Ommaya囊聯(lián)合腦室外引流改善新生兒腦室周圍-腦室出血后神經(jīng)功能預(yù)后

鄒 彬，唐 俊，周渝冬，陳小兵，趙雪靈，梁 平，于增鵬

400014 重慶，重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院神經(jīng)外科，國(guó)家兒童健康與疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心，兒童發(fā)育疾病研究教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，兒科學(xué)重慶市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室

腦室出血(intraventricular hemorrhage，IVH)是導(dǎo)致新生兒死亡和神經(jīng)功能障礙的危重癥之一，發(fā)病率約為3.5‰，幸存患兒常伴有腦積水、腦癱等神經(jīng)功能障礙[1]。腦室周圍-腦室出血(periventricular-intraventricular hemorrhage，PIVH)是最常見的IVH類型，也被稱為生發(fā)基質(zhì)出血(germinal matrix hemorrhage，GMH)。既往研究提示早產(chǎn)兒(<37周)和低出生體質(zhì)量(出生體質(zhì)量<1 500 g)新生兒腦生發(fā)基質(zhì)層血管壁結(jié)構(gòu)不成熟，產(chǎn)道傷或缺血缺氧等致血管破裂是PIVH發(fā)病的主要原因[2]。PAPILE等[3]最早根據(jù)嚴(yán)重程度將GMH劃分為4個(gè)等級(jí)：Grade Ⅰ，GMH；Grade Ⅱ，GMH伴IVH無腦室擴(kuò)大；Grade Ⅲ，GMH伴IVH并腦室擴(kuò)大(posthemorrhagic ventricular dilation，PHVD)；Grade Ⅳ，在Ⅲ級(jí)基礎(chǔ)上伴有腦室周圍缺血(periventricular hemorrhagic infarction，PVHI)[3]。目前PIVH的臨床治療效果欠佳，針對(duì)高級(jí)別PIVH的手術(shù)治療存在很大爭(zhēng)議[4]。為此，本研究采用回顧性隊(duì)列研究設(shè)計(jì)方案，觀察高級(jí)別新生兒PIVH的治療結(jié)果和隨訪數(shù)據(jù)，以期評(píng)價(jià)Ommaya囊聯(lián)合腦室外引流改善新生兒PIVH后神經(jīng)功能預(yù)后的有效性。

1 資料與方法

1.1 研究設(shè)計(jì)方案

本研究采用回顧性隊(duì)列研究設(shè)計(jì)方案，篩選2015年1月至2020年7月重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院新生兒科、神經(jīng)外科住院患者的入院診斷為新生兒顱內(nèi)出血的高分級(jí)(Ⅲ～Ⅳ)PIVH新生兒的臨床資料，分為Ommaya囊聯(lián)合腦室外引流手術(shù)治療組(手術(shù)組)和非手術(shù)組，調(diào)取患兒治療前后早期腦脊液炎癥因子濃度、矯正至12月齡的隨訪資料進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。本研究通過重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院人體試驗(yàn)倫理委員會(huì)審查[2021年倫審(研)第(464-1)號(hào)]。

1.2 診斷與納入、排除標(biāo)準(zhǔn)

根據(jù)人民衛(wèi)生出版社出版的第9版《兒科學(xué)》以及第2版《神經(jīng)外科學(xué)》相應(yīng)內(nèi)容作為診斷標(biāo)準(zhǔn)。納入標(biāo)準(zhǔn)：① 初診經(jīng)B超、CT或MRI診斷為PIVH的新生兒；②Papile分級(jí)Ⅲ～Ⅳ級(jí)；③均在本院住院治療并完成電話或門診隨訪，臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：① 伴有先天性顱腦畸形或心腦血管畸形；②合并顱內(nèi)多發(fā)出血灶；住院期間或隨訪過程中確診的可導(dǎo)致嚴(yán)重缺氧缺血或出血傾向的疾?。虎奂覍俜艞壷委熣?。

