李梓浩，吳美妮，尹昌浩，吳天嬌，趙維納

(1.牡丹江醫(yī)學(xué)院 研究生院，黑龍江 牡丹江 157011；2.牡丹江醫(yī)學(xué)院附屬紅旗醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科 黑龍江省缺血性腦卒中防治重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，黑龍江 牡丹江 157011)

輕度認(rèn)知障礙(mild cognitive impairment, MCI)是正常人隨著年齡增長出現(xiàn)認(rèn)知功能減退到癡呆間的過度狀態(tài)，可出現(xiàn)語言、視覺空間功能、注意力和執(zhí)行功能方面的一種或多種認(rèn)知功能損傷?？煞譃檫z忘型輕度認(rèn)知障礙(amnestic mild cognitive impairment，aMCI)和非遺忘型輕度認(rèn)知障礙。aMCI還可以進(jìn)一步分為單域遺忘型輕度認(rèn)知障礙(single-domain amnestic mild cognitive impairment，sdaMCI)和多域遺忘型輕度認(rèn)知障礙(multi-domain amnestic mild cognitive impairment，mdaMCI)。sdaMCI以單純的記憶障礙為特征，而mdaMCI則以記憶和其他認(rèn)知域受損為特征。既往研究顯示，60歲以上人群MCI的患病率高達(dá)15%～20%, 而每年由MCI發(fā)展為癡呆的患者的占比為8%～15%, 并且，MCI患者的癡呆發(fā)病率是正常人群的10倍[1]。雖然MCI可增加癡呆風(fēng)險(xiǎn)，但是有研究顯示，約18%的MCI患者存在自發(fā)逆轉(zhuǎn)為正常認(rèn)知的現(xiàn)象[2]，在所有的MCI患者中，aMCI轉(zhuǎn)化為癡呆的風(fēng)險(xiǎn)較非遺忘型高約27%[3]。

腦電圖(electroencephalogram，EEG)是一種能評(píng)估大腦神經(jīng)元整體功能變化情況并價(jià)格低廉的實(shí)用工具，可對(duì)局部和遠(yuǎn)程神經(jīng)協(xié)調(diào)產(chǎn)生的神經(jīng)活動(dòng)進(jìn)行非侵入性評(píng)估，可用于檢查整個(gè)皮層的網(wǎng)絡(luò)活動(dòng)[4]。EEG還具有毫秒級(jí)的時(shí)間分辨率，比其他神經(jīng)影像學(xué)檢查，如功能性磁共振成像(functional magnetic resonance imaging，fMRI)，精細(xì)幾個(gè)數(shù)量級(jí)。因此，EEG可作為輔助診斷MCI的工具，并具有一定的優(yōu)勢(shì)。目前，EEG已被廣泛應(yīng)用于評(píng)估認(rèn)知功能。靜息態(tài)腦電圖(resting state electroencephalogram，rsEEG)、事件相關(guān)電位(event-related potential，ERP)以及基于EEG的腦網(wǎng)絡(luò)均可從不同角度反映MCI認(rèn)知功能狀態(tài)，微狀態(tài)分析還可以提取EEG特征，并用于建立各種疾病的診斷模型，對(duì)于MCI的早期識(shí)別具有極大的意義。

1 rsEEG

rsEEG是指受試者在閉眼靜息狀態(tài)下根據(jù)國際10-20系統(tǒng)所記錄到的頭皮電極數(shù)據(jù)[5]。研究表明，rsEEG的α節(jié)律構(gòu)成了人類認(rèn)知表現(xiàn)的重要介質(zhì)，在靜息狀態(tài)下，α節(jié)律的顯著增強(qiáng)通常被認(rèn)為是清醒大腦抑制過程產(chǎn)生的征兆，這些α節(jié)律主要由丘腦-皮質(zhì)和皮質(zhì)-皮質(zhì)相互作用調(diào)節(jié)，靜息α節(jié)律的減慢與注意力和記憶功能的下降有關(guān)[6-7]。反之，高α節(jié)律可以預(yù)測(cè)良好的認(rèn)知功能測(cè)試表現(xiàn)，特別是在完成特定的功能或任務(wù)方面，錯(cuò)誤少，效率高[8]。

