鄔建飛，字向東

（西南民族大學動物科學國家民委重點實驗室，四川成都 610041）

血管內(nèi)皮生長因子（Vascular Endothelial Growth Factor，VEGF）于1983 年由Senger 及其同事首次分離，因其具有刺激血管通透性的能力而被確定為血管通透性因子（Vascular Permeability Factor，VPF），1989年Napoleone Ferrara 及其同事純化得到相同的蛋白質(zhì)，并發(fā)現(xiàn)該蛋白能夠有效調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮細胞的增殖及分化，故將其重新命名為“血管內(nèi)皮生長因子”。VEGF 家族成員對動物的多種生命活動過程起著重要的調(diào)控作用，具有促進血管生成、促進功能性淋巴管形成和促進軟骨形成等功能，同時在治療腫瘤、預防早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變和治療炎癥等病理方面也發(fā)揮著重要作用。越來越多的證據(jù)表明，VEGF 對雌性動物生殖活動的順利進行也起著不可替代的調(diào)控作用。本文綜述了VEGF 家族的分類、受體的信號轉(zhuǎn)導和生物學功能，再對VEGF 在卵巢、子宮、輸卵管、胚胎發(fā)育和雌性動物生殖疾病中的作用進行梳理，為利用VEGF 提高雌性動物生殖能力提供理論基礎。

1 VEGF 家族分類、受體信號轉(zhuǎn)導及生物學功能

1.1 VEGF 家族的分類 VEGF 家族由哺乳動物中的VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D、胎盤生長因子（Placental Growth Factor，PlGF）以及VEGF-E（orf病毒編碼）和VEGF-F（蝰蛇毒液中分離）7 種分泌性糖蛋白共同組成，它們都含有由8 個間隔半胱氨酸殘基組成的核心結(jié)構(gòu)域，但哺乳動物VEGF 家族成員的序列同源性、染色體定位、mRNA 轉(zhuǎn)錄本大小和蛋白質(zhì)大小等存在差異（表1）。VEGF-A 是VEGF 蛋白家族中最先被發(fā)現(xiàn)研究的成員，其在血管生成和血管發(fā)育上具有重要作用，基因包括8 個外顯子，它們通過差異剪接得到5 種主要的同源異構(gòu)體，再根據(jù)氨基酸數(shù)目的不同分別命名為VEGF、VEGF、VEGF、VEGF、VEGF和VEGF（圖1），在這5 種異構(gòu)體中，VEGF在細胞中的表達最豐富，是最有效的血管生成因子。VEGF-B 是由VEGF-B 基因編碼的生長因子，基因在選擇性剪接作用下產(chǎn)生VEGF-B和VEGF-B2 種同源二聚體，研究發(fā)現(xiàn)VEGF-B 廣泛存在于代謝活性高的組織中，特別在心肌細胞、骨骼肌細胞、血管細胞和神經(jīng)元組織中大量表達，VEGF-B 主要通過抑制相關凋亡相關基因的表達來抑制細胞凋亡，從而促進血管細胞、神經(jīng)元和心肌細胞的存活。

圖1 VEGF-A 的同源異構(gòu)體[11]

表1 哺乳動物VEGF 成員間的差異

VEGF-C 作為前體蛋白產(chǎn)生，然后被前蛋白轉(zhuǎn)化酶家族（Proprotein convertases，PCs）中的弗林蛋白酶、PC5 和PC7 激活，等位基因缺失會導致小鼠淋巴管發(fā)育不全，出現(xiàn)淋巴水腫致死現(xiàn)象，證明的表達對淋巴管系統(tǒng)發(fā)育至關重要。VEGF-D 是淋巴管生成中VEGF 亞組的第2 個成員，廣泛分布于各種動物組織中，其中在胎兒的肺和皮膚中表達最高，其在結(jié)構(gòu)上與VEGF-C 有48% 的相似性，也是生成淋巴管的重要活性因子。研究發(fā)現(xiàn)VEGF-C 主要作為淋巴管生長過程中的程序化調(diào)節(jié)因子，而VEGF-D 主要作為淋巴管生長的局部驅(qū)動因子，在另一方面，加工成熟的VEGF-D 比VEGF-C 表現(xiàn)出更強的血管生成能力。PlGF 是VEGF 家族的第2 個成員，基因通過可變剪接產(chǎn)生4 種不同的亞型，分別是PlGF-1、PlGF-2、PlGF-3 和PlGF-4，在妊娠各階段的胎盤中均表現(xiàn)出高表達，其具有促進滋養(yǎng)層細胞生長分化的作用，同時還具有促進血管成熟的功能。

