遠(yuǎn)端膽管良性狹窄的內(nèi)鏡治療進(jìn)展

徐金杰， 郭洪雷， 胡良皞

上海長(zhǎng)海醫(yī)院 消化內(nèi)科， 上海 200433

遠(yuǎn)端膽管良性狹窄(benign distal biliary strictures, BDBS)是由各種非腫瘤性因素引起的纖維組織增生，瘢痕攣縮，從而繼發(fā)膽管腔局限性縮窄，可引起梗阻性黃疸、反復(fù)發(fā)作膽管炎和肝功能損傷。BDBS的病因多樣，病理機(jī)制復(fù)雜，其發(fā)病率和復(fù)發(fā)率較高。國(guó)內(nèi)外專(zhuān)家對(duì)于遠(yuǎn)端膽管狹窄的解剖學(xué)定義各不相同，最常用的定義包括肝外膽管遠(yuǎn)端三分之一狹窄、膽總管胰內(nèi)部分狹窄及肝外膽管遠(yuǎn)端二分之一狹窄。2020年多國(guó)學(xué)者聯(lián)合發(fā)表的國(guó)際共識(shí)將遠(yuǎn)端膽管定義為肝外膽管遠(yuǎn)端二分之一。BDBS發(fā)病常與醫(yī)源性損傷、炎癥性疾病、自身免疫性疾病及膽石病有關(guān)。內(nèi)鏡下球囊、探條擴(kuò)張術(shù)和膽道支架植入術(shù)是治療BDBS的主要手段。本文回顧近年國(guó)內(nèi)外相關(guān)研究，就BDBS相關(guān)內(nèi)鏡治療進(jìn)展予以綜述。

1 BDBS的病因

醫(yī)源性膽管損傷和炎癥性疾病是BDBS最常見(jiàn)的病因。腹腔鏡膽囊切除術(shù)、肝移植是造成醫(yī)源性膽管損傷的主要原因。與腹腔鏡膽囊切除術(shù)相關(guān)的膽道損傷發(fā)生率約為0.5%，通常由熱源性損傷、缺血性損傷、手術(shù)操作失誤等所致[1]?；铙w原位肝移植術(shù)后膽道狹窄的發(fā)生率可達(dá)28%～32%，而尸體肝移植術(shù)后膽道狹窄的發(fā)生率相對(duì)較低，占4%～13%，狹窄最常發(fā)生在吻合口端[2]。慢性胰腺炎繼發(fā)的膽道狹窄是最常見(jiàn)的非醫(yī)源性膽道狹窄，發(fā)生率可達(dá)13.4%[3]，狹窄通常發(fā)生于膽總管遠(yuǎn)端。引起B(yǎng)DBS的其他病因還包括IgG4相關(guān)性膽管炎、膽總管結(jié)石等。