既往有研究認(rèn)為，認(rèn)知功能損傷所致的rsEEG變化主要為“背景節(jié)律減慢”，且這種變化對(duì)于區(qū)分癡呆及認(rèn)知功能正常的患者是有價(jià)值的，但無論是阿爾茨海默癥(Alzheimer's disease，AD)還是路易體或其他類型的癡呆均可表現(xiàn)出此變化[9-10]。另一項(xiàng)研究表明，僅依靠視覺評(píng)價(jià)患者背景節(jié)律的變化無法幫助研究者區(qū)分MCI和認(rèn)知功能正常的人群[10]。僅憑視覺進(jìn)行EEG分析有諸多局限性，隨著研究手段的不斷發(fā)展，對(duì)于rsEEG已有多種分析方法，近年來應(yīng)用最廣泛的是基于快速傅里葉變化的EEG波形頻譜分析，它可以幫助研究者發(fā)現(xiàn)肉眼難以分辨的EEG頻譜變化，并進(jìn)一步提取參數(shù)[11]。

近年來研究表明，升高的θ功率是AD引起的癡呆癥認(rèn)知下降的早期標(biāo)志物，在癡呆患者的額葉及顳葉區(qū)域可以觀測(cè)到θ波功率的升高，并且對(duì)該區(qū)域進(jìn)行正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層掃描(positron emission tomography/computed tomography, PET/CT)可以觀測(cè)到該區(qū)域新陳代謝降低[12]。而MCI患者EEG頻譜分析的主要變化以α波功率下降(以枕葉和頂葉下降顯著)，δ和θ波功率升高，δ和θ波功率比值升高為主要特點(diǎn)[13]。此外，有研究表明，β波功率下降以及γ波功率增加均對(duì)識(shí)別MCI患者有一定的意義，MCI患者頂葉的β波功率較正常對(duì)照組顯著降低，在隨訪的2年中，發(fā)現(xiàn)在β1波段中功率下降的最為明顯，頂葉電極在β1波段的相對(duì)功率可能比廣義的β波段更能區(qū)分aMCI和長期穩(wěn)定不進(jìn)展的MCI患者，并且β1波段功率下降與患者β-淀粉樣蛋白(amyloid β-protein，Aβ)含量及記憶下降程度有關(guān)[14-15]。另一項(xiàng)研究也證實(shí)了，β波段功率是額頂葉連接強(qiáng)度的標(biāo)志[16]。而中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染急性期所引起的認(rèn)知功能損害在則是在EEG中出現(xiàn)δ波、θ波、尖峰慢波復(fù)雜波等特異性改變，這與該類疾病的預(yù)后及認(rèn)知相關(guān)后遺癥有密切關(guān)聯(lián)，而與MCI引起的EEG改變并不相同[17]。故頂葉β波功率降低可以作為MCI患者疾病進(jìn)展的標(biāo)志之一。

有研究(n=496)把簡(jiǎn)易智能狀態(tài)檢查量表(mini-mental state examination，MMSE)與rsEEG聯(lián)系起來，證實(shí)了在早期認(rèn)知功能下降的人群中，rsEEG可顯示出顯著變化(在前額葉區(qū)域)，并且與MMSE評(píng)分密切相關(guān)[18]。表明，rsEEG可作為MMSE的補(bǔ)充，對(duì)患者進(jìn)行認(rèn)知功能減退的篩查。