VEGF 家族除了哺乳動物中的5 種VEGF 外，還包含2 個特殊的成員——由orf 病毒編碼的VEGF-E 和從蝰蛇毒液中提純的VEGF-F。VEGF-E 具有刺激血管內(nèi)皮細胞增殖和促進血管通透性的作用，其在結(jié)構(gòu)上也與哺乳動物的VEGF 存在較高的相似性，因此，VEGF-E被歸入VEGF 家族，研究發(fā)現(xiàn)用VEGF-E 治療皮膚損傷可以增加傷口微血管密度并改善愈合傷口中血管的周細胞覆蓋率，增強皮膚傷口的愈合能力。VEGF-F是從蝰蛇毒液中鑒定出的VEGF 家族的第七個成員，研究證明VEGF-F 廣泛分布在多種毒蛇毒液中，基因的核苷酸序列具有高度保守性，但它們編碼的蛋白質(zhì)存在種間差異，VEGF-F 具有強烈的刺激血管內(nèi)皮細胞增殖的作用，其最大活性幾乎是 VEGF-A的兩倍，與體內(nèi)VEGF-A相比，VEGF-F 還具有強烈的降低動脈血壓的作用。

1.2 VEGF 家族受體的信號轉(zhuǎn)導 VEGF 家族成員主要通過與3 個跨膜酪氨酸激酶受體家族（VEGFRs）和2種神經(jīng)纖毛蛋白（NRPs）的特異性結(jié)合發(fā)揮生物學功能，其中酪氨酸激酶受體家族包括VEGFR-1（小鼠中也稱為Flt1）、VEGFR-2（人類中稱為KDR，在小鼠中稱為Flk1）和VEGFR-3（小鼠中也稱為Flt4），神經(jīng)纖毛蛋白包括NRP1 和NRP2，VEGFR 家族成員具有一定的相似性，都含有由免疫球蛋白（Immune Globulin，Ig）結(jié)構(gòu)域、跨膜結(jié)構(gòu)域、近膜結(jié)構(gòu)域、酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域和羧基末端結(jié)構(gòu)域組成的配體結(jié)合結(jié)構(gòu)域(圖2)。血管內(nèi)皮細胞中的VEGF-A 信號傳導主要通過激 活VEGFR-2實現(xiàn)，VEGF-B、PlGF 和VEGF-A 是VEGFR-1 的高親和力配體，VEGF-C 和VEGF-D 通過刺激VEGFR-3 的激活來介導淋巴管的發(fā)生。NRPs是一種單次跨膜受體，它們可以識別VEGF 家族中的所有成員，但在結(jié)合過程中表現(xiàn)出不同的偏好，NRP1 與VEGF-A、VEGF-B、VEGF-E 和PlGF 的肝素結(jié)合域相互作用，而NRP2 則與VEGF-A、VEGF-C 和VEGF-D相互作用。

圖2 VEGF 家族與其受體結(jié)合情況[17]

