季姜帥，裴頌文，2

1(上海理工大學(xué) 光電信息與計(jì)算機(jī)工程學(xué)院，上海 200093)

2(復(fù)旦大學(xué) 上海市數(shù)據(jù)科學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，上海 200433)

E-mail：swpei@usst.edu.cn

1 引 言

癌癥是威脅人類健康的主要疾病之一，常見(jiàn)的診斷與治療方法有CT、放療和化療等，雖然有一定的效果，但患者在接受治療過(guò)程中受到的輻射會(huì)產(chǎn)生一定的副作用.近年來(lái)，基因芯片技術(shù)飛速的發(fā)展，帶來(lái)了許多蘊(yùn)含巨大科學(xué)價(jià)值的數(shù)據(jù)，從基因?qū)用嫔贤诰虬┌Y的致病基因并提出針對(duì)性的治療方法是一大趨勢(shì).聚類分析可以有效識(shí)別基因大數(shù)據(jù)背后的潛在結(jié)構(gòu)和價(jià)值.如利用聚類算法對(duì)腫瘤相關(guān)基因表達(dá)數(shù)據(jù)進(jìn)行分型，可以識(shí)別出在臨床、病理等方面表現(xiàn)差異的腫瘤亞型，不同的亞型對(duì)應(yīng)著不同的治療方法，為臨床科學(xué)研究提供新思路和新方法[1].

聚類分析是一種基于數(shù)據(jù)點(diǎn)之間相似度的無(wú)監(jiān)督學(xué)習(xí)方法.目前，聚類分析已廣泛應(yīng)用于圖像處理、模式識(shí)別、電力系統(tǒng)、統(tǒng)計(jì)學(xué)以及生物信息學(xué)等領(lǐng)域.陳葉旺等人致力于密度聚類算法研究，基于有效半徑和密度熱量，對(duì)DBSCAN、MeanShift、DPeak等進(jìn)行改進(jìn)，提出了DHeat算法，能自適應(yīng)確定掃描半徑[2]；之后進(jìn)一步使用快速近似KNN算法檢測(cè)所有類型相同的核心塊、非核心塊和噪聲塊，設(shè)計(jì)了一種快速合并核心塊并將非核心點(diǎn)分配到合適簇以加速聚類過(guò)程[3].為了解決基于質(zhì)心的聚類方法無(wú)法識(shí)別非各向同性的極其復(fù)雜數(shù)據(jù)的問(wèn)題.陳葉旺等人提出了基于查找密度核的混合分散式算法DCore[4].Qaddoura等人使用基于距離矢量的選擇操作迭代地考慮一個(gè)最近的點(diǎn)，提出了具有索引比的最近點(diǎn)算法NPIR，用于發(fā)現(xiàn)非球形簇的聚類[5].黃曉輝等人利用特征加權(quán)方法，提出了KICIC算法，通過(guò)在子空間內(nèi)最大化簇中心與其他簇的距離進(jìn)行聚類[6].

遺傳算法采用自然進(jìn)化模型，通過(guò)對(duì)進(jìn)化過(guò)程中的種群，反復(fù)進(jìn)行選擇、交叉和變異等操作，模擬自然界中種群演變的過(guò)程，直到滿足一定的條件才停止[7].雖然在整個(gè)進(jìn)化過(guò)程中遺傳操作是隨機(jī)的，但它可以有效地根據(jù)已有的信息自適應(yīng)地控制搜索的方向，找出最優(yōu)解.由于遺傳算法本身的結(jié)構(gòu)決定了它可以很好地應(yīng)用在基因表達(dá)量數(shù)據(jù)中.

近年來(lái)，遺傳算法在生物醫(yī)學(xué)中的應(yīng)用研究越來(lái)越廣泛.Toubiana等人通過(guò)逐漸增加性狀與基因模塊的子集之間的相關(guān)性來(lái)優(yōu)化性狀與基因模塊的關(guān)系，提出了基于遺傳算法的隨機(jī)優(yōu)化算法[8].劉鵬等人為了解決醫(yī)學(xué)圖像中的噪聲問(wèn)題，提出了基于遺傳算法的網(wǎng)絡(luò)進(jìn)化方法，通過(guò)基于經(jīng)驗(yàn)的貪婪探索策略和轉(zhuǎn)移學(xué)習(xí)來(lái)加快進(jìn)化過(guò)程[9].高楠等人將遺傳算法與基因組排序相結(jié)合，以產(chǎn)生一種可以在有限的時(shí)間和空間內(nèi)解決DCJ中值問(wèn)題的新方法[10].

