高 陸，劉維佳，袁 鐘

(遵義醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院血液內(nèi)科，貴州 遵義 563000)

惡性血液病患者死亡的主要原因有感染[1]、出血[2]、中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變[3]、肺部彌漫性病變以及多器官功能衰竭等[4]。此類疾病由于腫瘤細(xì)胞惡性克隆性增生，正常骨髓造血功能被抑制，免疫系統(tǒng)受到損傷，加之患者接受化學(xué)治療、使用糖皮質(zhì)激素、使用免疫抑制劑以及造血干細(xì)胞移植等治療措施，導(dǎo)致其免疫系統(tǒng)的損傷進(jìn)一步加劇，因此惡性血液病患者的感染發(fā)病率明顯增加，同時(shí)與感染相關(guān)的死亡風(fēng)險(xiǎn)也隨之增加[5]。

血流感染是指病原微生物進(jìn)入血流引起的播散性感染，是危及患者生命的全身性感染疾病，主要病原微生物包括細(xì)菌、真菌及病毒等，病原微生物通過各種途徑進(jìn)入血液循環(huán)，可導(dǎo)致血流感染，甚至可引起感染性休克、彌散性血管內(nèi)凝血、多臟器功能衰竭乃至死亡[6]。近年來由于侵入性操作、抗菌藥物以及糖皮質(zhì)激素等藥物的廣泛應(yīng)用，血流感染發(fā)病率也越來越高[7]。研究[7]顯示，住院患者菌血癥發(fā)病率為5.9%，病死率為15.6%。惡性血液病患者并發(fā)感染后，病情兇險(xiǎn)，易發(fā)生急性呼吸衰竭、膿毒血癥及感染性休克等，病死率高[8]。血流感染病原菌的流行病學(xué)存在地域差異，部分歐美地區(qū)以革蘭陽性菌為主[9]；我國(guó)以革蘭陰性菌為主，其次為革蘭陽性菌，真菌感染呈上升趨勢(shì)[10]。

本研究回顧性分析血液科惡性血液病合并血流感染患者的臨床特征、病原菌分布及預(yù)后的影響因素，以期為臨床治療提供依據(jù)。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 選取2016年1月—2022年5月遵義醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院血液內(nèi)科的惡性血液病合并血流感染的住院患者為研究對(duì)象。剔除未明確診斷為惡性血液病患者，未行血培養(yǎng)及臨床資料不完整的病例。根據(jù)惡性血液病患者發(fā)生血流感染30 d內(nèi)的治療結(jié)局，分為生存組和死亡組。

1.2 研究方法

1.2.1 資料收集 回顧性分析患者的病歷資料，收集患者的年齡、性別、住院時(shí)間、原發(fā)病類型、發(fā)生血流感染時(shí)的臨床表現(xiàn)(體溫、感染部位等)、血培養(yǎng)檢出的病原菌及藥敏試驗(yàn)結(jié)果、中性粒細(xì)胞缺乏持續(xù)時(shí)間及缺乏程度、血小板減少程度、血漿清蛋白(住院期間最低的數(shù)值)、是否合理使用抗菌藥物(經(jīng)驗(yàn)性抗菌藥物使用與藥敏試驗(yàn)吻合情況)、是否有侵入性操作(留置血管導(dǎo)管、留置導(dǎo)尿管等)、是否合并糖尿病、心功能不全、腎功能不全等資料。

同一患者同一次住院期間多次血培養(yǎng)結(jié)果納入第1次血培養(yǎng)送檢標(biāo)本陽性的臨床資料[11]。判斷為污染菌后予以剔除，符合下列至少一項(xiàng)條件判定為污染菌：(1)使用敏感抗菌藥物治療后無效；(2)連續(xù)多次多日培養(yǎng)，僅一次為凝固酶陰性葡萄球菌；(3)一次血培養(yǎng)分離出兩種以上的皮膚菌群[12]。對(duì)同一次住院期間連續(xù)兩次檢測(cè)出同一菌株者不予重復(fù)計(jì)入。

