性別、家族史及起病誘因?qū)穹至寻Y患者起病年齡的影響*

精神分裂癥是一種原因未明的重性精神疾病，多在成年早期起病，隨著經(jīng)濟(jì)社會(huì)的發(fā)展，青春期起病的患者即早發(fā)型精神分裂癥患者所占的比例越來(lái)越大。起病年齡越小，病程越遷延不愈，預(yù)后越差[1，2]。

既往大部分研究顯示，男性精神分裂癥的起病年齡及入院時(shí)間早于女性[3，4]，有精神病性障礙家族史的患者起病年齡早于無(wú)家族史患者[5]。但2013年的一篇Meta分析顯示，如果以國(guó)際疾病分類第10版(ICD-10)為診斷標(biāo)準(zhǔn)，起病年齡是沒有性別差異的[6]。心理社會(huì)因素對(duì)精神分裂癥的起病年齡有無(wú)影響，目前尚無(wú)一致性結(jié)論。有研究認(rèn)為，負(fù)性生活事件特別是性虐待，與精神分裂癥等精神病性障礙的起病年齡相關(guān)[7]；而另一些觀點(diǎn)則認(rèn)為，在家族史陽(yáng)性的患者中，環(huán)境因素并不能預(yù)測(cè)精神分裂癥的起病年齡[8]。

鑒于既往的研究多局限于影響精神分裂癥起病年齡的某一個(gè)方面，且僅著眼于平均起病年齡，故本研究選取了較大樣本，調(diào)查精神分裂癥患者起病年齡的分布，及性別、家族史、起病誘因等多種因素對(duì)精神分裂癥起病年齡的影響。

1 對(duì)象與方法

1.1 對(duì)象 選取2011年1月1日～2018年12月31日在山東省精神衛(wèi)生中心住院的患者，納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)45歲之前起??；(2)經(jīng)三級(jí)醫(yī)師查房后，診斷符合國(guó)際疾病分類第十版(ICD-10)中精神分裂癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)；(3)住院次數(shù)≤2次；(4)病程<2年。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)入院診斷與出院診斷不符；(2)合并滿足ICD-10診斷標(biāo)準(zhǔn)的其他嚴(yán)重精神障礙；(3)起病前合并其他嚴(yán)重軀體疾病。共納入精神分裂癥患者1 044例，其中男589例(56.4%)，女455例(44.6%)；家族史陽(yáng)性者266例(25.5%)，家族史陰性者778例(74.5%)；有誘因的精神分裂癥患者334例(32.0%)，無(wú)誘因的精神分裂癥患者710例(68.0%)。本研究獲得了山東省精神衛(wèi)生中心倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)，因其為回顧性橫斷面調(diào)查性研究，故未簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 評(píng)估方法 本研究為回顧性橫斷面調(diào)查性研究。所需數(shù)據(jù)均由兩名主治醫(yī)師從患者的住院電子病歷中提取，并通過(guò)一致性檢驗(yàn)(Kappa=0.7)。數(shù)據(jù)包括姓名、性別、年齡、起病年齡、有無(wú)家族史、有無(wú)重大生活事件：(1)起病年齡：第一次出現(xiàn)幻覺、妄想、言行紊亂等陽(yáng)性癥狀的時(shí)間；(2)家族史：父母兩系三代家庭成員中有明確診斷的精神分裂癥、雙相情感障礙、偏執(zhí)性精神障礙、癲癇所致精神障礙、精神發(fā)育遲滯等重性精神障礙者，定義為陽(yáng)性家族史；(3)誘因：有外傷史(未導(dǎo)致昏迷)、手術(shù)史(非全麻下進(jìn)行)、家庭變故(家庭暴力，父母離異，親人患嚴(yán)重疾病、去世，父母一方出軌，物質(zhì)濫用等)、學(xué)校變故(轉(zhuǎn)學(xué)、學(xué)校霸凌、被性騷擾、好朋友遭遇意外等)、環(huán)境變故(地震、洪水等)，界定為有重大生活事件，即有起病誘因。

1.2.2 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 所有數(shù)據(jù)均輸入SPSS 24.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，連續(xù)變量采用t檢驗(yàn)，分類變量采用χ2檢驗(yàn)。通過(guò)Kaplan-Meier生存分析計(jì)算起病年齡，采用Log-rank檢驗(yàn)對(duì)不同性別、有無(wú)家族史、有無(wú)誘因的精神分裂癥患者的起病年齡進(jìn)行比較。以雙側(cè)檢驗(yàn)、P<0.05作為有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的標(biāo)準(zhǔn)。

2 結(jié)果

2.1 不同性別精神分裂癥患者起病年齡比較 男性平均起病年齡為(22.7±8.2)歲，女性平均起病年齡為(26.2±10.8)歲，男性平均起病年齡早于女性(t=-7.87,P<0.01)。兒童期(≤12歲)起病的患者為13例，占所有患者的1.2%，其中男11例、女2例,男性兒童期起病的發(fā)生率高于女性(χ2=4.26，P<0.05)；青少年期(>12歲且≤18歲)起病的患者為249例，占所有患者的23.9%，其中男170例、女79例，男性青少年期起病的發(fā)生率高于女性(χ2=18.69，P<0.01)。

