侖伐替尼聯(lián)合信迪利單抗二線治療肝內(nèi)膽管癌的效果和安全性

丁曉燕， 孫 巍， 申燕軍， 滕 穎， 許雅文， 李文東， 陳京龍

北京地壇醫(yī)院 腫瘤內(nèi)科， 北京 100015

肝內(nèi)膽管癌(intrahepatic cholangiocarcinoma, ICC)是一種惡性程度較高的腫瘤，雖然目前相對(duì)比較少見(jiàn)，但發(fā)病率及病死率在全球范圍內(nèi)均呈逐年上升趨勢(shì)[1-2]。手術(shù)切除是治療ICC重要的治療方式，但由于其早期癥狀不典型，患者在初診時(shí)往往已喪失手術(shù)切除機(jī)會(huì)，即使患者接受根治性切除，其術(shù)后復(fù)發(fā)率高達(dá)70%[3]。聯(lián)合化療是中晚期ICC標(biāo)準(zhǔn)一線治療方式，方案主要為吉西他濱或氟尿嘧啶為基礎(chǔ)的聯(lián)合治療方案[4-5]。但吉西他濱聯(lián)合順鉑(GP方案)作為標(biāo)準(zhǔn)一線方案中位無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間(median progress-free survival, mPFS)亦僅僅只有8.0個(gè)月，患者不可避免要接受后線治療。

目前ICC的二線治療缺乏有效的治療方案，雖然 ABC-06研究提示mFOLFOX方案相較于最佳支持治療可以改善一線GP方案失敗后膽道癌患者的一年生存率，但總生存時(shí)間(overall survival, OS)改善卻不明顯(6.2個(gè)月vs 5.3個(gè)月)，而且在亞組分析中ICC組結(jié)果類(lèi)似[6]。近年來(lái)隨著免疫治療的興起，免疫檢查點(diǎn)抑制劑在ICC中也逐步被探索應(yīng)用，免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合侖伐替尼已在肝細(xì)胞癌中展現(xiàn)了優(yōu)秀的應(yīng)用前景[7-8]，其中程序性細(xì)胞死亡蛋白-1(programmed death-1, PD-1)抑制劑信迪利單抗已被廣泛用于肝癌治療。這種具有潛力的聯(lián)合治療方案在ICC中研究尚不充分，因此本研究旨在探討信迪利單抗聯(lián)合侖伐替尼對(duì)后線治療晚期ICC的效果及安全性。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 回顧性分析2019年10月31日—2021年10月31日本院收入的使用信迪利單抗和侖伐替尼治療的術(shù)后轉(zhuǎn)移性或無(wú)法手術(shù)的ICC患者的病例資料，進(jìn)行電話(huà)隨訪及病例資料收集?；颊咴诮邮苤委熐耙驯怀浞指嬷R床獲益及不良反應(yīng)。納入標(biāo)準(zhǔn): (1)病理診斷為ICC；(2)無(wú)法手術(shù)根治；(3)一線化療無(wú)法耐受或進(jìn)展的患者；(4)具有實(shí)體瘤評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(RECISIT)1.1要求的可測(cè)量病灶；(5)臨床及隨訪資料完整。分期采用American Joint Committee on Cancer (AJCC) 分期第8版標(biāo)準(zhǔn)[9]。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)心肺或肝腎功能衰竭；(2)伴隨嚴(yán)重或致命性并發(fā)癥；(3)PD-1抑制劑或侖伐替尼使用禁忌。

1.2 方法 系統(tǒng)性治療：根據(jù)患者體質(zhì)量予以侖伐替尼口服( ≥60 kg，12 mg；<60 kg，8 mg)，1 次/d。信迪利單抗注射液 200 mg，每 3 周 1 次。

1.3 觀察終點(diǎn) 主要觀察終點(diǎn)為疾病進(jìn)展時(shí)間(time to progress，TTP)，次要觀察終點(diǎn)為OS，疾病客觀緩解率(objective response rate，ORR)，疾病控制率(disease control rate，DCR)和不良事件發(fā)生率。ORR=[完全緩解(complete response，CR)+部分緩解(partial response，PR)]/總病例數(shù)；DCR=[CR+PR+疾病穩(wěn)定(stable disease，SD)]/總病例數(shù)。參考不良事件通用術(shù)語(yǔ)標(biāo)準(zhǔn)(CTCAE)v4. 03觀察治療的不良反應(yīng)并評(píng)估。