1.3 治療方法分組

1.3.1 非手術(shù)組 患兒接受降顱壓、止血、營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)、減輕腦水腫等保守治療。

1.3.2 手術(shù)組 手術(shù)組患兒均在確診PIVH后3 d內(nèi)實(shí)施手術(shù)，采用一側(cè)腦室Ommaya儲(chǔ)液囊(Medtronic公司)埋植聯(lián)合出血側(cè)腦室外引流裝置置入的方式進(jìn)行治療。

1.3.2.1 術(shù)前準(zhǔn)備 術(shù)前取得患兒監(jiān)護(hù)人手術(shù)知情同意，檢查患兒凝血功能。對(duì)凝血功能異常的患兒予以糾正，待凝血功能改善后方進(jìn)行手術(shù)。完善其他術(shù)前常規(guī)檢查檢驗(yàn)，確認(rèn)無手術(shù)禁忌證。患兒全麻后取仰臥位，常規(guī)消毒鋪巾。

1.3.2.2 在出血側(cè)腦室內(nèi)植入腦室外引流裝置 取前囟側(cè)角前0.5 cm，矢狀縫旁2.5 cm處作為穿刺點(diǎn)，垂直于雙側(cè)外耳道的假想連線穿刺至同側(cè)腦室，置入深度4 cm，成功后以33 ℃無菌生理鹽水沖洗腦室腔[5]，保持流出的血性腦脊液與進(jìn)入腦室的生理鹽水量相同，沖洗期間避免前囟塌陷或過度隆起，直至沖洗液轉(zhuǎn)為淡紅色。再以相同穿刺方法在對(duì)側(cè)腦室內(nèi)埋置Ommaya儲(chǔ)液囊。術(shù)中嚴(yán)密監(jiān)測(cè)患兒生命體征，術(shù)后3～4 h復(fù)查頭顱B超以確認(rèn)腦室外引流及Ommaya囊腦室端位于腦室內(nèi)。

1.3.2.3 術(shù)后引流及處理 術(shù)后前3天僅開放腦室外引流，復(fù)查B超了解腦室大小及顱內(nèi)出血變化情況，腦室外引流裝置保持不超過7 d。于術(shù)后第4天開始，穿刺Ommaya囊持續(xù)引流腦脊液，引流量50～60 mL/d，3 d更換引流管。當(dāng)腦室基本恢復(fù)至正常大小，腦脊液澄清且頭圍增長(zhǎng)速度<1 cm/周時(shí)停止引流。期間給予止血、營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)等支持治療。注意記錄每日腦脊液性狀、引流量等。

1.4 測(cè)量、評(píng)價(jià)指標(biāo)：

(1)采用酶聯(lián)免疫法對(duì)兩組患兒治療前、治療中和術(shù)后腦脊液NSE、NGF、NLR進(jìn)行檢測(cè)。對(duì)治療3 d后腦脊液NSE、NGF、NLR水平與是否發(fā)生并發(fā)癥進(jìn)行分析，繪制ROC曲線來評(píng)估其對(duì)預(yù)測(cè)神經(jīng)功能預(yù)后的價(jià)值。

(2)對(duì)兩組患兒隨訪至校正12月齡時(shí)的并發(fā)癥發(fā)生情況進(jìn)行比較。終點(diǎn)事件包括死亡、癲癇、腦積水、腦癱。

(3)采用Gesell發(fā)育量表[6]評(píng)估兩組存活患兒校正12月齡時(shí)發(fā)育情況。包括社會(huì)適應(yīng)性、大運(yùn)動(dòng)、精細(xì)動(dòng)作、語(yǔ)言、個(gè)人-社交5個(gè)方面，將Gesell 發(fā)育量表結(jié)果以發(fā)育商數(shù)(developmental quotient，DQ)表示，評(píng)分越高，發(fā)育越好。DQ=所測(cè)發(fā)育成熟年齡/實(shí)際年齡×100%。