2 BDBS的診斷

良惡性疾病均可引起患者遠(yuǎn)端膽管狹窄，通過(guò)患者的病史(原發(fā)病、手術(shù)史等)、臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查(肝功能、IgG4、自身免疫相關(guān)抗體等)和輔助檢查，通?？梢澡b別診斷。2020年國(guó)際共識(shí)[4]推薦在對(duì)遠(yuǎn)端膽管狹窄患者進(jìn)行超聲內(nèi)鏡(EUS)或內(nèi)鏡逆行胰膽管造影(ERCP)等侵入性診斷前，應(yīng)先采用增強(qiáng)CT或磁共振胰膽管成像(MRCP)檢查初步評(píng)估原發(fā)性膽胰疾病，在MRCP的膽道成像上，良性狹窄通常表現(xiàn)為對(duì)稱(chēng)及規(guī)則的短節(jié)段狹窄，而惡性狹窄表現(xiàn)為不對(duì)稱(chēng)、不規(guī)則的長(zhǎng)節(jié)段狹窄。李鴻曄等[5]對(duì)EUS診斷膽總管遠(yuǎn)端良惡性狹窄分析發(fā)現(xiàn)，惡性遠(yuǎn)端狹窄患者的狹窄段長(zhǎng)度顯著高于良性狹窄患者，并且與BDBS相比，惡性狹窄的EUS特征還包括更多的管腔低回聲占位、周?chē)[大的淋巴結(jié)以及胰管擴(kuò)張等。EUS聯(lián)合MRCP診斷良惡性狹窄的敏感度均高于單獨(dú)檢測(cè)；對(duì)于疑似惡性疾病引起的膽道狹窄，在膽道需要引流時(shí)首選ERCP引導(dǎo)下膽管內(nèi)活檢或細(xì)胞刷檢，而當(dāng)膽道無(wú)需早期引流、ERCP引導(dǎo)下獲取病理組織失敗或狹窄是由于腫塊引起時(shí)，應(yīng)選擇EUS引導(dǎo)下細(xì)針穿刺活檢術(shù)，其診斷膽道狹窄的敏感度和特異度分別為80%和97%[6]。近年來(lái)一次性子母鏡的廣泛應(yīng)用，使管腔內(nèi)病灶活檢的敏感度和準(zhǔn)確度大大提高，膽管腔內(nèi)超聲檢查可以在觀(guān)察病灶的同時(shí)了解周?chē)馨徒Y(jié)情況。因此，應(yīng)根據(jù)患者的實(shí)際情況選擇適宜的診斷方法。

3 BDBS的內(nèi)鏡治療

BDBS的治療方法多樣，包括內(nèi)鏡治療、手術(shù)治療、經(jīng)皮介入治療等，都是有效的治療手段。對(duì)于ERCP失敗或經(jīng)手術(shù)治療后解剖位置發(fā)生變換的患者，如幽門(mén)狹窄、肝空腸吻合術(shù)、十二指腸支架植入術(shù)等，經(jīng)皮介入治療相比于外科手術(shù)具有侵入性小、風(fēng)險(xiǎn)更低等優(yōu)點(diǎn)[7]。對(duì)于膽道完全截?cái)?、難治性良性狹窄或無(wú)法行內(nèi)鏡介入的患者，內(nèi)鏡干預(yù)或經(jīng)皮介入不能夠有效地重建膽道引流，外科手術(shù)修復(fù)是有效的治療手段[8]。臨床上對(duì)于BDBS首選創(chuàng)傷小、易操作、可反復(fù)的內(nèi)鏡治療。

3.1 內(nèi)鏡下球囊、探條擴(kuò)張術(shù) 對(duì)于良性膽道重度狹窄的患者，2017年亞太指南[8]推薦在留置膽道支架前，需要進(jìn)行連續(xù)的球囊或探條逐級(jí)遞增式擴(kuò)張，而膽管外科手術(shù)早期(<4周)出現(xiàn)的膽道狹窄應(yīng)避免強(qiáng)力擴(kuò)張，以減少膽管撕裂和繼發(fā)膽漏的風(fēng)險(xiǎn)。在較嚴(yán)重的組織狹窄處需要用球囊反復(fù)數(shù)次進(jìn)行擴(kuò)張，球囊的直徑至少與梗阻近端和遠(yuǎn)端膽管的直徑相同，球囊應(yīng)緩慢且漸進(jìn)地充氣，充氣時(shí)間建議為30～60 s或直到球囊腰部狹窄處在透視下消失[9]，擴(kuò)張后應(yīng)該及時(shí)監(jiān)測(cè)術(shù)后淀粉酶、膽紅素等重要檢驗(yàn)指標(biāo)，同時(shí)密切觀(guān)察腹部體征以期及早發(fā)現(xiàn)是否存在胰腺炎、出血、穿孔等并發(fā)癥。BDBS單純行球囊擴(kuò)張術(shù)后狹窄復(fù)發(fā)率較高，因此擴(kuò)張后置入支架是有益的，例如肝移植術(shù)后BDBS在擴(kuò)張后植入支架可以維持膽道的長(zhǎng)期通暢；在慢性胰腺炎相關(guān)BDBS中，狹窄膽道經(jīng)球囊擴(kuò)張后植入多根塑料支架，并定期更換支架12個(gè)月后，其狹窄解除率可達(dá)到90%[10]。