2 ERP

ERP是受試者接受刺激或預(yù)刺激(如聽覺刺激、視覺刺激等)時(shí)，出現(xiàn)與刺激或預(yù)刺激存在固定關(guān)系的相關(guān)電位，需要從EEG中提取，可以反映某些大腦區(qū)域的激活情況。在認(rèn)知加工的不同階段會(huì)產(chǎn)生不同的ERP成分，如P50、P100、N100、P200、N200、失配性負(fù)波、P300、N400和P600等。ERP成分可以根據(jù)其振幅[以微伏(μV)為單位]，潛伏期[以毫秒(ms)為單位]和地形分布來表征。ERP能夠檢測(cè)不同群體間認(rèn)知功能的細(xì)微變化。既往研究顯示，在MCI患者和AD患者中ERP成分的變化較正常人群更為顯著[19]。

MCI患者的病理變化可表現(xiàn)為皮層及皮層下血管損傷所致的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)功能受損，這種損傷可能累及雙側(cè)丘腦、基底節(jié)等多個(gè)神經(jīng)處理環(huán)路進(jìn)而導(dǎo)致皮質(zhì)下白質(zhì)纖維束信息傳遞的延遲[20]。而事件相關(guān)電位ERP可以ms為單位檢測(cè)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)對(duì)相關(guān)刺激事件的處理速度，進(jìn)而幫助我們發(fā)現(xiàn)MCI患者異常的腦電圖表現(xiàn)。一項(xiàng)薈萃分析顯示，ERP可能對(duì)MCI和AD引起的進(jìn)行性認(rèn)知變化敏感，且P300和N200可能有助于識(shí)別可能從MCI進(jìn)展為AD的患者[21-22]。一項(xiàng)基于載脂蛋白E(apolipoprotein E，ApoE)ε 4基因的研究顯示，在檢出ApoE ε-4等位基因的認(rèn)知障礙患者中，N200和P300的潛伏期增加[23]，與Irimajiri等[24]研究結(jié)果一致，而ApoEε4在既往研究中已被確定為AD的遺傳危險(xiǎn)因素[25]。有研究發(fā)現(xiàn)，P200潛伏期可以區(qū)分進(jìn)展性和穩(wěn)定性MCI患者，敏感度為88%，特異度為77%[26]，但基于認(rèn)知狀態(tài)的 N2b振幅卻沒有明顯差異[27-28]，這表明健康的老年人和MCI患者的注意力(或完成任務(wù)所需進(jìn)行的思考)可能沒有差異。

一項(xiàng)基于視覺任務(wù)的研究發(fā)現(xiàn)，與健康老年人相比，MCI患者的對(duì)側(cè)延遲活動(dòng)(contralateral delay activity, CDA)波幅增加，AD患者與MCI和健康對(duì)照組相比，AD患者的CDA波幅卻是降低的，CDA波幅不僅可以用于區(qū)分健康老年人和MCI患者(特異度和敏感度分別為85%和63%)，還可以區(qū)分MCI和AD患者(特異度和敏感度分別為80%和69%)[29]。因此，ERP未來可于正常人群中篩選MCI患者，并作為預(yù)測(cè)MCI進(jìn)展為AD的敏感性指標(biāo)。

3 基于EEG的腦網(wǎng)絡(luò)

腦網(wǎng)絡(luò)是由大腦的數(shù)百個(gè)功能區(qū)域及數(shù)千條白質(zhì)軸突路徑相互連接構(gòu)成的網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)，大腦各種功能的產(chǎn)生需要這些通路的不斷激活，并且，這些連接通路可以根據(jù)不同的需求進(jìn)行動(dòng)態(tài)分配。既往研究顯示，這種動(dòng)態(tài)分配的靈活度是大腦維持認(rèn)知功能以及人類適應(yīng)環(huán)境能力提升的基礎(chǔ)[30]。有研究證實(shí)，淀粉樣蛋白沉積、tau蛋白沉積、小膠質(zhì)細(xì)胞激活、星形膠質(zhì)細(xì)胞激活等一系列病理改變均可以顯著影響大腦結(jié)構(gòu)和功能的連通性[31]。在靜息狀態(tài)下，EEG振蕩模式信息對(duì)于了解大腦網(wǎng)絡(luò)功能狀態(tài)及對(duì)行為功能的影響具有重要意義。

