偏頭痛與緊張型頭痛認(rèn)知水平與功能MRI比較研究

王迎雙 肖哲曼

武漢大學(xué)人民醫(yī)院，湖北 武漢 430061

偏頭痛與緊張型頭痛均為臨床上常見的原發(fā)性頭痛類型，根據(jù)最近一項研究報道，估計全球活動性頭痛患病率為52%，其中偏頭痛患病率為14%，緊張型頭痛患病率為26%［1］，反復(fù)發(fā)作嚴(yán)重影響患者的生活與工作。相較于其他類型頭痛，緊張型頭痛雖為最常見的頭痛類型，但同時也是研究最少的頭痛類型［2］。目前二者的確切病理生理機制尚不清楚［3］，盡管偏頭痛和緊張型頭痛均有獨立的診斷標(biāo)準(zhǔn)，但診斷主要依靠患者的主觀癥狀，缺乏特異性的診斷標(biāo)志物，當(dāng)臨床表現(xiàn)不典型時，鑒別診斷仍較為困難，因此我們將偏頭痛與緊張型頭痛進(jìn)行比較研究，希望能促進(jìn)對這兩種頭痛疾病的進(jìn)一步理解。

臨床上，頭痛患者可出現(xiàn)記憶力較差、注意力難以集中等問題。當(dāng)前研究大多認(rèn)為偏頭痛患者存在認(rèn)知功能異常，涉及信息處理速度、注意力、執(zhí)行功能、記憶、語言等多個認(rèn)知領(lǐng)域［4］，而對于緊張型頭痛認(rèn)知功能的研究較為少見，現(xiàn)有研究多傾向于緊張型頭痛與認(rèn)知障礙無關(guān)聯(lián)［5］。除認(rèn)知量表外，事件相關(guān)電位（event-related potential，ERP）也是評估認(rèn)知功能的一種經(jīng)典工具，具有高時間分辨率的特點［6］，其中P300是被研究最多的內(nèi)源性ERP成分，可反應(yīng)與認(rèn)知過程相關(guān)的大腦神經(jīng)電生理變化［7］。P300潛伏期主要反映對刺激分類的速度，而波幅主要與工作記憶相關(guān)［8］，認(rèn)知功能障礙的患者可見潛伏期延長、波幅降低［9］。因此，我們聯(lián)合選用認(rèn)知量表及ERP P300來綜合評估偏頭痛及緊張型頭痛患者的認(rèn)知功能差異。

此外，血氧水平依賴（blood oxygenation level-dependent，BOLD）的功能磁共振成像（functional magnetic resonance imaging，fMRI）根據(jù)由任務(wù)誘導(dǎo)或自發(fā)神經(jīng)代謝調(diào)節(jié)引起的脫氧血紅蛋白濃度變化，可反應(yīng)與認(rèn)知過程相關(guān)的大腦活動，被廣泛應(yīng)用于認(rèn)知神經(jīng)科學(xué)領(lǐng)域［10］。功能磁共振研究一般分為兩種，靜息態(tài)fMRI與任務(wù)態(tài)fMRI［11］，與任務(wù)態(tài)fMRI相比，靜息態(tài)fMRI干擾因素少，信噪比高，可重復(fù)性強［12］，故本實驗基于靜息態(tài)功能磁共振（resting state functional magnetic resonance imaging，rs-fMRI）展開研究。rs-fMRI 研究方法眾多，其中功能連接分析是經(jīng)典分析方法之一。大腦的不同腦區(qū)空間上相對獨立，但功能上緊密配合，組成多個內(nèi)在穩(wěn)定的大腦工作網(wǎng)絡(luò)［13］。功能連接分析即通過分析不同腦區(qū)自發(fā)性活動時間序列的相關(guān)性來反應(yīng)功能活動協(xié)作的緊密性［14］。功能連接破壞與認(rèn)知功能異常之間存在復(fù)雜的關(guān)系，以往研究報道存在認(rèn)知功能障礙的患者同時存在腦功能連接異常，這種異?？赡苁钦J(rèn)知損傷的基礎(chǔ)［15］。丘腦除了是感覺傳遞的中繼站外，還參與認(rèn)知調(diào)控相關(guān)過程［16］，尤其在語言、記憶、注意力等方面［17-18］。此外，與額葉有關(guān)的認(rèn)知功能障礙也與丘腦有著密不可分的關(guān)系［19］。眾多研究證據(jù)提示丘腦皮質(zhì)節(jié)律障礙是偏頭痛病理生理機制中的關(guān)鍵因素［20］，但尚無研究探索緊張型頭痛患者丘腦皮質(zhì)間的功能活動如何變化，故我們選擇丘腦為感興趣區(qū)（region of interest，ROI），比較二者以丘腦為介質(zhì)的腦功能連接差異。