1.4 隨訪和療效評(píng)估 治療期間每2～3個(gè)月行腹部增強(qiáng)MRI或CT及胸部增強(qiáng)CT檢查等，采用 RECIST 1.1療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[10]。 患者治療后每3周進(jìn)行1次安全性隨訪，隨訪內(nèi)容包括血壓、體質(zhì)量、不良反應(yīng)(皮疹、疲勞、食欲下降、惡心、 嘔吐、腹瀉等) 及血尿常規(guī)、肝腎功能、甲狀腺功能化驗(yàn)結(jié)果。出院后采用電話(huà)、微信及門(mén)診復(fù)查等方式進(jìn)行。終點(diǎn)為患者死亡或2021年12月31日。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 25.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)量資料用中位數(shù)(最小值～最大值)表示。Kaplan-Meier法繪制生存曲線，組間差異采用log-rank檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 本研究共入組患者27例，基線資料和治療情況見(jiàn)表1。肝功能分級(jí)均為Child-Pugh A 級(jí)。27例患者中術(shù)后轉(zhuǎn)移7例，其中單純遠(yuǎn)處淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移4例，骨轉(zhuǎn)移并肺轉(zhuǎn)移1例，肺轉(zhuǎn)移合并淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、肝轉(zhuǎn)移2例；初始無(wú)法手術(shù)的局部晚期、晚期ICC 20例(Ⅱ期3例，ⅢB期1例，Ⅳ期16例)；21例有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(包括腹膜后淋巴結(jié)、肝門(mén)部淋巴結(jié)、縱隔淋巴結(jié)和鎖骨上淋巴結(jié))，13例患者有淋巴結(jié)以外的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移(肺轉(zhuǎn)移9例，骨轉(zhuǎn)移6例，脾臟轉(zhuǎn)移1例，腎臟轉(zhuǎn)移1例，腹膜轉(zhuǎn)移1例)。27例患者中，因肝硬化采用一線替吉奧方案無(wú)法耐受4例，1例無(wú)法耐受吉西他濱聯(lián)合奧沙利鉑，其余吉西他濱聯(lián)合注射用紫杉醇(白蛋白結(jié)合型)2例、吉西他濱聯(lián)合順鉑方案4例、單藥替吉奧16例一線治療后進(jìn)展。13例患者在一線化療間期聯(lián)合TACE(肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù))。

2.2 臨床療效(ORR和DCR) 根據(jù)RECIST 1.1療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，27例患者中1例(3.7%)療效達(dá)CR，10例(37.0%)腫瘤明顯縮小達(dá)PR，8例(29.6%)腫瘤穩(wěn)定SD，8例(29.6%)患者疾病進(jìn)展(PD)。ORR為40.7%，DCR為70.4%。2例患者在腫瘤治療達(dá)PR后行根治性手術(shù)。腫瘤治療效果瀑布圖見(jiàn)圖1。

圖1 腫瘤治療效果瀑布圖

表1 患者基線特征和治療情況Table 1 Patients’ baseline characteristics and treatment

2.3 臨床療效(TTP和OS) 截止2021年12月31日，19例(70.4%)患者為PD，中位TTP為5.5個(gè)月(95%CI：1.7～9.3)(圖2a)。合并淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者中位TTP[4.5個(gè)月(95%CI：1.8～7.2)]與無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者(18.8個(gè)月)比較顯著縮短(P=0.035)(圖2b)。獲得疾病緩解的患者，中位TTP顯著延長(zhǎng)[11.6個(gè)月(95%CI：5.6～17.6) vs 2.8個(gè)月(95%CI：1.8～3.8)，P<0.001](圖2c)。

注：a,全組人群；b,是否合并淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者；c,不同腫瘤治療效果的患者。

13例(48.1%)患者因疾病死亡，中位OS為11.2個(gè)月(95%CI：5.0～17.4)(圖3a)。合并淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者中位OS有縮短趨勢(shì)[9.6個(gè)月(7.9～11.3) vs 21.9個(gè)月(95%CI：0～44.9)，P=0.053](圖3b)，疾病獲得緩解的患者中位OS顯著延長(zhǎng)[16.6個(gè)月(95%CI：9.0～24.2)vs 6.9個(gè)月(95%CI：3.6～10.2)，P=0.011](圖3c)。