一項(xiàng)研究記錄了健康對(duì)照組和aMCI患者任務(wù)前后的rsEEG，使用了加權(quán)相位滯后指數(shù)計(jì)算功能連通性指標(biāo)，最小生成樹算法分析功能連通網(wǎng)絡(luò)的拓?fù)涮卣?，發(fā)現(xiàn)任務(wù)前aMCI組左側(cè)額葉與枕葉之間、左側(cè)中央?yún)^(qū)與內(nèi)側(cè)頂葉之間以及左側(cè)中央與右側(cè)頂葉腦區(qū)之間的區(qū)域間連接水平降低，存在局部連接障礙[32]，與既往研究結(jié)果基本一致[33]。該研究還發(fā)現(xiàn)，在任務(wù)后靜息狀態(tài)下，aMCI患者的功能網(wǎng)絡(luò)改變更為突出[32]。這說明，任務(wù)前后靜息狀態(tài)下MCI患者功能網(wǎng)絡(luò)的連接障礙可能是aMCI患者認(rèn)知功能障礙的生物標(biāo)志物。

楔前葉(precuneus，PC)是近年來發(fā)現(xiàn)的早期AD患者記憶障礙的關(guān)鍵區(qū)域之一。Gurja等[34]發(fā)現(xiàn)，在MCI患者的α頻段中，EEG電流源密度連接性降低。Koch等[35]對(duì)AD患者PC進(jìn)行高頻重復(fù)電刺激，并應(yīng)用經(jīng)顱磁刺激聯(lián)合EEG檢測(cè)大腦網(wǎng)絡(luò)連接的變化，通過經(jīng)顱磁刺激聯(lián)合EEG信號(hào)分析后發(fā)現(xiàn)患者PC中的神經(jīng)活動(dòng)增加，并且PC和額葉內(nèi)側(cè)區(qū)域之間的功能連接也發(fā)生了改變。有研究收集了aMCI患者的經(jīng)顱磁刺激聯(lián)合EEG數(shù)據(jù)，并進(jìn)行了6年的隨訪，發(fā)現(xiàn)與對(duì)照組相比，aMCI患者的運(yùn)動(dòng)皮層(motor cortex，M1)興奮性降低，序間相干性(decreased intertrial coherence ，ITC)被破壞，并且在轉(zhuǎn)化成AD的MCI患者和未轉(zhuǎn)化成AD的MCI患者中M1興奮性和α-ITC的改變程度是相似的，受刺激M1的β-ITC和γ-ITC損傷在轉(zhuǎn)化成AD的MCI患者中比未轉(zhuǎn)化成AD的MCI患者大[36]。這項(xiàng)研究證明了M1功能的區(qū)域特異性改變可能反映了潛在的神經(jīng)退行性病變過程，未來可能作為預(yù)測(cè)從aMCI到AD發(fā)展進(jìn)程的生物標(biāo)志物。

4 EEG微狀態(tài)分析

rsEEG信號(hào)中的α頻段(8～12 Hz)可以被解析為有限的幾種相對(duì)的穩(wěn)定狀態(tài)[37]，每個(gè)狀態(tài)都以整個(gè)通道陣列上獨(dú)特的電勢(shì)拓?fù)錇樘卣鳎挫o態(tài)的自發(fā)腦電活動(dòng)可以用有限數(shù)量的頭皮電位拓?fù)鋱D(scalp potential topographie，MAP)來描述，這些MAP在一定時(shí)間內(nèi)保持穩(wěn)定(60～120 ms)，然后迅速轉(zhuǎn)換到另一種保持穩(wěn)定的MAP[38]。這些離散的連續(xù)信號(hào)被稱為 "微狀態(tài)"，rsEEG信號(hào)中存在 4 類微狀態(tài)，分別為A、B、C和D。微狀態(tài)A與語言加工和聽覺相關(guān)[39-40]，微狀態(tài)B與雙側(cè)枕葉皮層活動(dòng)相關(guān)，即與視覺系統(tǒng)相關(guān)[39]，微狀態(tài)C與認(rèn)知控制網(wǎng)絡(luò)中的活動(dòng)以及前扣帶回激活相關(guān)[40]，微狀態(tài)D則是與注意力、焦點(diǎn)轉(zhuǎn)換、工作記憶等認(rèn)知領(lǐng)域相關(guān)[38-39]。