1.2.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 惡性血液病的診斷依據(jù)《血液病診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)》第四版[13]。血流感染診斷標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)衛(wèi)生部2001年頒發(fā)的《醫(yī)院感染診斷標(biāo)準(zhǔn)(試行)[14]。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)數(shù)資料采用例和百分?jǐn)?shù)(%)進(jìn)行描述，單因素分析采用卡方檢驗(yàn)。將合并血流感染的惡性血液病患者隨訪30 d是否死亡作為因變量，對(duì)單因素分析有意義的因素進(jìn)行非條件logistic回歸分析。以P≤0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 基本情況 共納入185例血培養(yǎng)陽性并確診為血流感染的惡性血液病病例。其中男性116例，女性69例。最小年齡16歲，最大年齡85歲，平均年齡(45.92±15.64)歲。平均住院日數(shù)(27.56±16.34)d。血流感染惡性血液疾病包括急性髓系白血病(acute myelogenous leukemia, AML)98例，急性淋巴細(xì)胞白血病(acute lymphocytic leukemia, ALL)27例，多發(fā)性骨髓瘤(multiple myeloma, MM)8例，骨髓增生異常綜合征(myelodysplastic syndrome, MDS)9例，慢性淋巴細(xì)胞白血病(chronic lymphocytic leukemia, CL)5例，淋巴瘤(lymphoma)32例，慢性粒細(xì)胞白血病(chronic myeloid leukemia，CML)1例，其他類型(急性雙表型白血病等)5例。

2.2 臨床表現(xiàn) 185例患者中177例發(fā)生血流感染時(shí)均有發(fā)熱，其中37.3～38℃ 6例，38.1～39℃ 47例，>39℃ 124例。惡性血液病患者除血流感染外伴隨其他感染灶，其中呼吸道感染96例，胃腸道感染21例，肛周感染13例，口腔感染10例，皮膚感染8例，泌尿道感染4例，關(guān)節(jié)腔感染1例；有27例同時(shí)伴隨兩個(gè)或兩個(gè)以上感染灶，另有63例未發(fā)現(xiàn)明確感染灶。

2.3 病原菌分布 185例患者的血標(biāo)本均培養(yǎng)出病原菌，其中11例培養(yǎng)出兩種或兩種以上的病原菌。共培養(yǎng)病原菌197株，其中革蘭陰性菌109株(55.3%)，主要為大腸埃希菌(55株)、肺炎克雷伯菌(20株)、銅綠假單胞菌(15株)；革蘭陽性菌86株 (43.7%)，主要為人葡萄球菌(24株)、表皮葡萄球菌(21株)、金黃色葡萄球菌(11株)、肺炎鏈球菌(5株)；真菌2株 (1.0%)，熱帶念珠菌、克柔念珠菌各1株。見表1。

表1 惡性血液病合并血流感染患者病原菌分布

2.4 藥敏試驗(yàn)結(jié)果

2.4.1 主要革蘭陰性菌對(duì)常用抗菌藥物的耐藥情況 共檢出大腸埃希菌55株，其中產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶(extended-spectrum β-lactamase，EBSLs)的大腸埃希菌28株(50.9%)；對(duì)常用碳青霉烯類、β-內(nèi)酰胺/β內(nèi)酰胺酶抑制劑和阿米卡星等藥物的耐藥率較低(耐藥率均<10%)；對(duì)喹諾酮類、頭孢曲松的耐藥率較高(>50%)。20株肺炎克雷伯菌中產(chǎn)EBSLs菌株2株(10.0%)。肺炎克雷伯菌、銅綠假單胞菌對(duì)受試的大部分抗菌藥物較敏感。見表2。

表2 主要革蘭陰性菌對(duì)常用抗菌藥物的耐藥情況[株(%)]

2.4.2 主要革蘭陽性菌對(duì)常用抗菌藥物的耐藥情況 耐甲氧西林的人葡萄球菌、表皮葡萄球菌檢出率分別為70.8%、71.4%；耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(methicillin-resistantStaphylococcusaureus, MRSA)檢出率為36.4%；三種主要的革蘭陽性球菌對(duì)替考拉寧、萬古霉素和利奈唑胺均敏感，對(duì)青霉素均耐藥；表皮葡萄球菌和人葡萄球菌對(duì)左氧氟沙星的耐藥率>40%，對(duì)莫西沙星的耐藥率>20%。見表3。

表3 主要革蘭陽性菌對(duì)常用抗菌藥物的耐藥情況[株(%)]