層次聚類算法輸出最主要的部分是聚類樹(shù)，其可以為研究分層聚類的結(jié)果提供直觀的表現(xiàn)形式[11]，由于層次聚類的邏輯原理易于理解，通用性較好，具有準(zhǔn)確的聚類結(jié)果并且可以根據(jù)一定閾值，自行選擇在所需級(jí)別對(duì)聚類樹(shù)進(jìn)行“剪枝”操作以獲得合適的聚類等特性，因此廣泛應(yīng)用于大數(shù)據(jù)挖掘中，特別是在生物信息學(xué)中應(yīng)用更為普遍.

對(duì)于高通量測(cè)序得到的基因表達(dá)量數(shù)據(jù)，一般具有高噪聲、高維度與非對(duì)稱性等特點(diǎn).雖然聚類是智能算法，但傳統(tǒng)的聚類算法存在著易陷入局部最優(yōu)解、易受噪聲干擾和時(shí)空復(fù)雜度高等問(wèn)題，在應(yīng)用于基因表達(dá)量數(shù)據(jù)時(shí)不能有效準(zhǔn)確地聚類.

基于以上問(wèn)題，本文提出了一種基于改進(jìn)遺傳算法的層次聚類算法(HCIGA：Hierarchical Clustering of Improving Genetic Algorithm)，HCIGA融合了精英保留法與輪盤賭的選擇算子，優(yōu)化了適應(yīng)度函數(shù)，采用了自適應(yīng)交叉率和變異率，并引入小生境技術(shù)保持種群的多樣性，提高算法的全局搜索能力，并在層次聚類中使用有序表來(lái)降低復(fù)雜度.最后分別用兩組異質(zhì)基因數(shù)據(jù)集驗(yàn)證算法的有效性.

2 HCIGA算法

2.1 相關(guān)理論

在層次聚類算法中，數(shù)據(jù)被逐層合并或者分解成一棵層次分明的聚類樹(shù).按照樹(shù)的生成步驟可分為兩大類：自頂而下的分裂式層次聚類算法和自底而上的凝聚型層次聚類算法.針對(duì)分裂式層次聚類算法計(jì)算復(fù)雜度高的問(wèn)題，本文采用凝聚型層次聚類算法為研究對(duì)象.

對(duì)于基因表達(dá)數(shù)據(jù)來(lái)說(shuō)，層次聚類算法的優(yōu)點(diǎn)是通過(guò)設(shè)置不同的相關(guān)參數(shù)值，可以得到不同粒度水平上的多層次聚類結(jié)構(gòu)；在聚類形狀方面，層次聚類適用于任意形狀的聚類；層次聚類算法可以方便地構(gòu)建出一棵基因聚類樹(shù)，充分反映基因之間相似性的關(guān)系.

雖然層次聚類算法在基因表達(dá)量數(shù)據(jù)中的應(yīng)用有諸多優(yōu)勢(shì)，但層次聚類算法本身還存在著一些不足之處：聚類操作需要使用相似度矩陣，導(dǎo)致算法的時(shí)間和空間復(fù)雜度大，所以必須進(jìn)行優(yōu)化后才能在較大的數(shù)據(jù)集中使用；層次聚類的結(jié)果取決于上一個(gè)合并點(diǎn)或分裂點(diǎn)，下一次聚類會(huì)在前一次聚類基礎(chǔ)之上繼續(xù)進(jìn)行合并或分裂，一旦聚類結(jié)果形成，已完成的聚類不能被撤消，簇間也不能交換對(duì)象，即層次聚類最大的缺陷就是不可逆性.因此選擇合適的分裂或聚合點(diǎn)是層次聚類的關(guān)鍵.