Kaplan-Meier生存分析顯示，男性起病年齡中位數(shù)為22歲，女性起病年齡中位數(shù)為25歲。男性起病年齡四分位數(shù)間距為18～26歲，即75%的男性患者起病年齡在18～26歲之間；女性起病年齡四分位數(shù)間距為20～32歲，即75%的女性患者起病年齡在20～32歲之間。將不同性別精神分裂癥患者進(jìn)行Log-rank檢驗(yàn)，結(jié)果顯示，男性起病年齡早于女性(χ2=57.78，P<0.01)。見圖1。

圖1 不同性別精神分裂癥患者起病年齡比較

2.2 不同家族史精神分裂癥患者起病年齡比較 家族史陽(yáng)性者平均起病年齡為(23.0±9.6)歲，家族史陰性者平均起病年齡為(24.6±10.0)歲，家族史陽(yáng)性者平均起病年齡早于家族史陰性者(t=-2.93,P<0.01)。兒童期(≤12歲)起病的13例患者中，家族史陽(yáng)性者4例，占全部家族史陽(yáng)性者的1.5%；家族史陰性者9例,占全部家族史陰性者的1.2%；家族史陽(yáng)性者兒童期起病的發(fā)生率與家族史陰性者比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.19，P=0.66)。青少年期(>12歲且≤18歲)起病的249例患者中，家族史陽(yáng)性者85例，占全部家族史陽(yáng)性者的32.0%；家族史陰性者164例，占全部家族史陰性者的21.0%；家族史陽(yáng)性者青少年期起病的發(fā)生率高于家族史陰性者(χ2=12.91，P<0.01)。

Kaplan-Meier生存分析顯示，家族史陽(yáng)性者起病年齡中位數(shù)為21歲，家族史陰性者起病年齡中位數(shù)為23歲。家族史陽(yáng)性者起病年齡四分位數(shù)間距為18～26歲，即75%的家族史陽(yáng)性者起病年齡在18～26歲之間；家族史陰性者起病年齡四分位數(shù)間距為19～29歲，即75%的家族史陰性者起病年齡在19～29歲之間。將不同家族史的精神分裂癥患者進(jìn)行Log-rank檢驗(yàn)，結(jié)果顯示，家族史陽(yáng)性者起病年齡早于家族史陰性者(χ2=6.24，P<0.01)。見圖2。

圖2 不同家族史精神分裂癥患者起病年齡比較

2.3 有無(wú)誘因的精神分裂癥患者起病年齡比較 有誘因者平均起病年齡為(24.8±10.0)歲，無(wú)誘因者平均起病年齡為(23.9±9.9)歲，有誘因者平均起病年齡與無(wú)誘因者相比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=1.74,P=0.08)。兒童期(≤12歲)起病的13例患者中，有誘因者6例，占全部有誘因者的1.8%；無(wú)誘因者7例,占全部無(wú)誘因者的1.0%；有誘因者兒童期起病的發(fā)生率與無(wú)誘因者比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=1.21，P=0.27)。青少年期(>12歲且≤18歲)起病的249例患者中，有誘因者64例，占全部有誘因者的19.2%；無(wú)誘因者185例，占全部無(wú)誘因者的26.1%；有誘因者青少年期起病的發(fā)生率低于無(wú)誘因者(χ2=5.95，P<0.01)。

Kaplan-Meier生存分析顯示，有誘因者起病年齡中位數(shù)為24歲，無(wú)誘因者起病年齡中位數(shù)為23歲。有誘因者起病年齡四分位數(shù)間距為19～30歲，即75%的有誘因者起病年齡在19～30歲之間；無(wú)誘因者起病年齡四分位數(shù)間距為18～28歲，即75%的無(wú)誘因者起病年齡在18～28歲之間。將有無(wú)誘因的精神分裂癥患者進(jìn)行Log-rank檢驗(yàn)，結(jié)果顯示，有誘因者與無(wú)誘因者起病年齡比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=1.89，P=0.17)。見圖3。