VEGFR-1 是一種大小在180～185 ku 的糖蛋白，因響應VEGF-A、VEGF-B 和 PlGF 的結(jié)合而被激活。VEGFR-1 的酪氨酸磷酸化模式主要受PlGF 的影響，在PlGF 的刺激下，Tyr和 Tyr參與磷脂酶C-（PLC-）的結(jié)合和激活，進而增加細胞內(nèi)Ca通量和促進1，4，5-三磷酸肌醇的生成,Tyr則與不同的含SH2 的蛋白結(jié)合,如PLC-、生長因子受體結(jié)合蛋白2（Growth Factor Receptor Binding Protein，GRB-2）、酪氨酸激酶銜接蛋白的非催化區(qū)（Non Catalytic Region of Tyrosine Kinase Adaptor Protein，NCK）和含SH2 結(jié)構(gòu)域的蛋白酪氨酸磷酸酶2（Protein Tyrosine Phosphatase With Two Src-Homology，SHP-2) 等，進而激活Akt/Pkb 信號通路，Akt/Pkb 通路再通過磷酸化Bad 蛋白（Bcl-2家族蛋白）、Caspase9 蛋白和內(nèi)皮型一氧化氮合酶（Endothelial nitric oxide synthase，eNOS）等來提高細胞存活率。VEGFR-2 是一種大小在210～230 ku 的糖蛋白，它能與VEGF-A、VEGF-C 和VEGF-D 結(jié)合產(chǎn)生作用，但它與VEGF-A 的結(jié)合親和力只有VEGFR-1的1/10 倍。VEGF-A 與VEGFR-2 結(jié)合促進受體二聚體化，VEGF-A 與VEGFR-2 細胞外Ig 結(jié)構(gòu)域的2、3 位點結(jié)合后，信號分子與VEGFR-2 細胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域中的相應磷酸化位點結(jié)合，再激活下游介質(zhì)，進一步完成血管內(nèi)皮細胞的增殖、遷移、存活和滲透性的改變，實現(xiàn)形成和維持血管的生物學功能。VEGFR-3 是一種大小為195 ku 的前體蛋白，其被蛋白酶水解后產(chǎn)生1個N 端肽，該肽是二硫鍵的結(jié)合位點。VEGF-C 和VEGF-D 與VEGFR-3 的結(jié)合導致VEGFR-3 至少5 個酪氨酸殘基位點磷酸化，這些磷酸化位點促進ERK1/2、Akt/Pkb 和JNK 通路中的信號傳導，進而實現(xiàn)淋巴內(nèi)皮細胞的增殖、遷移和存活等生物學過程。

1.3 VEGF 家族的生物學功能 VEGF 的生物學功能主要體現(xiàn)在生理性和病理性兩方面。在生理性方面，骨細胞的生長過程伴隨著基因的表達，利用VEGFR-1 嵌合蛋白或VEGF-A 拮抗劑干擾其表達后干骺端血管生成幾乎被完全抑制，同時骨小梁形成受阻，停止干擾后毛細血管開始重新生成，軟骨細胞逐漸恢復正常，這提示的正常表達對于干骺端血管的定向生長和軟骨形成必不可少。VEGF 對早期胎兒的發(fā)育也至關重要，抑制的表達會導致胚胎發(fā)育異常，出現(xiàn)多器官血管缺陷、卵黃囊血島內(nèi)有核紅細胞數(shù)量明顯減少、腎器官衰竭等現(xiàn)象，同時胚胎的死亡率顯著增加。mRNA 的表達還與卵巢上血管的生長發(fā)育密切相關，正常表達可以保障卵泡生長和黃體發(fā)育，抑制劑的表達會抑制黃體血管的生成，并延緩卵泡發(fā)育。在病理性方面，mRNA 在腫瘤發(fā)生過程中表達上調(diào)，抑制的表達可以顯著降低腫瘤細胞的血管的生成和生長，實現(xiàn)更好的抗腫瘤效果。胎兒在早產(chǎn)情況下正常的視網(wǎng)膜血管發(fā)育停止，無血管的視網(wǎng)膜發(fā)育增加，在缺血/缺氧的驅(qū)動下表達上調(diào)，促進大量新生血管的生成，但這些新血管會異常滲漏到視網(wǎng)膜前間隙，發(fā)生纖維化，進而導致胎兒視網(wǎng)膜脫離和失明，臨床試驗證明向早產(chǎn)兒眼內(nèi)注射抗VEGF 藥物可以預防和治療視網(wǎng)膜病變。VEGF 還與炎癥和腦水腫的發(fā)生有關，的過度表達會誘導慢性皮膚炎癥，同時大腦在損傷缺血的情況下腦組織及其受體水平升高，腦組織出現(xiàn)水腫，抑制劑對治療腦水腫有積極作用。

2 VEGF 在雌性動物生殖活動中的調(diào)控作用

2.1 VEGF 在卵巢中的作用 VEGF 在卵巢卵泡期、黃體期和妊娠期3 個關鍵生殖階段都表現(xiàn)出重要的調(diào)控作用。卵巢卵泡發(fā)育過程離不開營養(yǎng)物質(zhì)、氧氣和激素的滋養(yǎng)作用，這些物質(zhì)的運輸都需要通過復雜的血管網(wǎng)絡實現(xiàn)，而VEGF 對血管的生成和功能維持都起著十分重要的調(diào)控作用，因此的表達對卵泡發(fā)育至關重要。研究發(fā)現(xiàn)，向母豬卵巢中直接注射基因片段可以增強卵泡周圍血管的生成能力，促進卵巢中卵泡的發(fā)育；奶牛優(yōu)勢卵泡中的表達顯著高于非優(yōu)勢卵泡，在受體方面，非優(yōu)勢卵泡中VEGF 可溶性受體維持在較高濃度，這會抑制的表達，而優(yōu)勢卵泡中VEGF 可溶性受體的表達降低，這有利于VEGF 與VEGFR-2 的結(jié)合，從而促進卵泡發(fā)育。研究發(fā)現(xiàn)向食蟹猴卵巢中注射VEGF 抑制劑會導致卵泡血管生成減少，竇狀卵泡的募集減少，有腔卵泡發(fā)育受阻。Zhang 等利用2-甲氧基雌二醇抑制的表達，結(jié)果顯示小鼠卵泡的血管生成受阻，閉鎖卵泡數(shù)量顯著增加。