Smailovic等[41]研究表明，健康人群、MCI患者和AD患者的微狀態(tài)A、C和D存在顯著的差異，并且微狀態(tài)C的形貌變化與腦脊液中Aβ水平相關(guān)，而微狀態(tài)B的形貌變化與腦脊液中高磷酸化tau蛋白水平相關(guān)。研究也表明，最早的Aβ積累發(fā)生在默認(rèn)模式網(wǎng)絡(luò)的區(qū)域內(nèi)，影響健康老年人和MCI患者中這些區(qū)域的功能連接[42]。Tait等[43]則是在采集了rsEEG信息后，對(duì)實(shí)驗(yàn)中的AD患者、MCI患者及健康對(duì)照組進(jìn)行了4年的隨訪，發(fā)現(xiàn)AD患者中的微狀態(tài)轉(zhuǎn)換更慢，并且較MCI和健康對(duì)照組更簡(jiǎn)單，重復(fù)性更高，這反映了微狀態(tài)的轉(zhuǎn)換速度以及重復(fù)性可能與人腦在進(jìn)行一系列認(rèn)知域相關(guān)的活動(dòng)時(shí)大腦網(wǎng)絡(luò)之間的轉(zhuǎn)換相關(guān)。

另一項(xiàng)研究顯示，與健康對(duì)照組相比，AD和MCI患者中微狀態(tài)A的持續(xù)時(shí)間、發(fā)生率和覆蓋率顯著增加，與既往研究結(jié)果相似[44]，此研究還發(fā)現(xiàn)，當(dāng)觀察特定頻段的微狀態(tài)時(shí)，微狀態(tài)A在δ(1～4 Hz)，θ(4～8 Hz)和β(13～30 Hz)波段受到影響，而微狀態(tài)D僅在δ和θ波段受到影響，應(yīng)用微狀態(tài)的特征將健康人群與MCI患者區(qū)分開的準(zhǔn)確率為58.7%。微狀態(tài)A的變化可以作為AD患者EEG微狀態(tài)變化的標(biāo)志之一[45]。

5 小結(jié)

MCI患者在疾病早期就已經(jīng)發(fā)生了結(jié)構(gòu)和功能的變化，EEG是一項(xiàng)快速評(píng)估大腦網(wǎng)絡(luò)功能且價(jià)格低廉的非侵入性工具，EEG對(duì)廣泛篩查MCI患者，監(jiān)測(cè)MCI疾病進(jìn)程及判斷其預(yù)后具有重要意義。筆者對(duì)認(rèn)知障礙嚴(yán)重程度與EEG相關(guān)特異性改變進(jìn)行總結(jié)，見表1。目前關(guān)于MCI患者的研究相對(duì)較少，單一模態(tài)的結(jié)構(gòu)或功能檢查已經(jīng)不足以去全面研究和看待問題，未來的研究熱潮可能是將EEG、神經(jīng)影像學(xué)、神經(jīng)心理學(xué)等多種模式生物標(biāo)志物相結(jié)合，尋找MCI早期診斷及精準(zhǔn)治療的突破點(diǎn)。

表1 認(rèn)知障礙嚴(yán)重程度與腦電圖相關(guān)特異性改變