3.2 膽管內(nèi)支架引流術(shù)(endoscopic retrograde biliary drainage, ERBD)

3.2.1 塑料支架引流術(shù) 目前ERBD是內(nèi)鏡治療BDBS的主要手段，從遠(yuǎn)期治療效果來(lái)看，ERBD可能等同或優(yōu)于手術(shù)治療，且并發(fā)癥發(fā)生率更低。在膽管梗阻的情況下，由于塑料支架本身性能有限，放置單一的塑料支架并不能起到很好的引流和擴(kuò)張作用。一項(xiàng)回顧性分析1116例肝外膽管良性狹窄患者支架植入治療的研究[11]顯示，與單獨(dú)放置1根塑料支架相比，放置多根塑料支架的臨床救治成功率更高(94.3% vs 59.6%)，不良事件發(fā)生率更低(20.3% vs 36.0%)，其中膽囊切除術(shù)后膽管狹窄的患者和肝移植術(shù)后膽管狹窄的患者，使用多根塑料支架后狹窄解除率分別達(dá)到了87.6%和89%。ERBD術(shù)后出現(xiàn)膽管炎、黃疸、腹痛等癥狀通常會(huì)伴發(fā)支架移位、堵塞、斷裂而損傷膽道，因此需要內(nèi)鏡醫(yī)師早期識(shí)別，一旦發(fā)生塑料支架堵塞或移位等情況，應(yīng)考慮及時(shí)更換，采用逐次遞增支架數(shù)和/或支架直徑的方法。塑料支架的平均通暢期為3～6個(gè)月，有條件的情況下應(yīng)每3個(gè)月及時(shí)更換一次塑料支架，或在內(nèi)鏡下一次性植入盡量多的支架，并列放置多根塑料支架的最長(zhǎng)維持時(shí)間建議為1年[12]，這兩種方法在解除膽道狹窄的療效方面相近。

3.2.2 金屬支架引流術(shù) 與塑料支架相比，金屬支架有著更粗的管徑和更長(zhǎng)的支架通暢時(shí)間，使用金屬支架能夠減少ERCP的操作次數(shù)。一項(xiàng)金屬支架與塑料支架治療肝移植術(shù)后肝外良性膽管狹窄的前瞻性研究[13]顯示，與塑料支架相比，金屬支架的放置時(shí)間更短(3.8個(gè)月 vs 10.1個(gè)月)、ERCP操作次數(shù)更少(2.0次 vs 4.5次)、不良事件發(fā)生率更低(10% vs 50%)，提示采用金屬支架治療的患者在依從性和可接受度方面均優(yōu)于植入塑料支架的患者。

FCSMES留置的最佳時(shí)長(zhǎng)國(guó)內(nèi)外尚未達(dá)成共識(shí)。Devière等[14]對(duì)187例慢性胰腺炎、肝移植術(shù)后及膽囊切除術(shù)后引起膽總管狹窄的患者進(jìn)行了一項(xiàng)前瞻性研究，F(xiàn)CSEMS平均留置時(shí)長(zhǎng)分別為11.3個(gè)月、5個(gè)月和11.5個(gè)月，支架初次拔除率分別達(dá)到80.5%、63.4%和61.1%，通過(guò)鼠牙鉗、圈套器以及支架內(nèi)套支架，所有的FCSEMS最終均在內(nèi)鏡下拔除，在FCSEMS留置期間所有患者都得到了滿(mǎn)意的治療效果。金屬支架的高遷移率是需要解決的一個(gè)重要問(wèn)題。Ishizaki等[15]報(bào)道了1例慢性胰腺炎相關(guān)BDBS患者采用新型啞鈴狀覆膜金屬支架(CSEMS)成功治療的案例， CSEMS具有良好的抗遷移效果，并能有效擴(kuò)張膽總管的遠(yuǎn)端狹窄，為治療BDBS提供了一種新的思路。