排卵后，殘留的顆粒細胞在LH 作用下開始形成富含毛細血管的黃體組織，卵巢開始進入黃體期，目前已經(jīng)在人、牛、綿羊、豬、狗和大鼠等哺乳動物的黃體期各階段的黃體細胞上均檢測到VEGF 及其受體的表達，說明VEGF 對各種動物黃體的形成過程都發(fā)揮著重要的調(diào)控作用。Yamashita 等在母牛排卵后立即向其黃體內(nèi)注射抗VEGF 抗體，結(jié)果顯示黃體體積明顯縮小、血漿中孕酮濃度降低，mRNA 表達下調(diào)，佐證了VEGF 對黃體功能實現(xiàn)是不可缺少的。研究發(fā)現(xiàn)不同物種黃體細胞中的表達存在時間差異性，在綿羊、牛上的高表達主要發(fā)生在黃體早期，在中期表達較弱，而在人、馬、豬、獼猴等動物上的高表達主要出現(xiàn)在黃體中期，其表達強度可能會超過黃體早期。在黃體消退過程中，的表達隨血管的溶解和血流量的減少而降低，的表達變化也調(diào)控著黃體的溶解過程。

雌性動物發(fā)生妊娠時，卵巢上的黃體會繼續(xù)發(fā)育成為妊娠黃體，為胎兒的發(fā)育提供激素來源。Wulff 等在妊娠黃體顆粒細胞中成功定位到VEGF，并發(fā)現(xiàn)其在妊娠中期表達最高，Sugino 等也發(fā)現(xiàn)人妊娠6～8 周時，妊娠黃體中mRNA 表達量顯著高于黃體期。Pauli 等向妊娠小鼠中注射抗VEGFR-2 抗體，發(fā)現(xiàn)小鼠妊娠黃體的體積縮小，黃體血管退化，孕酮分泌量下降，妊娠黃體的功能受到嚴重影響，證明VEGFR-2介導的內(nèi)皮細胞信號對于維持妊娠期間黃體血管的功能至關重要，VEGF 在妊娠黃體中主要通過VEGF/VEGFR-2 通路實現(xiàn)生物學功能。

2.2 VEGF 在子宮內(nèi)膜中的作用 子宮是早期胚胎發(fā)育、附植和妊娠的場所，同時還具有調(diào)節(jié)卵巢、幫助精子獲能等功能。子宮內(nèi)膜位于子宮內(nèi)側(cè)，其經(jīng)歷著周期性破裂和重塑，該過程伴隨著血管系統(tǒng)的損壞與重建，研究發(fā)現(xiàn)許多細胞因子參與這一轉(zhuǎn)化過程，其中VEGF 作為強有力的血管生成因子在這過程中發(fā)揮著核心作用。Gargett 等發(fā)現(xiàn)在子宮內(nèi)膜增生期細胞中VEGF 的免疫組化染色強度明顯高于非增生期子宮內(nèi)膜，同時內(nèi)皮細胞的增殖速率顯著高于非增生期，說明VEGF 在子宮血管內(nèi)皮細胞的增殖上發(fā)揮積極作用；研究發(fā)現(xiàn)的表達上調(diào)還有助于促進子宮內(nèi)膜的血管生成和血管通透性增加，VEGF 對子宮內(nèi)膜血管的生成也起著重要的調(diào)控作用。VEGF 對還月經(jīng)期造成的子宮損傷具有修復和調(diào)節(jié)作用，在經(jīng)后修復階段，恒河猴子宮內(nèi)膜上皮中mRNA 表達進一步顯著增加，同時VEGFR-1和VEGFR-2 在血管上皮細胞中大量增加，證明VEGF參與了子宮內(nèi)膜愈合和損壞血管的再生過程。