(4)按DQ評(píng)分將校正12月齡時(shí)存活患兒神經(jīng)發(fā)育分為5級(jí)。①正常：DQ≥85分；②輕度：55分≤DQ≤75分；③中度：40分≤DQ<55分；④重度：25分≤DQ<40分；⑤極重度發(fā)育遲緩：DQ<25分。為使研究嚴(yán)謹(jǐn)，將75分

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 兩組患兒基線資料對(duì)比

共納入患兒71例，兩組患兒性別、矯正平均胎齡、入院平均體質(zhì)量等一般資料無顯著差異，具有可比性(P>0.05，表1)。

表1 兩組腦室周圍-腦室出血新生兒基線資料

2.2 兩組治療前和治療3d后腦脊液NSE、NGF、NLR水平變化

治療前，兩組患兒腦脊液NSE、NGF、NLR水平比較無差異(P>0.05)；治療3 d后手術(shù)組上述指標(biāo)均得到改善(P<0.05)，而非手術(shù)組未見明顯改善(P>0.05，表2)。

表2 兩組腦室周圍-腦室出血新生兒治療前和治療3 d后NSE、NGF、NLR水平

2.3 兩組PIVH患兒并發(fā)癥發(fā)生情況比較

對(duì)兩組患兒隨訪至校正12月齡。手術(shù)組發(fā)生死亡、癲癇、腦積水、腦癱、智力及發(fā)育遲緩等不良結(jié)局的患兒共12例(34.29%)，其中有3例患兒同時(shí)存在多種不良損害。非手術(shù)組發(fā)生上述不良結(jié)局患兒共26例(72.22%)，顯著高于手術(shù)組(P<0.05)，其中有8例患兒同時(shí)存在多種不良損害。手術(shù)組因肺部感染死亡1例(2.86%)，明顯低于非手術(shù)組的6例(16.67%)，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，圖1)。

a： P<0.05，與手術(shù)組比較

2.4 兩組存活患兒Gesell發(fā)育量表評(píng)分比較

隨訪至校正12月齡時(shí)，Gesell發(fā)育量表評(píng)分結(jié)果顯示：社會(huì)適應(yīng)性、精細(xì)動(dòng)作、語(yǔ)言、個(gè)人-社交等能區(qū)評(píng)分手術(shù)組患兒均明顯優(yōu)于非手術(shù)組(P<0.05，表3)，而大運(yùn)動(dòng)能區(qū)兩組對(duì)比差異性不顯著(P>0.05，表3)。

Gesell評(píng)分顯示：其中手術(shù)組社會(huì)適應(yīng)性(5例vs0例)、個(gè)人-社交(7例vs1例)、大運(yùn)動(dòng)(4例vs1例)、精細(xì)運(yùn)動(dòng)(7例vs1例)、語(yǔ)言(6例vs1例)等方面評(píng)分正常的患兒顯著高于非手術(shù)組(P<0.05)；而非手術(shù)組的社會(huì)適應(yīng)性(3例vs0例)、個(gè)人-社交(6例vs2例)、大運(yùn)動(dòng)(2例vs0例)、精細(xì)運(yùn)動(dòng)(4例vs2例)、語(yǔ)言(3例vs0例)等方面發(fā)育處于重度遲緩和極重度遲緩的患兒顯著多于手術(shù)組(P<0.05)，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(圖2)。

表3 兩組校正12月齡時(shí)存活患兒Gesell發(fā)育量表評(píng)分分)

a： P<0.05，與非手術(shù)組比較

2.5 典型病例描述

患兒男性，13 d齡，術(shù)前CT及MRI均可見左側(cè)丘腦出血，雙側(cè)腦室后角出血，腦室擴(kuò)張。行Ommaya囊聯(lián)合腦室外引流術(shù)后7 d，CT及MRI僅見少量腦室出血；術(shù)后7、21 d，5個(gè)月CT及MRI可見擴(kuò)張的腦室逐步縮小，術(shù)后10個(gè)月腦室出血完全吸收、腦室基本恢復(fù)到正常大小。見圖3。