2.4.3 真菌對(duì)常用抗菌藥物的耐藥情況 分離出真菌2株，分別是熱帶念珠菌和克柔念珠菌，對(duì)特比奈芬均耐藥，其中克柔念珠菌對(duì)氟康唑耐藥。2株真菌對(duì)制霉菌素、兩性霉素B、伊曲康唑敏感。

2.5 預(yù)后影響因素分析

2.5.1 單因素分析 185例病例中，因發(fā)生血流感染死亡35例，病死率18.9%。單因素分析表明，年齡≥70歲、粒細(xì)胞缺乏時(shí)間≥7 d、未合理使用抗菌藥物、合并心功能不全、合并急性腎功能不全、感染性休克、肺部感染患者的30天病死率較高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)。見表4。

表4 惡性血液病合并血流感染患者30天內(nèi)死亡的單因素分析

2.5.2 多因素分析 將單因素分析結(jié)果中P<0.05的預(yù)后相關(guān)危險(xiǎn)因素進(jìn)行多因素logistic回歸分析，結(jié)果顯示，粒細(xì)胞缺乏持續(xù)時(shí)間≥7 d[OR=3.306，95%CI(1.224～8.927)]、合并心功能不全[OR=6.291，95%CI(1.930～20.508)]、合并急性腎功能不全[OR=8.419，95%CI(2.198～32.241)]、感染性休克[OR=22.150，95%CI(3.639～134.806)]均為惡性血液病合并血流感染患者30天內(nèi)死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(均P<0.05)。見表5。

表5 惡性血液病合并血流感染30天內(nèi)死亡的多因素logistic回歸分析

3 討論

惡性血液病患者由于正常骨髓造血功能被抑制，免疫系統(tǒng)受到損傷，且長(zhǎng)期進(jìn)行放射治療、化學(xué)治療及免疫抑制劑治療，所以該類患者極易發(fā)生血流感染，且病死率也隨之升高。合并血流感染的血液病患者病情發(fā)展塊，臨床表現(xiàn)復(fù)雜，患者可有明確的感染灶，如呼吸道、消化道、口腔感染，且有相應(yīng)的癥狀及體征，也可以發(fā)熱或畏寒、寒戰(zhàn)等為表現(xiàn)且無明顯的感染灶直接進(jìn)入感染性休克階段。缺乏特異的臨床表現(xiàn)及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，早期診斷較為不易，導(dǎo)致臨床治療有一定的困難。國(guó)內(nèi)研究[15]表明，惡性血液病合并血流感染的病死率高達(dá)37.6%。隨著醫(yī)學(xué)技術(shù)的發(fā)展，近年來研究[16]表明，病死率下降至17.7%。

本研究結(jié)果顯示，185例惡性血液病合并血流感染患者最常見的癥狀是發(fā)熱，占95.7%。伴隨感染部位，以呼吸道感染96例(51.9%)，胃腸道感染21例(11.4%)，肛周感染13例(7.0%)最為常見。檢出主要病原菌為革蘭陰性菌(55.3%)，其次為革蘭陽性菌(43.7%)，與近年細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè)[17]結(jié)果基本相符。檢出革蘭陰性菌主要為大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌和銅綠假單胞菌，與相關(guān)研究[18]結(jié)果一致。國(guó)際研究[19-21]表明，在血流感染患者中檢測(cè)出產(chǎn)ESBLs菌株比例顯著增加，對(duì)于此類患者，目前最常使用第三代頭孢菌素類藥物，值得注意的是，大腸埃希菌對(duì)第三代頭孢菌素類藥物的耐藥率逐年增加[22]。

檢出的大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌中產(chǎn)ESBLs菌株檢出率分別為 50.9%、10.0%。大腸埃希菌對(duì)頭孢曲松的耐藥率最高，為50.9%，因此不推薦使用，對(duì)碳青霉烯類、β-內(nèi)酰胺/β內(nèi)酰胺酶抑制劑等藥物耐藥率較低。本研究中大腸埃希菌對(duì)喹諾酮類的耐藥率高于肺炎克雷伯菌，而肺炎克雷伯菌對(duì)碳青霉烯類的耐藥率高于大腸埃希菌，與國(guó)內(nèi)外報(bào)道[18, 23]結(jié)果一致。目前，針對(duì)惡性血液病合并血流感染患者推薦使用頭孢吡肟、哌拉西林/他唑巴坦、美羅培南或亞胺培南進(jìn)行經(jīng)驗(yàn)性治療[24]，經(jīng)驗(yàn)性使用的抗菌藥物必須是覆蓋銅綠假單胞菌和其他革蘭陰性桿菌的廣譜抗菌藥物[25]。

