滲透性脫髓鞘綜合癥(罕見并發(fā)癥)，這可能與單個(gè)研究樣本量較少有關(guān)，故開展樣本量更大的高質(zhì)量RCTs是迫切的；(2)納入的所有文獻(xiàn)均為國(guó)內(nèi)人群的RCTs，本研究的結(jié)論是否適用于其他人種還有待探討；(3)因納入數(shù)據(jù)的局限性與有限性，關(guān)于年齡、損傷程度、性別、損傷類型、給藥途徑的亞組分析無(wú)法開展；(4)ICP管理藥物的最佳給藥濃度、劑量、時(shí)間窗還有待大型RCTs澄清。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。