2.2 HCIGA算法

現(xiàn)有常用聚類算法在某些通用數(shù)據(jù)集中能取得較為理想的聚類結(jié)果，但當(dāng)應(yīng)用于異質(zhì)基因表達(dá)量數(shù)據(jù)集時(shí)，由于基因數(shù)據(jù)的非對(duì)稱性以及分離度不明顯，會(huì)導(dǎo)致聚類效果不佳.同時(shí)現(xiàn)有常用聚類算法僅基于統(tǒng)計(jì)學(xué)而很少考慮異質(zhì)基因內(nèi)部聯(lián)系與患者預(yù)后效果，聚類結(jié)果不一定具備生物學(xué)研究意義.因此本文在遺傳聚類算法中融合生物學(xué)分析，使HCIGA算法在異質(zhì)基因表達(dá)量數(shù)據(jù)中具有生物學(xué)意義.

傳統(tǒng)遺傳算法雖然在初期能保持種群的多樣性，但隨著進(jìn)化的逐步深入，多個(gè)個(gè)體易集中于某一極值點(diǎn)上，陷入局部最優(yōu)解的陷阱.因此本文引入了小生境技術(shù)[12]，融合改進(jìn)的遺傳算法與凝聚型層次聚類，對(duì)異質(zhì)基因表達(dá)量數(shù)據(jù)集進(jìn)行聚類分析，解決基因數(shù)據(jù)的高維度、高噪聲和非對(duì)稱性問(wèn)題，并獲得較高的聚類精確度和較快的收斂速度.HCIGA算法的流程如圖1所示.

圖1 HCIGA流程圖Fig.1 Flow chart of HCIGA

HCIGA先對(duì)基因表達(dá)量數(shù)據(jù)預(yù)處理，對(duì)基質(zhì)細(xì)胞和免疫細(xì)胞計(jì)算腫瘤純度得分，并通過(guò)Wilcoxon秩和檢驗(yàn)進(jìn)行差異分析，對(duì)篩選的差異基因進(jìn)行層次聚類，利用適應(yīng)度函數(shù)F(x)計(jì)算種群中所有染色體的適應(yīng)度值，在未達(dá)到停止條件時(shí)：將適應(yīng)度值降序排列，選擇適應(yīng)度高的優(yōu)良個(gè)體組成新種群，對(duì)父代進(jìn)行選擇、自適應(yīng)交叉和變異，通過(guò)排擠小生境策略不斷更新種群.當(dāng)種群滿足終止條件時(shí)，將最佳染色體種群解碼并利用改進(jìn)的凝聚型層次聚類算法對(duì)樣本進(jìn)行聚類得到最佳亞型.

2.2.1 編碼方式

基因表達(dá)數(shù)據(jù)是一個(gè)n×m維的實(shí)值矩陣M[xij]n*m，如圖2所示，其中n代表基因的個(gè)數(shù)，m表示實(shí)驗(yàn)樣本總數(shù)，行名一般用基因名稱標(biāo)注，列名為樣本名稱，矩陣中每個(gè)元素xij表示第i(1≤i≤n)個(gè)基因Gi在第j(1≤j≤m)個(gè)樣本Sj中的表達(dá)量.

圖2 基因表達(dá)矩陣示意圖Fig.2 Schematic diagram of gene expression matrix

對(duì)于遺傳算法編碼方式的選擇，綜合考慮染色體基因的選擇、交叉、變異等運(yùn)算后，本文采用二進(jìn)制編碼方式，“0”表示未選擇基因，“1”表示選擇基因，因此種群個(gè)體可以編碼為長(zhǎng)度為n位的“0”和“1”字符串.采用這種編碼方式可以大大提高效率，在解碼時(shí)只需將“1”對(duì)應(yīng)的基因挑選出來(lái)即可.

2.2.2 種群初始化

雖然隨機(jī)初始化種群可以保證種群的多樣性，避免種群陷入局部最優(yōu)解，但在隨機(jī)初始化種群的過(guò)程中，容易產(chǎn)生非法編碼.因此，本文對(duì)種群的初始化加以限制：隨機(jī)生成正整數(shù)a控制選取的基因數(shù)，10/n≤a≤n，其中n為差異表達(dá)基因數(shù)，a表示選取基因數(shù)，即隨機(jī)將a個(gè)差異基因位置“1”，其余n-a個(gè)差異基因位置“0”.并利用凝聚型層次聚類隨機(jī)生成k個(gè)初始中心.