目前臨床上認(rèn)為良性膽管狹窄金屬支架引流應(yīng)該采用全覆膜金屬支架，而非裸支架或部分覆膜金屬支架。非覆膜和部分覆膜自膨式金屬支架在治療狹窄時(shí)，金屬支架容易嵌入膽管壁，破壞膽管黏膜，出現(xiàn)組織包埋支架的情況，導(dǎo)致后期更換支架時(shí)在內(nèi)鏡下不易拔除。同時(shí)肉芽組織增生也可通過(guò)網(wǎng)眼長(zhǎng)入支架腔內(nèi)，導(dǎo)致支架堵塞，引起梗阻性黃疸，誘發(fā)膽管炎等并發(fā)癥。2017年亞太指南[8]不推薦非覆膜和部分覆膜自膨式金屬支架應(yīng)用于BDBS。

3.2.3 生物可降解膽道支架引流術(shù) Siiki等[16]對(duì)生物可降解膽道支架治療BDBS進(jìn)行了初步研究，其救治成功率為83%，中位隨訪(fǎng)時(shí)間為21個(gè)月，在置入支架的最初90 d內(nèi)，僅有23%的患者因輕度膽管炎再次入院，生物可降解膽道支架的短期和長(zhǎng)期安全性較好。一項(xiàng)良性膽道狹窄植入生物可降解膽道支架與植入多根塑料支架的系統(tǒng)回顧和薈萃分析[17]顯示，植入生物可降解支架的治療成功率為83%，與植入多根塑料支架相似，但前者需要的ERCP次數(shù)更少，植入生物可降解支架后約24.1%的患者出現(xiàn)輕度膽管炎，其發(fā)生可能與支架水解后導(dǎo)致局部膽管黏膜炎癥有關(guān)。生物可降解支架無(wú)需多次內(nèi)鏡干預(yù)且支架移位率低，可作為多根塑料支架和FCSEMS的替代方案。

3.3 磁壓吻合術(shù)(magnetic compression anastomosis, MCA) MCA是一項(xiàng)創(chuàng)新性的微創(chuàng)術(shù)式[18]，適用于常規(guī)方法難以治療的良性膽總管狹窄的端端吻合。所有患者均于MCA前行經(jīng)皮經(jīng)肝膽管引流術(shù)(percutaneous transhepatic biliary drainage, PTBD)和ERCP。MCA裝置由1個(gè)母磁鐵和1個(gè)子磁鐵組成。子磁鐵通過(guò)PTBD送至膽總管梗阻的近端，母磁鐵通過(guò)ERCP送達(dá)梗阻的遠(yuǎn)端，兩個(gè)磁鐵相吸壓迫使得纖維化狹窄組織壞死，同時(shí)創(chuàng)建新的膽道吻合通道。一項(xiàng)國(guó)內(nèi)研究[19]顯示，9例難治性良性膽總管狹窄的患者均成功行MCA治療，膽總管平均狹窄長(zhǎng)度為(3.0±1.7)mm，狹窄再通平均時(shí)長(zhǎng)為(16.3±13.2)d，再通后植入多根塑料支架4例、FCSEMS 4例、PTBD 1例。其中發(fā)生2例輕度不良事件(膽管炎、膽道出血各1例)，經(jīng)保守治療后痊愈。6個(gè)月后取出膽道支架，隨訪(fǎng)2～66個(gè)月，9例患者均無(wú)膽道狹窄復(fù)發(fā)。另一項(xiàng)MCA研究[20]顯示，39例由手術(shù)或創(chuàng)傷導(dǎo)致的肝外良性膽道狹窄患者中89.7%實(shí)現(xiàn)了膽道再通，狹窄再通中位時(shí)長(zhǎng)為57.8 d，發(fā)生3例不良事件，包括1例膽管炎和2例膽道再狹窄，再狹窄的患者經(jīng)內(nèi)鏡治療均成功再通。