A：頭顱CT平掃 ↑：示Ommaya囊腦室端，△：示腦室外引流腦室端；B：頭顱MRI T2加權(quán)像軸位和矢狀位影像

3 討論

新生兒IVH多發(fā)于早產(chǎn)兒，其中多為PIVH，PIVH患兒約75%～95%會(huì)伴隨嚴(yán)重的終身殘疾[7-8]，是新生兒致死、致殘的主要原因。既往研究資料顯示，外科手術(shù)治療新生兒IVH存在諸多爭(zhēng)議[9]。目前臨床上針對(duì)新生兒腦室血腫的治療主要以DRIFT為主，即引流(Drainage)、灌洗(Irrigation)和纖溶治療(Fibrinolytic Therapy)。但一項(xiàng)10年的隨訪研究已證實(shí)DRIFT存在再出血風(fēng)險(xiǎn)高、早產(chǎn)兒不能承受的高侵襲損傷等不良事件[10]。腦室置管引流、神經(jīng)內(nèi)鏡下沖洗、間斷腰椎穿刺引流均各有優(yōu)缺點(diǎn)，臨床醫(yī)師常常對(duì)多種治療方式難以取舍。為此本研究納入71例PAPILE分級(jí)[3]為Ⅲ、Ⅳ級(jí)患兒的臨床救治資料，回顧性對(duì)照分析了35例經(jīng)Ommaya囊聯(lián)合外引流手術(shù)治療和36例非手術(shù)治療患兒的腦脊液炎性因子水平和短期并發(fā)癥及神經(jīng)功能預(yù)后情況，以評(píng)價(jià)Ommaya囊聯(lián)合腦室外引流的手術(shù)干預(yù)對(duì)治療中重度PIVH的有效性。

3.1 PIVH繼發(fā)炎癥腦損傷

神經(jīng)炎癥是新生兒PIVH預(yù)后不良的主要致傷因素之一。研究發(fā)現(xiàn)在神經(jīng)損傷過程中，多種生物標(biāo)志物存在高表達(dá)。其中腦脊液NSE被公認(rèn)為神經(jīng)元細(xì)胞損傷的主要生物標(biāo)志物[10]。NSE通常在腦脊液及血清中含量極低，其主要存在于中樞和外周神經(jīng)元。當(dāng)腦組織受損，神經(jīng)元腫脹、變性、凋亡時(shí)，大量釋放NSE，造成腦脊液NSE顯著升高。ECHEVERRíA等[11]通過一項(xiàng)連續(xù)9年的前瞻性隊(duì)列研究，對(duì)出生后12～72 h內(nèi)發(fā)生腦組織損傷的新生兒進(jìn)行腦脊液NSE水平的測(cè)定，結(jié)果發(fā)現(xiàn)腦組織損傷的患兒腦脊液中NSE水平明顯高于健康兒童。NLR是一種可靠的炎性指標(biāo)，代表了炎癥反應(yīng)的程度[12]。腦脊液中NLR表達(dá)變化在新生兒IVH中的研究缺乏，本研究回顧性分析了手術(shù)組和非手組PIVH患兒手術(shù)或內(nèi)科治療第3天的腦脊液NSE和NLR濃度，發(fā)現(xiàn)手術(shù)組經(jīng)過術(shù)中沖洗及術(shù)后引流后，腦脊液NSE和NLR水平顯著降低，而非手術(shù)組治療后第3天腦脊液NSE下降不明顯，NLR持續(xù)增高，這些炎癥因子的濃度增加很可能會(huì)造成腦組織的進(jìn)一步損害。NGF是一類促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞發(fā)育、分化、損傷修復(fù)的重要神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)性因子。苑建鑫等[13]研究發(fā)現(xiàn)腦出血后腦脊液NGF顯著升高，且腦水腫時(shí)間越長(zhǎng)，其濃度越高，NGF與腦水腫以及神經(jīng)損害嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。本研究中手術(shù)組患兒術(shù)后第3天腦脊液NGF表達(dá)顯著下降，非手術(shù)組NGF持續(xù)高表達(dá)，結(jié)合NSE水平和NLR的變化，提示手術(shù)組神經(jīng)細(xì)胞損傷在減輕，而非手術(shù)組神經(jīng)細(xì)胞損傷持續(xù)。眾多報(bào)道提出及時(shí)、有效地清除IVH患兒顱內(nèi)出血，能夠降低炎癥反應(yīng)，減少血腫周圍腦組織繼發(fā)損傷，有利于腦神經(jīng)功能的恢復(fù)[14]。本研究中手術(shù)組術(shù)后第3天NSE、NGF、NLR水平均下降，提示該術(shù)式有利于解除血腫對(duì)患兒腦組織壓迫，恢復(fù)腦供血和供氧，減少氧自由基產(chǎn)生，減輕炎癥反應(yīng)，促進(jìn)病灶周圍水腫消退和神經(jīng)損傷修復(fù)。腦脊液炎癥指標(biāo)的分析提示Ommaya囊聯(lián)合腦室外引流的治療策略能有效減少PIVH導(dǎo)致的神經(jīng)炎癥，并可能由此減少后期并發(fā)癥，改善神經(jīng)功能預(yù)后。