PlGF 是由單個PlGF 基因編碼的一類二聚體多糖，是VEGF 的家族成員，其對子宮內(nèi)膜也起著十分重要的調(diào)控作用。在大多數(shù)正常健康的組織中，PlGF 幾乎不表達，但其在處于妊娠中的子宮內(nèi)膜中表達強烈，這主要是由妊娠階段子宮內(nèi)激素分泌增加、局部缺氧和炎癥等因素所誘導。Tayade 等研究發(fā)現(xiàn)基因缺失并不會導致小鼠血管缺陷，說明PlGF 在血管的發(fā)育和生長過程中的作用可以忽略不計，但的表達會對子宮自然殺傷（Uterine Natural Killer，uNK）細胞產(chǎn)生重要影響，基因缺失小鼠的uNK 細胞比正常小鼠更小、細胞質(zhì)顆粒減少，同時缺失促進大量雙核uNK 細胞早期分化，uNK 細胞的異常表現(xiàn)會誘導子癇前期樣疾病，因此基因的表達對維持正常妊娠也不可缺少。

2.3 VEGF 在輸卵管中的作用 輸卵管是卵子進入子宮的通道，是精卵結(jié)合的受精部位，它還具有運送精子、卵子和分泌營養(yǎng)物質(zhì)的功能。Gabler 等通過免疫組織化學發(fā)現(xiàn)VEGF 主要定位于牛輸卵管的上皮細胞中，輸卵管mRNA 在整個發(fā)情周期表達相對穩(wěn)定，但受體和的表達呈周期變化，其中mRNA 在排卵前的表達顯著上調(diào)。López等發(fā)現(xiàn)VEGF 主要位于豬輸卵管上皮的分泌細胞和纖毛細胞中，少部分存在于固有層細胞和肌層血管中，及其主要受體和在整個發(fā)情周期中的輸卵管中均有表達，但表達存在空間和時間上的差異，和在豬輸卵管壺腹部表達較高，而mRNA 在峽部表達較高，mRNA 在整個發(fā)情期中較為穩(wěn)定，而的表達在排卵前的壺腹部和峽部顯著增加。血管的充分形成對于輸卵管生理功能的實現(xiàn)必不可少，而血管的形成主要受VEGF 及其受體的調(diào)控，Pinto-Bravo 等研究發(fā)現(xiàn)馬輸卵管中及其受體的表達變化情況與微血管生成模式一致。綜上研究可以發(fā)現(xiàn)VEGF 及其受體在多個物種的輸卵管上均有定位和表達，推測VEGF 對輸卵管的血管形成、血管通透性的改變以及輸卵管液體的分泌不可缺少。

2.4 VEGF 在胚胎發(fā)育過程中的作用 胚胎進入子宮腔后，在子宮液的介導下游離胚胎開始與子宮內(nèi)膜產(chǎn)生作用，目前已經(jīng)在子宮液中發(fā)現(xiàn)多個VEGF 家族成員，如VEGF-A 和PlGF。VEGF 在胚胎發(fā)育的整個過程中被檢測到，VEGF 治療可以促進囊胚生長，增加囊胚細胞數(shù)量，改善子宮內(nèi)膜上皮細胞黏附能力，并促進胎兒的肢體發(fā)育。研究發(fā)現(xiàn)PlGF 也可以增加囊胚細胞數(shù)量，促進囊胚生長，同時改善子宮內(nèi)膜上皮細胞的黏附能力，說明VEGF-A 和PlGF 在胚胎發(fā)育中都發(fā)揮著重要作用。除了子宮內(nèi)膜來源的VEGFs 對胚胎的影響外，胚胎來源的VEGF 家族成員也參與了子宮微環(huán)境的調(diào)節(jié)，例如胚胎來源的VEGF-A 能夠刺激子宮內(nèi)膜血管生成，使得胚胎能夠直接在植入部位生成血管。綜上所述，盡管人們對胚胎和子宮內(nèi)膜的作用方式還未完全了解，但VEGF 作為重要的生長因子承擔著串聯(lián)胚胎和子宮內(nèi)膜相互作用的使命，并以特定的方式影響胚胎著床。

