包志丹，萬 俊

(東南大學醫(yī)學院附屬江陰醫(yī)院新生兒科，江蘇 江陰 214400)

新生兒呼吸窘迫綜合征(neonatal respiratory distress syndrome，NRDS)是由于缺乏肺表面活性物質(zhì)(pulmonary surfactant，PS)引起的嚴重疾病，多見于早產(chǎn)兒和剖宮產(chǎn)新生兒。盡管在產(chǎn)前、產(chǎn)時和新生兒期進行了較多的干預，在超未成熟早產(chǎn)兒及超低體重出生兒中，發(fā)生率仍高達89%，后期支氣管肺發(fā)育不良(bronchopulmonary dysplasia，BPD)的發(fā)生率也達72.2%[1]。既往研究表明，宮內(nèi)炎癥反應能夠促進肺發(fā)育成熟，降低NRDS的發(fā)生率[2-3]。臨床中，仍有部分早產(chǎn)兒發(fā)生不同程度的NRDS，對于這些已經(jīng)發(fā)生NRDS的患兒，細胞因子水平的表達如何，是否能夠通過檢測細胞因子水平輔助評估NRDS的嚴重程度尚不明晰。因此，本文對80例早產(chǎn)兒NRDS患兒進行了細胞因子方面的前瞻性研究，總結(jié)如下。

1 研究對象與方法

1.1 研究對象

選取2017年4月至2020年8月期間入住東南大學醫(yī)學院附屬江陰醫(yī)院新生兒科新生兒重癥監(jiān)護病房(NICU)的NRDS早產(chǎn)兒80例為研究對象。

納入標準：①胎齡為27～35周；②生后12h內(nèi)入院；③患兒家屬知情同意并簽署同意書。排除標準：①入院前接受過PS治療；②先天性呼吸道畸形，如先天性氣道狹窄、食管氣管瘺等；③出生時存在氣胸、胎糞吸入綜合征等其它呼吸道疾病；④復雜型先天性心臟病，如法洛四聯(lián)征、完全型肺靜脈異位引流、大血管轉(zhuǎn)位等；⑤有遺傳代謝性疾病、先天性染色體疾病等；⑥存在其他危及生命的先天畸形；⑦出生時重度窒息；⑧入院存在新生兒敗血癥；⑨未達到出院標準自動出院者。

1.2 分組情況

根據(jù)患兒的病史、臨床表現(xiàn)及肺X線變化進行診斷，NRDS的診斷參考《實用新生兒學(第5版)》[4]中早產(chǎn)兒呼吸窘迫綜合征診斷標準。無NRDS表現(xiàn)者入對照組(30例)；1級和2級早產(chǎn)兒NRDS入輕癥組(30例)；3級和4級早產(chǎn)兒NRDS入重癥組(20例)。

1.3 研究方法

患兒入院后立即予進入NICU，監(jiān)測生命體征，根據(jù)病情需要給予相應治療，攝片了解肺部情況。記錄各組臨床資料，包括使用PS的情況、呼吸支持的數(shù)據(jù)等。患兒入院后獲取血液樣本1.0mL，靜置10min后，以2 000r/min離心10min，分離獲得血清，置于-80℃冰箱待檢。采用Luminex多功能液相芯片系統(tǒng)檢測血清細胞因子白介素(IL)-1β、IL-6、IL-8和腫瘤壞死因子(TNF)-α水平。試劑盒購于美國Merck Millipore公司，嚴格按照試劑盒相關(guān)說明進行操作。

1.4 統(tǒng)計學方法

2 結(jié)果

2.1 三組患兒的一般資料

三組患兒的胎齡、出生體重、胎膜早破時間、5min Apgar評分，以及性別、分娩方式、雙胎、妊娠期糖尿病、母親產(chǎn)前未用激素及母親絨毛膜羊膜炎的分布比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性，見表1。

2.2 三組患兒的血清細胞因子表達水平

三組患兒的IL-8、IL-1β和TNF-α水平比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；三組患兒的IL-6水平比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，重癥組患兒的IL-6水平均高于輕癥組(t=6.737，P=0.012)和對照組(t=9.009，P<0.001)，差異均有統(tǒng)計學意義，而輕癥組與對照組患兒的IL-6水平比較差異無統(tǒng)計學意義(t=1.732，P=0.088)，見表2。

2.3 三組患兒IL-6水平與部分呼吸支持參數(shù)的相關(guān)性

多次使用PS者包括2次及2次以上使用PS的患兒。部分NRDS患兒在第1次使用PS后肺部透亮度無明顯好轉(zhuǎn)甚至惡化，伴有呼吸支持參數(shù)無法下調(diào)者，需給予2次或2次以上PS。部分呼吸支持參數(shù)包括多次使用PS的例數(shù)、入院1周內(nèi)有創(chuàng)通氣的例數(shù)、BPD發(fā)生例數(shù)及總呼吸支持時間，三組間比較差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見表3。

表1 三組早產(chǎn)兒一般資料的比較Table 1 Comparison of general clinical data of the premature infants among the three

表2 三組患兒血清細胞因子表達水平的比較Table 2 Comparison of serum cytokine expression levels of the premature infants among the three

表3 三組患兒部分呼吸支持參數(shù)及合并癥的比較Table 3 Comparison of partial respiratory support parameters and complications of the premature infants among the three