3.2 PIVH并發(fā)癥的防治策略

新生兒PIVH常繼發(fā)腦積水、腦癱及神經(jīng)功能障礙等并發(fā)癥。因腦脊液吸收障礙和循環(huán)受阻，早產(chǎn)兒IVH繼發(fā)腦積水發(fā)生率為15%[15]。本研究中使用Ommaya 囊聯(lián)合出血側(cè)腦室外引流手術(shù)組患兒腦積水發(fā)生率為11.4%，而非手術(shù)組患兒腦積水發(fā)生率為25%。兩組比較有顯著差異，提示該術(shù)式能有效清除患兒腦室內(nèi)積血，早期改善腦脊液循環(huán)通路，減輕腦室擴(kuò)張和腦積水的發(fā)生。合理的治療方案，是降低患兒病死率和改善預(yù)后的重要途徑。相比待患兒出現(xiàn)臨床癥狀再選擇外科治療，更多專家傾向于早期外科干預(yù)。目前已隨訪長(zhǎng)達(dá)10年的一項(xiàng)前瞻性臨床研究證實(shí)DRIFT不適用于PIVH后出血后腦積水。接受DRAFT治療的患兒中44%(15/34)需要腦室腹腔分流或者死亡，35%(12/34)出現(xiàn)術(shù)后繼發(fā)IVH[9]。本研究中Ommaya 囊聯(lián)合出血側(cè)腦室外引流術(shù)安全性高，手術(shù)組死亡1例(3%，1/35)，無繼發(fā)二次IVH，較非手術(shù)組死亡6例(17%，6/36)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