1 對象與資料

1.1 研究對象招募2018—2019 年就診于武漢大學(xué)人民醫(yī)院的偏頭痛及緊張型頭痛患者，由2名頭痛亞專業(yè)醫(yī)師獨立診斷，數(shù)據(jù)采集時處于頭痛發(fā)作間期，共納入52 例偏頭痛患者、41 例緊張型頭痛患者及47例健康對照者。招募體檢正常的人群作為健康對照組，要求無頭痛病史及頭痛家族史。所有被試者均為右利手，無嚴(yán)重全身系統(tǒng)性疾病或重大手術(shù)外傷史，無藥物及酒精濫用史，不處于懷孕或哺乳期，并經(jīng)MRI 證實無顱內(nèi)器質(zhì)性病變。本研究經(jīng)過武漢大學(xué)人民醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，所有受試者均簽署知情同意書。

1.2 研究方法

1.2.1 認(rèn)知量表評估：采用MoCA量表進(jìn)行認(rèn)知功能綜合評估，總分為30分，≥26分視為正常，若研究對象教育年限≤12 a則在原來分值基礎(chǔ)上加1分。

1.2.2 事件相關(guān)電位檢測：采用尼高利肌電圖誘發(fā)電位儀記錄通過聽覺誘發(fā)的ERP P300，記錄范式參照前人文獻(xiàn)［21］，將記錄電極置于頭頂Cz（中央中線）處，參考電極放置在右側(cè)耳垂，前額正中部位連接地線，一共記錄400個刺激對，記錄受試者N100、P200、N200、P300 腦電活動，對前200 ms 至后1 000 ms 所記錄的ERP進(jìn)行疊加，P300通常在250～500 ms范圍內(nèi)出現(xiàn)，記錄P300潛伏期及波幅數(shù)值。

1.2.3 功能MRI數(shù)據(jù)采集：通過GE 3.0T磁共振成像系統(tǒng)掃描獲取所有被試的高分辨T1加權(quán)結(jié)構(gòu)相MRI及功能相MRI 數(shù)據(jù)，提前告知受試者在掃描過程中閉眼清醒，不做復(fù)雜思維活動，盡量保持頭部固定。功 能 相MRI 采 集 參 數(shù)：TR=2 000 ms，TE=30 ms，F(xiàn)OV=220 mm×220 mm，翻轉(zhuǎn)角90°，矩陣64×64，層厚4 mm，隔層掃描，共采集31 層，時間點240 個?；贛atlabR2014b 平臺，結(jié)合DPABI［22］、SPM12 等軟件完成所有數(shù)據(jù)的分析處理。預(yù)處理包括格式轉(zhuǎn)換、去除前10個時間點、時間層校正、頭動校正、協(xié)變量回歸、空間標(biāo)準(zhǔn)化、空間平滑、低頻濾波等步驟。頭動閾值限定為3 mm，據(jù)此排除偏頭痛組、緊張型頭痛組、健康對照組各1例。分別以ALL模板中左、右丘腦為ROI，計算丘腦與全腦其余腦區(qū)的功能連接系數(shù)。

1.3 統(tǒng)計學(xué)分析

1.3.1 數(shù)值資料分析：對各組計量資料行正態(tài)性檢驗，符合正態(tài)分布的計量資料比較采用方差分析/獨立樣本t檢驗，不符合正態(tài)分布的計量資料比較采用非參數(shù)檢驗。定性資料（性別）采用卡方檢驗。檢驗閾值P設(shè)為0.05。

1.3.2 功能連接分析：以年齡、性別及總灰質(zhì)體積作為協(xié)變量進(jìn)行協(xié)方差分析，比較3組雙側(cè)丘腦功能連接圖，若存在差異腦區(qū)則進(jìn)一步行事后檢驗，結(jié)果均經(jīng)GRF校正，設(shè)定體素水平P=0.005，簇水平P=0.05。

2 結(jié)果

2.1 基本信息及MoCA評分共收集52例偏頭痛患者、41例緊張型頭痛患者及47例健康對照者量表數(shù)據(jù)，3組在年齡、性別、教育程度等方面無統(tǒng)計學(xué)差異。與緊張型頭痛組相比，偏頭痛組頭痛程度評分更高（P＜0.001），偏頭痛組與緊張型頭痛組病程、每月頭痛發(fā)作頻率及每次頭痛發(fā)作持續(xù)時間無統(tǒng)計學(xué)差異。