4 常見(jiàn)病因所致BDBS的內(nèi)鏡治療對(duì)策

4.1 手術(shù)損傷 膽囊切除術(shù)是手術(shù)損傷致BDBS的最常見(jiàn)原因。傳統(tǒng)手術(shù)修復(fù)是腹腔鏡膽囊切除術(shù)后BDBS的首選治療方法，最理想的選擇是Roux-en-Y膽腸吻合術(shù)，成功率為76%～90%，但并發(fā)癥發(fā)生率(18%～51%)和病死率(4%～13%)較高，而內(nèi)鏡治療可以使80%的腹腔鏡膽囊切除術(shù)后BDBS患者避免手術(shù)治療[21]。Costamagna等[22]的一項(xiàng)回顧性研究報(bào)道了64例膽囊切除術(shù)后肝外遠(yuǎn)端膽管狹窄的患者，在接受植入多根塑料支架治療后，57例實(shí)現(xiàn)再通，膽道狹窄解除率為89.1%，僅有7例出現(xiàn)了狹窄復(fù)發(fā)，研究者認(rèn)為植入多根塑料支架可作為腹腔鏡膽囊切除術(shù)后BDBS患者的一線(xiàn)治療選擇。對(duì)于此類(lèi)損傷導(dǎo)致的膽管遠(yuǎn)端狹窄，我國(guó)《ERCP診治指南(2018版)》[12]建議，在球囊擴(kuò)張后置入多根大口徑塑料支架，每3個(gè)月定期更換，逐漸增加支架的數(shù)量和/或管徑，持續(xù)治療1年以上，成功率高且狹窄的復(fù)發(fā)率低，復(fù)發(fā)的狹窄也可通過(guò)內(nèi)鏡治療再次得到改善?？紤]到支架移位、術(shù)后胰腺炎和膽管炎的發(fā)生，F(xiàn)CSEMS不常規(guī)推薦應(yīng)用于膽囊切除術(shù)后的治療。

4.2 原位肝移植 膽道良性狹窄是原位肝移植術(shù)后常見(jiàn)的并發(fā)癥之一，多為吻合口狹窄[23]。近年來(lái)，原位肝移植術(shù)后膽道狹窄的治療已經(jīng)從外科手術(shù)干預(yù)轉(zhuǎn)變?yōu)閮?nèi)鏡下治療。《ERCP診治指南(2018版)》[12]建議，肝移植術(shù)后3個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)的吻合口狹窄或存在膽漏時(shí)，可首先采用單根塑料支架或鼻膽管引流；對(duì)于3個(gè)月后出現(xiàn)的吻合口狹窄，內(nèi)鏡下進(jìn)行狹窄擴(kuò)張后植入多根塑料支架被認(rèn)為是安全有效的一線(xiàn)治療手段；支架留置時(shí)間建議>12個(gè)月較優(yōu)。Tringali等[24]研究顯示，89%吻合口狹窄患者在經(jīng)過(guò)內(nèi)鏡下植入多根塑料支架治療后，狹窄得到了解除，僅有6%的患者出現(xiàn)了狹窄復(fù)發(fā)，所有復(fù)發(fā)的狹窄經(jīng)過(guò)內(nèi)鏡治療均再次解除。Kaffes等[13]通過(guò)前瞻性隨機(jī)試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)CSEMS與多根塑料支架對(duì)吻合口狹窄的解除率、復(fù)發(fā)率相似，但FCSEMS需要的ERCP次數(shù)較少，而Martins等[25]發(fā)現(xiàn)使用FCSEMS時(shí)，狹窄的復(fù)發(fā)率與并發(fā)癥發(fā)生率分別為32%和23%，明顯高于植入多根塑料支架。因此，目前尚無(wú)足夠的數(shù)據(jù)支持FCSEME作為初期治療吻合口狹窄的首選方法，對(duì)于反復(fù)使用塑料支架和擴(kuò)張治療失敗的患者，可使用FCSEMS作為補(bǔ)充措施，但其療效仍需要大樣本的臨床研究。