郄學(xué)敏等[16]指出新生兒尤其是極低體質(zhì)量早產(chǎn)兒 IVH 極易引發(fā)腦組織和神經(jīng)細(xì)胞損傷，導(dǎo)致患兒神經(jīng)功能障礙，甚至死亡。腦白質(zhì)損傷(white mater injury，WMI)是目前證實(shí)PIVH患兒最常見的繼發(fā)腦損傷[17]。大腦白質(zhì)通過髓鞘化的神經(jīng)元軸索實(shí)現(xiàn)不同腦區(qū)之間的信息交流，而少突膠質(zhì)細(xì)胞前體細(xì)胞(oligodendrocyte precursor cells，OPCs)是胚胎晚期最主要的白質(zhì)神經(jīng)前體細(xì)胞， 分化成熟后成為髓鞘化的少突膠質(zhì)細(xì)胞，OPCs主要分布于室管膜下白質(zhì)層。筆者認(rèn)為Ommaya囊聯(lián)合腦室外引流的手術(shù)方式不僅能早期通過外引流裝置清除腦室內(nèi)積血，后期Ommaya囊的持續(xù)間斷引流更發(fā)揮了改善腦積水、減輕室管膜下區(qū)白質(zhì)受壓，保護(hù)OPCs的作用。PIVH后腦室內(nèi)積血，紅細(xì)胞裂解是神經(jīng)毒素凝血酶/血紅蛋白/氧化應(yīng)激損傷以及引起神經(jīng)細(xì)胞鐵超載的主要來源。TANG 等[18]通過系列動(dòng)物模型研究證實(shí)凝血酶、紅細(xì)胞裂解產(chǎn)物是幼鼠GMH-IVH神經(jīng)細(xì)胞水腫、凋亡的主要致傷因素，早期血腫清除是改善GMH-IVH介導(dǎo)的腦白質(zhì)損傷和神經(jīng)功能障礙的有效措施。本研究對(duì)兩組存活患兒隨訪至校正12月齡，發(fā)現(xiàn)手術(shù)組患兒腦癱發(fā)病率為2.86%，顯著低于非手術(shù)組的8.33%。并發(fā)癥的發(fā)生率是評(píng)估PIVH預(yù)后的重要指標(biāo)，該研究結(jié)果提示Ommaya囊聯(lián)合腦室外引流早期干預(yù)能有效減少不良結(jié)局的發(fā)生率，改善PIVH患兒預(yù)后。

3.3 PIVH對(duì)神經(jīng)發(fā)育的影響

神經(jīng)發(fā)育是PIVH預(yù)后的重要指標(biāo)[19]。Gesell 發(fā)育量表是世界公認(rèn)的綜合評(píng)價(jià)0～6歲嬰幼兒神經(jīng)發(fā)育的理想量表[20]。本研究中手術(shù)組存活至校正齡12個(gè)月的患兒，適應(yīng)性、大運(yùn)動(dòng)、精細(xì)動(dòng)作、語(yǔ)言、個(gè)人-社交等行為的Gesell評(píng)分均優(yōu)于非手術(shù)組。采用DQ發(fā)育商數(shù)對(duì)患兒神經(jīng)損害進(jìn)行分級(jí)，結(jié)果非手術(shù)組處于神經(jīng)發(fā)育正常及邊緣狀態(tài)的患兒占比明顯低于手術(shù)組，而非手術(shù)組處于神經(jīng)發(fā)育遲緩中度、重度及極重度狀態(tài)的患兒占比顯著高于手術(shù)組。本研究結(jié)果提示Ommaya囊聯(lián)合腦室外引流早期干預(yù)能顯著減輕患兒顱內(nèi)、腦室內(nèi)血腫對(duì)腦組織的損傷，促進(jìn)患兒神經(jīng)功能的恢復(fù)，有利于改善患兒的長(zhǎng)期預(yù)后。

綜上所述，對(duì)中、重度新生兒PIVH實(shí)施Ommaya囊聯(lián)合腦室外引流早期干預(yù)能有效降低患兒腦脊液中急性期炎癥因子NSE、炎癥指標(biāo)NLR和損傷修復(fù)因子NGF水平，并能顯著降低PIVH后腦積水、腦癱和神經(jīng)功能障礙并發(fā)癥的發(fā)生率，改善患兒預(yù)后。但是，由于單中心臨床資料來源的限制，研究結(jié)果可能存在偏倚，未來我們還將對(duì)患兒長(zhǎng)期預(yù)后繼續(xù)跟蹤隨訪，并擴(kuò)大樣本量進(jìn)一步深入研究。