2.5 VEGF 在雌性動物生殖系統(tǒng)疾病中的作用 研究發(fā)現(xiàn)，VEGF 對多囊卵巢綜合征（Polycystic Ovarian Syndrome，PCOS）、子宮內(nèi)膜異位癥（Endometriosis）、子癇前期（Preeclampsia，PE）、習慣性流產(chǎn)（Recurrent Miscarriage，RM）和反復種植失?。≧ecurrent Implant ation Failure，RIF）等多種雌性生殖系統(tǒng)疾病的發(fā)生和治療都產(chǎn)生影響。PCOS 是一種常見的內(nèi)分泌疾病，PCOS 患者會出現(xiàn)內(nèi)分泌紊亂、卵巢增生和血管增多等特征，患者的排卵率顯著降低。研究發(fā)現(xiàn)PCOS 患者卵巢中表達增加，這可能與PCOS 患者卵巢間質(zhì)血管增多和卵巢過度刺激綜合征（Ovarian Hyperstimulation Syndrome，OHSS）發(fā)生率增高有關，在經(jīng)VEGF 抑制劑治療后，PCOS 大鼠的卵巢囊腫癥狀得到緩解，卵泡發(fā)育得到明顯改善，同時排卵率顯著增加。子宮內(nèi)膜異位癥是育齡婦女不孕的常見原因，子宮內(nèi)膜異位癥患者子宮內(nèi)膜中的表達顯著上調(diào)，抗VEGF 治療可以延緩子宮內(nèi)膜異位癥的發(fā)生，這可能成為治療子宮內(nèi)膜異位癥的新策略。

PE 是一種以高血壓和蛋白尿為特征的嚴重的妊娠并發(fā)癥，胎盤血管生成缺陷是導致PE 疾病的重要因素。Maynard 等發(fā)現(xiàn)PE 患者血清和胎盤中可溶性VEGFR-1 表達上調(diào)，胎盤中過量的可溶性VEGFR-1 會競爭性結(jié)合VEGF-A 和PlGF，表達失衡會導致內(nèi)皮功能障礙，進而導致高血壓和蛋白尿的發(fā)生，目前有關研究希望通過促進促血管生成因子和抗血管生成因子之間的平衡而降低PE 的發(fā)病率。

RM 是指人妊娠24 周前連續(xù)3 次或3 次以上自然流產(chǎn)，研究表明VEGF 家族成員表達的改變可能是RM 的一個誘導因素。Lash 等研究發(fā)現(xiàn)RM 患者子宮內(nèi)膜血管平滑肌細胞、內(nèi)皮細胞和腺上皮細胞中的表達降低，Banerjee 等也發(fā)現(xiàn)RM 患者著床窗口期子宮內(nèi)膜中的的表達較低，這2 個研究都指明在子宮內(nèi)膜中的表達下調(diào)可能是導致RM 患者流產(chǎn)的重要原因，但VEGF 在RM 中的作用機制有待進一步研究闡明。

RIF 指40 歲以下的婦女通過3 次以上胚胎移植或累計移植超過4 枚優(yōu)質(zhì)胚胎均未能成功受孕的情況。Bansal 等研究發(fā)現(xiàn)RIF 患者血清中的表達水平顯著高于正常婦女，但Chen 等研究發(fā)現(xiàn)RIF 患者在胚胎植入時子宮內(nèi)膜中的表達顯著下調(diào)，VEGF 對RIF 患者胚胎著床的影響還需要進一步研究。

3 小結(jié)及展望

VEGF 從發(fā)現(xiàn)之初就廣受關注，因其在血管生成、改變血管通透性以及淋巴管生成上的重要作用而成為研究熱點。隨著研究深入，VEGF 家族成員不斷被發(fā)現(xiàn)，每個成員的結(jié)構(gòu)、受體和作用機制等被不斷了解，相關生物學功能的研究被不斷拓寬。VEGF 在雌性生殖系統(tǒng)上的功能研究已被大量開展，目前發(fā)現(xiàn)VEGF 可以促進優(yōu)勢卵泡的發(fā)育、促進黃體功能、促進子宮血管系統(tǒng)的形成和促進胎兒發(fā)育等諸多功能，但同時也發(fā)現(xiàn)的異常表達可能導致部分雌性動物的生殖疾病。因此，在現(xiàn)有研究基礎上繼續(xù)探究VEGF 在雌性生殖系統(tǒng)上的作用機制，同時合理利用VEGF 來提高雌性動物的生殖能力和預防有關生殖疾病等都具有重要的現(xiàn)實意義。