2.2.3 適應(yīng)度函數(shù)

適應(yīng)度函數(shù)是控制種群遺傳的重要部分，本文根據(jù)基因表達(dá)量數(shù)據(jù)的特點(diǎn)，綜合考慮簇的規(guī)模和簇內(nèi)外相似度，優(yōu)化后的適應(yīng)度函數(shù)F(x)如公式(1)所示：

(1)

其中ni為第i個(gè)簇內(nèi)個(gè)體總數(shù)，n為種群內(nèi)個(gè)體總數(shù)，k為簇的個(gè)數(shù)，Li為第i個(gè)簇內(nèi)相似度，S為簇間相似度，α為平衡系數(shù)，用于平衡簇內(nèi)與簇間相似度的比例，不同的數(shù)據(jù)集對(duì)應(yīng)不同的α.

簇內(nèi)相似度Li定義如公式(2)所示：

(2)

其中m為樣本總數(shù)，xij為基因Gi在樣本Sj中的表達(dá)量，Mi是第i簇基因的樣本中心：

(3)

簇間相似度S定義如公式(4)所示：

(4)

其中σ為高斯常數(shù)，為了計(jì)算的方便，可以取2σ2=1，d2(Mi，Mj)，為簇樣本中心Mi和Mj的距離.

在對(duì)樣本進(jìn)行聚類的過(guò)程中，若簇內(nèi)相似度越大，且簇間相似度越小，則聚類的效果越理想.

2.2.4 遺傳算子

選擇算子：由于輪盤賭選擇是隨機(jī)操作，適應(yīng)度值高的染色體也有被淘汰的可能性，為了解決這個(gè)問(wèn)題，使最優(yōu)個(gè)體被保留，本文設(shè)計(jì)了融合精英保留法與輪盤賭的選擇算子，對(duì)所有染色體的適應(yīng)度降序排列，前5%的優(yōu)秀染色體直接遺傳給下一代，后95%的染色體參與輪盤賭選擇，以此來(lái)保持種群中優(yōu)良個(gè)體.

交叉概率Pc和變異概率Pm是影響遺傳算法性能的關(guān)鍵，而Pc和Pm難以精確設(shè)定.本文采用了自適應(yīng)策略根據(jù)種群的適應(yīng)度來(lái)動(dòng)態(tài)地調(diào)整Pc和Pm.

交叉算子：由于單點(diǎn)交叉和多點(diǎn)交叉的搜索空間較小，同時(shí)還可能會(huì)引起位置的偏差，本文采用效果更好的均勻交叉作為交叉算子，可以有效提高算法的局部搜索能力.

主要操作如下：

1)從種群中隨機(jī)選取一對(duì)交叉的父染色體.

2)隨機(jī)生成與染色體等長(zhǎng)的“0”和“1”掩碼串，若掩碼當(dāng)前位為“0”，代表由父染色體2提供變量值，若掩碼相應(yīng)位為“1”，則代表由父染色體1提供變量值.

改進(jìn)后的自適應(yīng)交叉概率Pci如公式(5)所示：

(5)

其中Pci為第i代的交叉概率；Pc0為初始交叉概率；k1為交叉比例系數(shù)；Geni為當(dāng)前執(zhí)行第i代遺傳操作；Genmax為最大遺傳代數(shù)；Fc為兩個(gè)待交叉染色體適應(yīng)度的平均值；Fa為種群適應(yīng)度的平均值.

變異算子：由于本文采用的是二進(jìn)制編碼方式，在進(jìn)行基因位變異運(yùn)算時(shí)可以輕松實(shí)現(xiàn).具體過(guò)程為：從種群中隨機(jī)抽取一條染色體，將其以自適應(yīng)變異概率Pmi改變某位值，以此擴(kuò)大算法搜索空間.

改進(jìn)后的自適應(yīng)變異概率Pmi計(jì)算公式如式(6)所示：

(6)

其中Pmi為第i代的變異概率；Pm0為初始變異概率；k2為變異比例系數(shù)；Geni為當(dāng)前執(zhí)行第i代遺傳操作；Genmax為最大遺傳代數(shù)；Fm為待變異染色體適應(yīng)度值；Fa為種群適應(yīng)度的平均值.