4.3 慢性胰腺炎 胰腺頭部反復(fù)炎癥發(fā)作和瘢痕攣縮可導(dǎo)致BDBS，當(dāng)出現(xiàn)黃疸持續(xù)不退或膽管炎、活檢存在繼發(fā)性膽汁性肝硬化、膽總管進(jìn)行性狹窄或ALP水平高于正常值3倍以上超過(guò)1個(gè)月時(shí)，需要進(jìn)行內(nèi)鏡干預(yù)或手術(shù)治療。內(nèi)鏡治療慢性胰腺炎相關(guān)BDBS具有成功率高、侵襲性小、可重復(fù)操作、失敗后不影響外科手術(shù)等優(yōu)勢(shì)，歐洲胃腸內(nèi)鏡學(xué)會(huì)指南[26]推薦植入多根塑料支架或FCSEMS作為一線(xiàn)治療手段，經(jīng)內(nèi)鏡治療1年或3次內(nèi)鏡治療后應(yīng)評(píng)估患者的病情，如果狹窄尚未解除，應(yīng)考慮手術(shù)治療[27]。一項(xiàng)多中心隨機(jī)臨床試驗(yàn)[28]將164例慢性胰腺炎相關(guān)BDBS患者隨機(jī)分為兩組，分別接受多根塑料支架和FCSEMS治療，24個(gè)月時(shí)的狹窄通暢率分別為77.1%和75.8%，平均ERCP次數(shù)為3.9次和2.6次，多根塑料支架與FCSEMS具有相似的療效，但FCSEMS具有支架管徑大、易于放置、ERCP操作次數(shù)少等優(yōu)點(diǎn)，可以考慮作為慢性胰腺炎相關(guān)BDBS的一線(xiàn)治療手段。我國(guó)2018版ERCP診治指南[12]同樣認(rèn)為在治療慢性胰腺炎相關(guān)BDBS時(shí)，F(xiàn)CSEMS與多根塑料支架相比具有更高的治愈率，且能夠有效降低內(nèi)鏡操作次數(shù)和并發(fā)癥發(fā)生率，應(yīng)適當(dāng)延長(zhǎng)FCSEMS的留置時(shí)長(zhǎng)，有利于狹窄膽管的重塑，提高遠(yuǎn)期治愈率。

5 小結(jié)與展望

內(nèi)鏡治療BDBS可以解除膽道梗阻，緩解膽管炎和改善肝功能，有效的內(nèi)鏡治療和傳統(tǒng)外科手術(shù)相比，療效相似且患者的接受度高。雖然內(nèi)鏡治療具有微創(chuàng)、安全、有效、簡(jiǎn)便、可反復(fù)治療等優(yōu)點(diǎn)，但由于BDBS的病因繁多、發(fā)病機(jī)制復(fù)雜、復(fù)發(fā)率高，且不同的內(nèi)鏡治療方法各有其適應(yīng)證和局限性，因此在臨床工作中應(yīng)根據(jù)患者的實(shí)際情況選擇最合適的內(nèi)鏡治療方法。隨著新技術(shù)新理念的更新迭代，選用何種最適宜的內(nèi)鏡技術(shù)來(lái)治療BDBS以及如何防治并發(fā)癥還亟待更多的大樣本臨床研究。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻(xiàn)說(shuō)明：徐金杰負(fù)責(zé)收集數(shù)據(jù)、資料分析、撰寫(xiě)論文；郭洪雷指導(dǎo)撰寫(xiě)論文；胡良皞負(fù)責(zé)修改文章及最后定稿。