2.4 不良事件 27例患者中有66.7%(18例)發(fā)生了不同程度的不良事件，40.7%(11例)出現(xiàn)了≥3的不良事件。常見(jiàn)不良反應(yīng)見(jiàn)表2。ALT和AST升高分別為12例(44.4%)，1例為Ⅳ度，診斷為免疫相關(guān)性肝臟毒性，經(jīng)激素治療后緩解無(wú)后遺癥，導(dǎo)致信迪利單抗永久性停藥；高血壓10例(37.0%)，其中Ⅲ度高血壓3例，予以鈣通道拮抗劑和血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑聯(lián)合降壓治療；總膽紅素升高和直接膽紅素升高8例(29.6%)，1例為Ⅳ度，考慮與疾病進(jìn)展有關(guān)；嚴(yán)重不良事件除以上外，還有感染4例，考慮均與TACE治療相關(guān)，6例患者因Ⅳ度轉(zhuǎn)氨酶升高，感染和Ⅲ度血小板下降藥物暫停。這些嚴(yán)重不良事件均緩解且無(wú)后遺癥。

注：a，全組人群；b,是否合并淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者；c,不同腫瘤治療效果患者。

3 討論

迄今為止手術(shù)切除依然是根治ICC的最佳方式[3]，但多數(shù)患者發(fā)現(xiàn)時(shí)已是中晚期，無(wú)手術(shù)切除機(jī)會(huì)[11]。令人遺憾的是一線化療方案失敗的患者目前沒(méi)有推薦的標(biāo)準(zhǔn)二線治療方案。血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體4和血小板衍生生長(zhǎng)因子受體(platelet derived growth factor receptor, PDGFR)在ICC患者中往往高表達(dá)，而且與預(yù)后不佳有相關(guān)性[12-14]，侖伐替尼是一種口服多激酶抑制劑(multikinase inhibitor, TKI)，靶向作用于VEGF受體、FGFRs、PDGFRα、RET和KIT[15]，既往研究[16]顯示,侖伐替尼可通過(guò)抗血管生成作用增強(qiáng)腫瘤微環(huán)境中T淋巴細(xì)胞的抗腫瘤活性,從而增強(qiáng)了抗程序性死亡受體1(programmed death-1, PD-1)及其配體(programmed death ligand-1, PD-L1)抗體的抗腫瘤作用。侖伐替尼聯(lián)合PD-1抑制劑已經(jīng)在肝細(xì)胞癌等瘤種中顯示出很好的應(yīng)用前景[17]，但這種治療方式目前尚未被批準(zhǔn)用于ICC。本研究結(jié)果表明，侖伐替尼+信迪利單抗注射液二線治療晚期ICC可能提供強(qiáng)大的抗腫瘤作用，并允許部分患者實(shí)現(xiàn)降期和手術(shù)治療。

表2 常見(jiàn)不良反應(yīng)及發(fā)生率Table 2 Common adverse events and frequency

療效方面，本研究DCR為70.4%，ORR為40.7%，中位TTP為5.5個(gè)月，中位OS為11.2月。ABC-06是一項(xiàng)針對(duì)一線治療失敗膽道癌的研究[6]，對(duì)比了單獨(dú)積極支持治療和FOLFOX方案聯(lián)合積極支持治療；盡管FOLFOX方案組1年OS率較單獨(dú)支持治療組有所提高(11.4% vs 25.9%)，但無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，且中位OS并無(wú)明顯改善；提示二線化療無(wú)法改善晚期膽道癌的預(yù)后，亟需探討其他的治療方案。一項(xiàng)應(yīng)用侖伐替尼二線治療不可切除膽道癌的2期臨床研究顯示ORR為11.5%(95%CI: 3.2%～27.2%)；3例(11.5%)患者PR，19例(73.1%)患者為SD。PFS為3.19個(gè)月(95%CI: 2.79～7.23)[18]，提示二線單藥侖伐替尼針對(duì)晚期膽道癌有一定的療效。此外，KEYNOTE-158研究[19]納入了104例不可切除或轉(zhuǎn)移性膽道癌，單藥帕博利珠單抗治療的 ORR為5.8%，mPFS為2.0個(gè)月，mOS為9.1個(gè)月。另一項(xiàng)前瞻性研究[20]應(yīng)用納武利尤單抗治療45例難治性轉(zhuǎn)移性膽道癌，結(jié)果顯示ORR為22%，mPFS為3.77個(gè)月，mOS為10.33個(gè)月。兩項(xiàng)PD-1抑制劑單藥的研究提示晚期膽道癌使用PD-1抑制劑的潛在前景。上述研究結(jié)果顯示無(wú)論是單藥TKI還是單藥PD-1抑制劑有效率均較低，本研究中ORR高達(dá)40.7%，但是鑒于本研究樣本量少、腫瘤基線狀態(tài)和腫瘤類(lèi)型不一致，對(duì)于療效數(shù)據(jù)尚需謹(jǐn)慎解讀。Lin等[21]一項(xiàng)關(guān)于侖伐替尼聯(lián)合帕博利珠單抗治療難治性膽道癌的ORR為25%、DCR為78.1%、mPFS及mOS分別為4.9個(gè)月(95%CI: 4.7～5.2)、11.0個(gè)月(95%CI: 9.6～12.3)。該研究的總體PFS、OS與本研究大體類(lèi)似，ORR結(jié)果略低于本研究，分析原因可能為采用了不同的PD-1抑制劑，且腫瘤類(lèi)型和腫瘤基線狀態(tài)不一致。有關(guān)侖伐替尼和PD-1抑制劑協(xié)同增敏的機(jī)制，主要在于侖伐替尼不僅自身具有抗腫瘤活性，還能通過(guò)減少腫瘤微環(huán)境中的腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞，增加CD8+T淋巴細(xì)胞的數(shù)目、增強(qiáng)CD8+T淋巴細(xì)胞分泌IFNγ和顆粒酶B的活性，從而減輕腫瘤免疫抑制的微環(huán)境[22]。