2.2.5 小生境技術(shù)

為了提高種群的多樣性和全局最優(yōu)解搜索能力，本文在遺傳算法中引入基于排擠機(jī)制的小生境技術(shù).在小生境遺傳算法中采用海明距離Hij來(lái)表示染色體Ri和Rj之間的相似度,如公式(7)所示：

(7)

其中rik表示染色體Ri的第k位.很明顯，當(dāng)Ri和Rj之間的海明距離Hij越小，兩染色體之間的相似度越高，當(dāng)Hij小于某一閾值γ時(shí)(γ為某一很小的正整數(shù))，染色體Ri和Rj即屬于同一小生境，此時(shí)比較兩者的適應(yīng)度值，對(duì)適應(yīng)度值小的染色體設(shè)置懲罰函數(shù)F′(x)=0.6*F(x)，以此降低其適應(yīng)度，減小其在子代中的遺傳概率.經(jīng)過(guò)排擠小生境操作后，適應(yīng)度在閾值γ內(nèi)的兩個(gè)染色體，僅需保留適應(yīng)度較高者，極大地提高了種群的多樣性.同時(shí)在種群個(gè)體數(shù)量恒定的情況下，使染色體在整個(gè)解空間內(nèi)分散開(kāi)來(lái)，增強(qiáng)了全局搜索能力，從而解決局部最優(yōu)解的問(wèn)題.

2.2.6 改進(jìn)的層次聚類算法

由于傳統(tǒng)的層次聚類算法的復(fù)雜度達(dá)到了O(n3)，在高維數(shù)據(jù)集中效率低下，根本原因是傳統(tǒng)層次聚類算法在每次合并兩個(gè)相似度最大的簇后需要重新生成相似度矩陣，這大大消耗了時(shí)間與資源.本文利用有序表對(duì)各基因相似度進(jìn)行降序存儲(chǔ)，提高層次聚類算法的效率.

在相似性度量方面，通用的聚類算法采用歐幾里德距離作為樣本間相似性的度量，這在非基因表達(dá)量數(shù)據(jù)集是可行的，但由于多數(shù)情況下，基因表達(dá)量是實(shí)驗(yàn)樣本與對(duì)照組之間的Ratio值，歐式距離無(wú)法準(zhǔn)確刻畫基因間的相似度.所以本文選用皮爾遜相關(guān)系數(shù)作為基因間相似性的度量.

設(shè)在n×m維的基因表達(dá)量矩陣M中，存在兩個(gè)基因組向量Ga=(xa1，xa2，…，xam)和Gb=(xb1，xb2，…，xbm)，1≤a≤m，1≤b≤m，xij表示第i(1≤i≤n)個(gè)基因Gi在第j(1≤j≤m)個(gè)樣本Sj中的表達(dá)量.則基因Ga與Gb的相似度可以定義為Sab：

(8)

(9)

(10)

在相似性度量設(shè)計(jì)方面，本文選擇均鏈接法，綜合考慮了兩個(gè)類間各基因表達(dá)值之間的相關(guān)性，從而可以有效避免類連鎖現(xiàn)象.

3 實(shí)驗(yàn)評(píng)估及結(jié)果分析

本文實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證的開(kāi)發(fā)環(huán)境為PyCharm 2020.2.1，數(shù)據(jù)預(yù)處理軟件為RStudio 1.2.1335.

3.1 實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)集

為了綜合評(píng)估本算法的性能，本文設(shè)計(jì)了兩類實(shí)驗(yàn)，第1類為使用經(jīng)過(guò)實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證并且?guī)?biāo)簽的4組基因表達(dá)量數(shù)據(jù)集：腦腫瘤[13]、肺癌[14]、腎臟癌[15]和乳腺癌[16]，用于HCIGA精確度的評(píng)估，4組數(shù)據(jù)集的屬性描述如表1.第2類為使用從癌癥基因組圖譜官網(wǎng)(TCGA)中獲取不帶標(biāo)簽的HNSC數(shù)據(jù)集進(jìn)行聚類分析.從TCGA數(shù)據(jù)庫(kù)中下載的HNSC數(shù)據(jù)集包括19645個(gè)基因，502個(gè)腫瘤樣本和44個(gè)正常樣本，以及528例臨床樣本.