圖3 有無(wú)誘因的精神分裂癥患者起病年齡比較

3 討論

本研究顯示，男性的平均起病年齡為(22.7±8.2)歲，女性的平均起病年齡為(26.2±10.8)歲，即男性比女性平均早發(fā)病3～4年，男性患者兒童期和青少年期起病的發(fā)生率均高于女性患者，與既往的研究一致[4,9,10]。從生物學(xué)因素來(lái)看，造成這種差異的一種可能原因是內(nèi)分泌系統(tǒng)的激素分泌。女性青春期后雌激素開始釋放，其已經(jīng)被證實(shí)具有抗多巴胺能的作用，而精神分裂癥發(fā)病的一個(gè)主要原因就是多巴胺功能亢進(jìn)，因此雌激素有阻止精神病性癥狀產(chǎn)生的作用。雌激素還是一種親神經(jīng)性物質(zhì)，能修復(fù)胎兒期和圍產(chǎn)期的神經(jīng)損傷，刺激神經(jīng)元的發(fā)育[11]。從社會(huì)心理學(xué)因素來(lái)看，男性暴露于社會(huì)心理壓力的時(shí)間比女性早，需要承擔(dān)更多的社會(huì)責(zé)任，而社會(huì)對(duì)于女性普遍較“寬容”，社會(huì)支持也相對(duì)較多。上述兩個(gè)原因可能造成了精神分裂癥患者起病年齡的性別差異[12～14]。而在生存分析中，也發(fā)現(xiàn)了發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)分布的性別差異，即男性起病年齡的中位數(shù)和四分位數(shù)均早于女性，進(jìn)一步印證了男性的起病年齡早于女性。從生存分析看，精神分裂癥的起病在青春期及青春期前還是比較少見的，青春期后直至25歲是一個(gè)快速增長(zhǎng)的階段，在以后的數(shù)十年間又逐漸下降，也就是說(shuō)，精神分裂癥多起病于成年早期，本研究進(jìn)一步證實(shí)了這一點(diǎn)[2,4,5]。

本研究顯示，家族史陽(yáng)性者的平均起病年齡為(23.0±9.6)歲，家族史陰性者的平均起病年齡為(24.6±10.0)歲，家族史陽(yáng)性者青少年期起病的發(fā)生率高于家族史陰性者。有研究顯示，家族史對(duì)精神分裂癥的起病年齡有影響；另有多項(xiàng)研究顯示，起病年齡越小，家族遺傳負(fù)荷越重，而預(yù)后也就越差[5,15]。本研究進(jìn)一步證實(shí)了精神分裂癥的起病年齡受家族因素影響，即與基因及遺傳有關(guān)。生存分析也發(fā)現(xiàn)，在起病年齡的分布上，家族史陽(yáng)性者的起病年齡中位數(shù)及四分位數(shù)均早于家族史陰性者，3/4的家族史陽(yáng)性者起病年齡在18～26歲之間，意味著起病年齡越小，與家族史的聯(lián)系越緊密，起病年齡越晚，與家族史的聯(lián)系也就越小。也就是說(shuō)，精神分裂癥的患病風(fēng)險(xiǎn)是和家庭成員患精神疾病障礙相聯(lián)系的，但這些風(fēng)險(xiǎn)所產(chǎn)生的影響在不同的起病年齡是不同的，隨著起病年齡的延遲，家族史的影響是逐漸衰減的[16]。

本研究顯示，有誘因者平均起病年齡為(24.8±10.0)歲，無(wú)誘因者的平均起病年齡為(23.9±9.9)歲，兩者比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。有研究發(fā)現(xiàn)，在無(wú)家族史的患者中，環(huán)境因素如負(fù)性事件在精神分裂癥的發(fā)病中對(duì)起病年齡有影響，而在有家族史的患者中，環(huán)境因素則是沒有影響的[8]，進(jìn)一步說(shuō)明了精神分裂癥是一種遺傳負(fù)荷高的疾病，誘因只是觸發(fā)的“扳機(jī)”，而“素質(zhì)因素”起決定作用。在家族史陽(yáng)性的患者中，疊加的環(huán)境因素可以將起病年齡提前9年，其中，大麻的影響最明顯[17]，這也提示在高風(fēng)險(xiǎn)人群中加強(qiáng)心理干預(yù)的重要性。而生存分析發(fā)現(xiàn)，在起病年齡的分布上，有誘因者的起病年齡中位數(shù)及四分位數(shù)與無(wú)誘因者相比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。75%的患者起病年齡在18～30歲之間。有研究顯示，起病年齡越早的患者伴有產(chǎn)科并發(fā)癥的可能性越高。與起病晚的患者相比，起病年齡小的患者圍生產(chǎn)期異常的發(fā)生率高出2.7倍，剖宮產(chǎn)率高出10倍，表明起病年齡小的患者可能存在神經(jīng)發(fā)育的缺損[18,19]。但在本研究的誘因界定中，并未納入有無(wú)產(chǎn)科并發(fā)癥這一因素，因此在有無(wú)誘因和起病年齡的關(guān)系上，得出了陰性結(jié)論，這也是值得進(jìn)一步研究的地方。

本研究的局限性在于，這是一項(xiàng)回顧性研究，可能存在回憶偏倚，且患者病程越長(zhǎng)，回憶偏倚越大，為盡量減少這一偏倚，本研究將病程限制為2年。另外精神癥狀的起病標(biāo)準(zhǔn)也不一致，大多數(shù)患者起病隱匿，但幻覺、妄想等陽(yáng)性癥狀的起病相對(duì)明確，故選擇將陽(yáng)性癥狀出現(xiàn)的時(shí)間作為起病年齡。

綜上所述，男性和有家族史的患者起病年齡小于女性和無(wú)家族史的患者，而有無(wú)起病誘因?qū)穹至寻Y患者的起病年齡無(wú)明顯影響。對(duì)精神分裂癥的高危人群，應(yīng)早期干預(yù)，盡量延緩起病時(shí)間，減少精神殘疾的發(fā)生。