MoCA評分統(tǒng)計分析結(jié)果提示，與健康對照組相比，偏頭痛組MoCA總分降低（P＜0.001），而緊張型頭痛與健康對照組相比、偏頭痛與緊張型頭痛組相比無統(tǒng)計學(xué)差異（見表1、圖1）。

2.2 事件相關(guān)電位P300部分患者未完成P300 檢測，最后共收集40 例偏頭痛患者、31 例緊張型頭痛患者，38 例健康對照者P300 數(shù)據(jù)。在ERP P300 比較中，與健康對照組及緊張型頭痛組相比，偏頭痛組的P300潛伏期延長（P＜0.001，P=0.018），緊張型頭痛組的P300 潛伏期相較于健康對照組無統(tǒng)計學(xué)差異。3組間P300波幅無統(tǒng)計學(xué)差異（見表2、圖2）。

圖2 3組P300潛伏期（A）與波幅（B）比較Figure 2 Comparison of P300 latency（A）and amplitude（B）of the three groups

表2 3組P300潛伏期與波幅比較Table 2 Comparison of P300 latency and amplitude of the three groups

2.3 功能連接分析共采集30例偏頭痛患者、23例緊張型頭痛患者及27 例健康對照者的功能MRI 數(shù)據(jù)，排除頭動過大的數(shù)據(jù)，最后共納入29例偏頭痛患者、22例緊張型頭痛患者及26例健康對照者進(jìn)行后續(xù)的功能連接分析比較。

2.3.1 左側(cè)丘腦功能連接分析 方差分析發(fā)現(xiàn)3組間差異腦區(qū)主要包括雙側(cè)顳葉內(nèi)側(cè)及島葉。進(jìn)一步行事后檢驗發(fā)現(xiàn)，與健康對照組及緊張型頭痛組相比，偏頭痛組左丘腦與雙側(cè)顳島葉功能連接降低，而緊張型頭痛組與健康對照組相比腦區(qū)未見統(tǒng)計學(xué)差異（見圖3）。

圖3 3組左側(cè)丘腦功能連接比較Figure 3 Comparison of functional connectivity based on the left thalamus of the three groups

2.3.2 右側(cè)丘腦功能連接分析 方差分析發(fā)現(xiàn)3 組間差異腦區(qū)主要包括右側(cè)顳葉內(nèi)側(cè)、右島葉、右側(cè)小腦及左側(cè)額葉。進(jìn)一步行事后檢驗發(fā)現(xiàn)，與健康對照組及緊張型頭痛組相比，偏頭痛組右側(cè)丘腦與右側(cè)顳島葉、右側(cè)小腦及左側(cè)額葉功能連接降低，而緊張型頭痛組與健康對照組相比腦區(qū)未見統(tǒng)計學(xué)差異（見圖4）。

圖4 3組右側(cè)丘腦功能連接比較Figure 4 Comparison of functional connectivity based on the right thalamus of the three groups

3 討論

相較于簡易智力狀態(tài)檢查量表（MMSE），對于篩查輕度認(rèn)知障礙，MoCA量表具有更高的靈敏度與特異度［23］，根據(jù)以往文獻(xiàn)研究，MoCA 評分結(jié)果受年齡及教育程度影響較大［24］，故我們對三組基本信息進(jìn)行匹配，以減小其對結(jié)果的影響。本研究發(fā)現(xiàn)，偏頭痛組MoCA評分較健康對照組下降，而未發(fā)現(xiàn)緊張型頭痛組與健康對照組間MoCA評分存在統(tǒng)計學(xué)差異，提示偏頭痛患者總體認(rèn)知水平受損，而緊張型頭痛患者總體認(rèn)知水平無明顯損害。偏頭痛組P300潛伏期較健康對照組延長，而緊張型頭痛與健康對照組相比P300 潛伏期無統(tǒng)計學(xué)差異，反映偏頭痛組對刺激分類的速度延緩，存在認(rèn)知功能損害，這與既往偏頭痛相關(guān)研究結(jié)果較為一致［25-26］。而針對緊張型頭痛P300 電位的研究較少見，有一項研究報道了緊張型頭痛患者在發(fā)作期及發(fā)作間期均未發(fā)現(xiàn)P300潛伏期及波幅的變化［27］，與我們的研究結(jié)果相一致，提示緊張型頭痛患者對刺激分類的速度及工作記憶并無明顯損害。在本研究中，P300 結(jié)果與MoCA 量表結(jié)果結(jié)果趨向一致。既往研究綜述［4，28］指出，偏頭痛在發(fā)作期認(rèn)知功能受損結(jié)論比較統(tǒng)一，而在發(fā)作間期認(rèn)知功能是否受損尚無定論，但大多數(shù)臨床研究指出與健康對照相比，偏頭痛患者發(fā)作間期的認(rèn)知表現(xiàn)更差。既往針對緊張型頭痛認(rèn)知功能的研究數(shù)據(jù)較少，現(xiàn)有研究多認(rèn)為緊張型頭痛至少在發(fā)作間期無明顯認(rèn)知功能損害［5］，部分研究提示緊張型頭痛患者在發(fā)作期的認(rèn)知功能受到一定損害［29］。因納入人群及選擇量表不同，研究結(jié)果可能存在差異，未來需進(jìn)一步擴大樣本量，選擇更全面細(xì)致的認(rèn)知量表，進(jìn)一步綜合評估比較頭痛患者的認(rèn)知功能水平。