表1 外部標(biāo)準(zhǔn)數(shù)據(jù)集參數(shù)Table 1 Parameters of external standard data sets

3.2 數(shù)據(jù)預(yù)處理

由于基因表達(dá)量數(shù)據(jù)的測(cè)量條件不同，各樣本之間會(huì)存在一些差異，且并不是所有的基因組都與疾病的產(chǎn)生存在影響，所以在實(shí)驗(yàn)之前必須對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行清洗.

對(duì)于存在少量缺失值的樣本，本文采用KNN填補(bǔ)缺失表達(dá)量；若缺失值較多或表達(dá)量為負(fù)值的基因樣本則直接刪除；使用RMA和分位數(shù)歸一化分別建立這些芯片矩陣數(shù)據(jù)集的基因表達(dá)水平，以獲得每個(gè)基因和樣品的表達(dá)值[17]，并對(duì)基因表達(dá)量數(shù)據(jù)進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化.利用ESTIMATE[18]對(duì)腫瘤樣本進(jìn)行打分，并根據(jù)得分的中位值，將腫瘤樣本劃分為高得分組和低得分組.本文使用顯著性分析[19]檢測(cè)差異表達(dá)基因，利用Wilcoxon秩和檢驗(yàn)，設(shè)置閾值|logFC|>1且FDR<0.05進(jìn)行差異基因過(guò)濾.

遺傳算法部分重要實(shí)驗(yàn)參數(shù)匯總見(jiàn)表2.

表2 主要實(shí)驗(yàn)參數(shù)Table 2 Main experimental parameters

3.3 實(shí)驗(yàn)結(jié)果與分析

3.3.1 外部指標(biāo)性能度量

本文使用經(jīng)典層次聚類算法AGNES、遺傳K-Means算法GKA、DPeak算法、譜聚類算法和改進(jìn)遺傳層次聚類算法HCIGA在4個(gè)帶類別標(biāo)簽的標(biāo)準(zhǔn)數(shù)據(jù)集(Brain Cancer、Lung Cancer、Renal Cancer、Breast Cancer)進(jìn)行聚類分析，經(jīng)過(guò)10次重復(fù)獨(dú)立運(yùn)行，得到五種算法在各數(shù)據(jù)集中平均聚類準(zhǔn)確率，如圖3所示.

圖3 5種算法在4個(gè)數(shù)據(jù)集中正確率的對(duì)比Fig.3 Accuracy of the five algorithms in the four data sets

由圖3可以看出AGNES在4個(gè)數(shù)據(jù)集中聚類精度都是最低，GKA和SC算法的聚類精度在Brain Cancer和Breast Cancer數(shù)據(jù)集中效果相當(dāng)，但低于HCIGA和DPeak算法，而DPeak算法在Renal Cancer數(shù)據(jù)集中聚類精度不佳，低于GKA、譜聚類算法和HCIGA算法，僅優(yōu)于AGNES算法，HCIGA算法在Brain Cancer等4個(gè)數(shù)據(jù)集中的聚類精度均為最高，聚類效果最佳.

根據(jù)第2節(jié)HCIGA算法分析部分，計(jì)算腫瘤純度得分的時(shí)間可以忽略不計(jì)，相應(yīng)的時(shí)間復(fù)雜度主要包括遺傳算法和層次聚類兩個(gè)階段.設(shè)m為種群大小，n為染色體長(zhǎng)度.在遺傳操作階段，初始化種群的時(shí)間可忽略不計(jì)，適應(yīng)度函數(shù)計(jì)算的時(shí)間復(fù)雜度為O(mn)，在選擇操作中，主要采用的是輪盤賭，在最壞的情況下需要遍歷所有對(duì)象，因此時(shí)間復(fù)雜度為O(m2)，在交叉和變異操作階段的時(shí)間復(fù)雜度均為O(m)，為了提高算法的全局搜索能力，引入小生境技術(shù)增加了一定的時(shí)間復(fù)雜度O(m).在聚類操作階段，采用有序表結(jié)構(gòu)代替每次重復(fù)的計(jì)算相似度矩陣，可使聚類操作的時(shí)間復(fù)雜度降至O(n2)，故算法HCIGA的時(shí)間復(fù)雜度為O(m2+n2)，稍遜于DPeak等主流聚類算法的時(shí)間復(fù)雜度O(n2)和GKA的O(m2+nkt)，但優(yōu)于譜聚類的O(n3)，且聚類精度對(duì)比于另外4種算法有所提升.