當(dāng)然對(duì)于存在微衛(wèi)星不穩(wěn)定/錯(cuò)配修缺陷的膽道癌，單藥PD-1抑制劑可能具有更好的效果，KEYNOTE-158研究[19]后續(xù)分析顯示，單藥帕博利珠單抗治療上述人群的ORR可達(dá)到40.9%，mPFS為4.2個(gè)月。但是二代NGS測(cè)序并未納入醫(yī)保，費(fèi)用高，尚需尋找經(jīng)濟(jì)、實(shí)惠的預(yù)測(cè)靶免聯(lián)合治療ICC療效的生物標(biāo)志物。

安全性方面，本研究顯示侖伐替尼聯(lián)合信迪利單抗注射液總體耐受性良好，66.7%的患者存在不良事件，沒(méi)有治療相關(guān)的死亡；其中40.7%的患者出現(xiàn)3級(jí)及以上的不良事件，僅1例診斷為免疫相關(guān)性肝毒性，略低于既往靶向免疫聯(lián)合治療膽道惡性腫瘤結(jié)果，Lin等[21]研究顯示100%的患者經(jīng)歷了不良事件, 59.3%的患者經(jīng)歷了≥3級(jí)不良事件，略高于本研究，一項(xiàng)應(yīng)用侖伐替尼聯(lián)合PD-1抑制劑一線治療不可切除膽道惡性腫瘤的研究[23]顯示不良事件發(fā)生率為84.2%、其中≥3級(jí)不良事件發(fā)生率為34.2%，與本研究類(lèi)似。本研究最常見(jiàn)不良反應(yīng)為乏力、高血壓、膽紅素升高及腹瀉等，與既往研究[21,23]結(jié)果類(lèi)似；本研究觀察到1例3級(jí)及以上免疫相關(guān)不良事件，為Ⅳ度免疫性肝炎，經(jīng)激素治療后好轉(zhuǎn)，未出現(xiàn)后遺癥?？偟膩?lái)說(shuō)，侖伐替尼+信迪利單抗注射液的聯(lián)合治療方案耐受性良好，所有毒性都在可控范圍內(nèi)。

綜上所述，侖伐替尼聯(lián)合信迪利單抗注射液二線治療ICC具有良好的有效性及安全性，但本研究為回顧性研究且納入病例數(shù)較少，后續(xù)仍需大樣本、前瞻性隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)來(lái)進(jìn)一步評(píng)價(jià)ICC的二線聯(lián)合治療方式。

倫理學(xué)聲明:本研究方案經(jīng)由北京地壇醫(yī)院倫理委員會(huì)審批，批號(hào)為京地倫科字(2021)-043號(hào)(2021-12-23)，所納入患者均簽署知情同意書(shū)。

利益沖突聲明：本研究不存在研究者、倫理委員會(huì)成員、受試者監(jiān)護(hù)人以及與公開(kāi)研究成果有關(guān)的利益沖突，特此聲明。

作者貢獻(xiàn)聲明：丁曉燕、陳京龍負(fù)責(zé)課題設(shè)計(jì)，資料分析， 撰寫(xiě)論文; 孫巍、申燕軍、滕穎、丁曉燕、許雅文、李文東參與收集數(shù)據(jù)，修改論文; 陳京龍負(fù)責(zé)擬定寫(xiě)作思路，指導(dǎo)撰寫(xiě)文章并最后定稿。