采用Spearman相關(guān)性分析結(jié)果顯示，患兒的IL-6水平與多次使用PS呈正相關(guān)(P<0.01)，即IL-6水平越高，多次使用PS的可能性增大；患兒的IL-6水平與入院1周內(nèi)有創(chuàng)通氣呈正相關(guān)(P<0.01)，即IL-6水平越高，入院1周內(nèi)有創(chuàng)通氣的可能性越大；患兒的IL-6水平與合并BPD發(fā)生呈正相關(guān)(P<0.05)，即IL-6水平越高，合并BPD發(fā)生的可能性越大。采用Pearson相關(guān)性分析結(jié)果顯示，患兒的IL-6水平與總呼吸支持時間呈正相關(guān)(P<0.01)，即IL-6水平越高，總呼吸支持時間越長。見表4。

表4 患兒IL-6水平與部分呼吸支持參數(shù)的相關(guān)性分析Table 4 Correlation between serum IL-6 level and some respiratory support parameters in the premature infants

3 討論

隨著醫(yī)學的發(fā)展、輔助生殖技術(shù)及NICU診療技術(shù)的進步，越來越多的超早產(chǎn)兒、超低出生體重兒得到救治存活，因此肺發(fā)育相關(guān)性疾病如NRDS和BPD的發(fā)生率較前明顯升高。NRDS仍然是威脅早產(chǎn)兒生命健康的首要疾病[5]。產(chǎn)前激素的使用及產(chǎn)后PS的預防性使用顯著減少了早產(chǎn)兒NRDS的發(fā)生率，減輕了早產(chǎn)兒NRDS發(fā)生的嚴重程度，使NRDS的救治成功率有了很大程度的提升[6]。但無論孕周大小，仍有部分早產(chǎn)兒發(fā)生較嚴重的NRDS。重癥早產(chǎn)兒NRDS的死亡率較高，存活者后期可合并出現(xiàn)慢性肺病及BPD等情況[7]。目前臨床上主要通過早產(chǎn)兒的臨床表現(xiàn)結(jié)合胸片結(jié)果評估NRDS的嚴重程度，也有研究顯示通過肺部超聲評估NRDS的嚴重程度[8]，但對一些進行性加重的病例無法在早期進行預測。

3.1 IL-6與早產(chǎn)兒NRDS嚴重程度的相關(guān)性

本研究分析了不同程度早產(chǎn)兒NRDS早期細胞因子IL-1β、IL-6、IL-8和TNF-α的水平，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，三組患兒的IL-1β、IL-8和TNF-α比較均無顯著性差異，三組患兒的IL-6水平比較有顯著性差異，且重癥組與對照組、重癥組與輕癥組的IL-6水平比較均有顯著性差異，提示患兒早期IL-6水平與NRDS的嚴重程度相關(guān)，即NRDS程度越重，IL-6水平越高，與有關(guān)研究結(jié)果[9-10]符合；本研究顯示輕癥組與對照組患兒的IL-6水平比較無顯著性差異，考慮可能在宮內(nèi)炎癥反應未引起瀑布級聯(lián)樣改變時，其可能對NRDS有保護作用，與既往相關(guān)研究結(jié)果[2-3]相符，提示IL-6水平可能具有雙向調(diào)節(jié)作用，在IL-6水平輕度增高時，誘導胎兒肺組織表面活性蛋白表達，使PS合成增加，促進了胎兒肺組織的發(fā)育、成熟，并減少了NRDS的發(fā)生，這一作用已被既往研究證實[2，11]。在宮內(nèi)炎癥發(fā)生瀑布級聯(lián)反應時，IL-6水平增高程度更大，提示早產(chǎn)兒肺損傷程度更重。有既往研究[11]支持相關(guān)結(jié)論。

3.2 IL-6與呼吸支持相關(guān)參數(shù)及合并癥的相關(guān)性

IL-6是一種多效性細胞因子，在免疫調(diào)節(jié)、造血、炎癥和腫瘤發(fā)生等方面具有廣泛的生物活性[12]。有研究表明，當IL-6水平>30pg/mL時可診斷宮內(nèi)感染[13]。有文獻提示，當臍血IL-6水平>11pg/mL，孕婦發(fā)生早產(chǎn)、胎膜早破及新生兒發(fā)生嚴重疾病的機會增加[4]。本研究對早產(chǎn)兒早期的IL-6水平與呼吸支持部分參數(shù)進行了相關(guān)性分析，結(jié)果顯示，患兒早期的IL-6水平與多次使用PS和入院1周內(nèi)有創(chuàng)通氣均呈正相關(guān)，即對于NRDS患兒而言，早期IL-6水平越高，需多次使用PS的可能性及入院1周內(nèi)有創(chuàng)通氣使用的可能性均增大，提示IL-6水平越高的NRDS患兒，對PS治療的反應性越差，更加需要有創(chuàng)機械通氣輔助呼吸。此外，本研究顯示患兒的IL-6水平與合并BPD發(fā)生呈正相關(guān)，提示IL-6水平越高，合并BPD的可能性越大，與既往研究結(jié)果[14]符合；至于IL-6水平與合并BPD發(fā)生呈弱相關(guān)性，考慮與本研究納入病例孕周偏大有關(guān)。本研究還顯示患兒的IL-6水平與總呼吸支持時間亦呈正相關(guān)，即IL-6表達水平越高，總呼吸支持時間越長。因此，對于早產(chǎn)兒NRDS，IL-6水平越高，早期治療的難度越大。

本研究發(fā)現(xiàn)，早產(chǎn)兒NRDS程度越重，IL-6水平越高。早期的IL-6表達水平對早產(chǎn)兒NRDS嚴重程度的判斷具有較高的預測價值，亦對BPD的早期預測有一定的價值。但應注意的是，本研究樣本量有限，因此仍需大樣本隨機對照研究、并增加細胞因子種類加以進一步佐證，以期尋找敏感性更高、特異性更強的NRDS早期診斷標志物，更準確地對NRDS患兒進行目標治療，減少并發(fā)癥，改善新生兒的長期預后，減輕家庭及社會的負擔。