圖4 5種算法在4個(gè)數(shù)據(jù)集中RAND指數(shù)折線圖Fig.4 Five algorithms in four data sets of RAND index line graph

3.3.2 內(nèi)部指標(biāo)性能度量

TCGA-HNSC數(shù)據(jù)集無(wú)模型給定的簇劃分，因此無(wú)法使用外部指標(biāo)來(lái)衡量算法模型的性能，本文選用了收斂速度與生存分析作為HCIGA有效性的內(nèi)部評(píng)價(jià)指標(biāo).

圖5 HNSC數(shù)據(jù)集的聚類樹(shù)Fig.5 Clustering tree of HNSC data set

對(duì)聚類個(gè)數(shù)的確定是影響聚類結(jié)果的關(guān)鍵因素.本文將HCIGA在HNSC數(shù)據(jù)集中得到的聚類樹(shù)進(jìn)行剪枝操作[20]，如圖5所示，選取聚類數(shù)K為2、3、4、6、11、13這6種方案，并通過(guò)Silhouette指數(shù)對(duì)這六種方案的聚類數(shù)評(píng)估，Silhouette指數(shù)見(jiàn)表3.

表3 各聚類數(shù)的Silhouette指數(shù)值Table 3 Silhouette indices of each clustering number

Silhouette指數(shù)值能很好地反應(yīng)聚類類別的優(yōu)劣，最大值對(duì)應(yīng)著最優(yōu)劃分，由表3可以看出，當(dāng)聚類數(shù)K=6時(shí)，所對(duì)應(yīng)的Silhouette指數(shù)值最大，因此最終確定將聚類結(jié)果劃分為6簇的方案.

在收斂速度評(píng)價(jià)指標(biāo)方面，HCIGA與GKA的收斂速度曲線如圖6所示，HCIGA在運(yùn)行到第30代左右時(shí)，適應(yīng)度值已基本達(dá)到最優(yōu)；而GKA在第50代附近才取得最優(yōu)適應(yīng)度值，由此可見(jiàn)，HCIGA的收斂速度明顯優(yōu)于GKA算法.

圖6 HCIGA與GKA收斂速度Fig.6 Convergence rates of HCIGA and GKA

針對(duì)TCGA-HNSC的生存分析，如圖7所示，可以分別繪制出HNSC 6種亞型的總體生存曲線，圖示6條生存曲線走勢(shì)各不相同，隨著生存時(shí)間的推移，病人的存活率逐漸下降，亞型間的p值為6.98e-03小于0.05，這表明6種亞型的生存曲線具有統(tǒng)計(jì)學(xué)價(jià)值，即本算法聚類后的亞型結(jié)果與生存密切相關(guān)，可以很好地區(qū)分HNSC亞型.

圖7 各亞型間生存曲線圖Fig.7 Survival curves among subtypes

4 結(jié) 論

隨著高通量測(cè)序技術(shù)的蓬勃發(fā)展，基因數(shù)據(jù)井噴式增長(zhǎng)，為了有效處理基因表達(dá)量數(shù)據(jù)，聚類分析作為一種無(wú)監(jiān)督數(shù)據(jù)分析方法，成為基因研究的重要手段之一.本文在凝聚型層次聚類算法的基礎(chǔ)上結(jié)合ESTIMATE評(píng)分體系、差異分析以及改進(jìn)遺傳算法，提出面向異質(zhì)基因數(shù)據(jù)的智能層次聚類算法HCIGA.

本文將HCIGA在4個(gè)帶類別標(biāo)簽數(shù)據(jù)集上的聚類精度與AGNES、GKA、DPeak以及SC算法進(jìn)行對(duì)比，結(jié)果表明HCIGA的聚類精度在4個(gè)數(shù)據(jù)集中均為最高.本文并將HCIGA應(yīng)用于TCGA數(shù)據(jù)庫(kù)中無(wú)類別標(biāo)簽數(shù)據(jù)集HNSC，通過(guò)收斂速度以及生存分析等方法證明，HCIGA較GKA在收斂速度上取得明顯提升，且利用HCIGA在HNSC中識(shí)別的6種亞型具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義和生物學(xué)價(jià)值.