以丘腦為ROI 行功能連接分析，發(fā)現(xiàn)偏頭痛患者左側(cè)丘腦與雙側(cè)顳島葉功能連接降低，右側(cè)丘腦與右側(cè)顳島葉、右側(cè)小腦及左側(cè)額葉功能連接降低。既往多項研究結(jié)果提示偏頭痛患者發(fā)作間期丘腦與多個皮層及皮層下區(qū)域存在功能連接異常，包括額葉、頂葉、顳島葉、枕葉等區(qū)域［30-32］，研究結(jié)果之間存在不同程度的差異，可能與研究人群的選擇、丘腦ROI 的定義及分析方法不同有關(guān)。此外，本研究還發(fā)現(xiàn)其與小腦的功能連接差異，而最近小腦與認(rèn)知功能之間的關(guān)系也越來越受到重視［33］，小腦與包括丘腦在內(nèi)的各大腦區(qū)存在廣泛的功能連接，小腦在偏頭痛中的作用也備受關(guān)注［34］。偏頭痛患者丘腦相關(guān)的功能連接異常，可能是偏頭痛患者感覺處理異常的潛在原因［35］，另外可能與偏頭痛患者存在的認(rèn)知功能障礙、皮膚異常疼痛、畏光及情緒異常有關(guān)［36-38］。本研究并未發(fā)現(xiàn)緊張型頭痛雙側(cè)丘腦與其他腦區(qū)的功能連接異常，目前尚無關(guān)于緊張型頭痛丘腦功能連接研究的報道，SANTORO 等［39-44］基于DWI（diffusion weighted imaging）研究提示偏頭痛患者丘腦ADC 值異常，但并未發(fā)現(xiàn)緊張型頭痛患者丘腦ADC 值存在變化，也從側(cè)面提示相較于緊張型頭痛，偏頭痛患者丘腦更易存在腦結(jié)構(gòu)/功能的變化。未來可進(jìn)一步行丘腦亞區(qū)功能連接分析，以進(jìn)一步探索緊張型頭痛患者的丘腦功能網(wǎng)絡(luò)變化模式。

綜合本研究結(jié)果，提示偏頭痛與緊張型頭痛是兩種獨立的疾病，其對腦認(rèn)知功能的影響及腦功能連接變化都存在差異，相較于緊張型頭痛，偏頭痛高度致殘性的特點更為突出，對認(rèn)知表現(xiàn)及腦功能MRI影響更大，警示在臨床工作中，需對頭痛患者積極干預(yù)治療，尤其是偏頭痛患者，以減少其對腦功能的進(jìn)一步損害［45-49］。

本研究尚有一定的局限性，首先本試驗為橫斷面研究，無法縱向觀察到頭痛發(fā)作對患者大腦功能的動態(tài)影響。此外，本文樣本量相對較少，因此未將頭痛組具體分類進(jìn)行亞組分析，因主客觀因素限制，并非所有受試者均完成各項數(shù)據(jù)的采集。最后，認(rèn)知量表及功能連接分析的ROI選擇具有一定的局限性。未來還需更全面的試驗設(shè)計，開展更大樣本量的研究，來進(jìn)一步驗證結(jié)果的可靠性，深入探索這兩種頭痛疾病的特征性異常。