本研究結(jié)果表明，惡性血液病合并血流感染的主要革蘭陽性菌為葡萄球菌屬，以人葡萄球菌常見，其次為表皮葡萄球菌和金黃色葡萄球菌。由于侵入性診療操作和免疫抑制劑的廣泛應(yīng)用，包括人葡萄球菌和表皮葡萄球菌在內(nèi)的凝固酶陰性葡萄球菌(coagulase negativeStaphylococcus，CNS)已成為導(dǎo)致血流感染的主要革蘭陽性菌[26]。本研究中分離的革蘭陽性菌中CNS占比較高，金黃色葡萄球菌中MRSA檢出率為36.4%，耐甲氧西林的人葡萄球菌和表皮葡萄球菌檢出率較高，分別為70.8%、71.4%。MRSA和耐甲氧西林的CNS對(duì)喹諾酮類、大環(huán)內(nèi)酯類均有不同程度的耐藥。本研究中無對(duì)萬古霉素、利奈唑胺耐藥的菌株。盡管如此，目前也有萬古霉素治療MRSA失敗的案例報(bào)道，需要實(shí)驗(yàn)室及臨床工作人員高度關(guān)注[27]。 因此，如何合理選擇初始經(jīng)驗(yàn)性治療抗菌藥物至關(guān)重要，同時(shí)應(yīng)進(jìn)行病原菌分離和藥敏試驗(yàn)，根據(jù)藥敏結(jié)果選擇合適的抗菌藥物。

185例病例中，因發(fā)生血流感染死亡35例，病死率18.9%。單因素分析表明，年齡≥70歲、粒細(xì)胞缺乏持續(xù)時(shí)間≥7 d、未合理使用抗菌藥物、合并心功能不全、合并腎功能不全、感染性休克、肺部感染患者的30天病死率較高。并通過非條件多因素logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)，粒細(xì)胞缺乏持續(xù)時(shí)間≥7 d、合并心功能不全、合并腎功能不全、感染性休克均為惡性血液病合并血流感染患者30天內(nèi)死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

研究[28]表明，粒細(xì)胞缺乏持續(xù)時(shí)間≥7 d是合并血流感染的惡性血液病患者30天內(nèi)死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。由于惡性血液病患者造血系統(tǒng)受到破壞，且通常接受了多個(gè)周期的化學(xué)治療，導(dǎo)致更嚴(yán)重的免疫抑制，使中性粒細(xì)胞效應(yīng)細(xì)胞數(shù)量減少、功能降低，并且長(zhǎng)時(shí)間處于粒細(xì)胞缺乏的狀態(tài)，從而導(dǎo)致患者死亡的風(fēng)險(xiǎn)增高。臨床上縮短粒細(xì)胞缺乏持續(xù)時(shí)間有助于改善患者的預(yù)后。

心功能不全是影響惡性血液病合并血流感染患者預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。血流感染患者發(fā)生心功能不全有許多機(jī)制參與其中，包括毒素、細(xì)胞因子、一氧化氮、補(bǔ)體激活、細(xì)胞凋亡和能量代謝紊亂。其中，細(xì)胞凋亡和能量代謝紊亂與線粒體功能障礙有關(guān)，是導(dǎo)致心功能不全的重要原因之一[29]。血流感染患者發(fā)生心功能不全時(shí)，最佳治療措施包括控制感染和優(yōu)化血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)，及時(shí)血培養(yǎng)，及時(shí)和充分的抗感染治療，對(duì)減輕病原菌侵入性心功能損傷尤其重要。

腎功能不全也是惡性血液病合并血流感染患者預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。研究[30]表明，血流感染引起急性腎損傷的發(fā)病機(jī)制與腎微循環(huán)系統(tǒng)功能障礙、炎癥介質(zhì)浸潤(rùn)導(dǎo)致腎小管細(xì)胞功能障礙及凋亡等有關(guān)。因?yàn)閻盒匝翰『喜⒀鞲腥净颊呤褂玫目咕幬锘蛑委煼绞酵ǔ?duì)腎功能有損傷，如使用萬古霉素、氨基糖苷類等藥物，或是在沒有充分液體復(fù)蘇的情況下使用升壓藥物治療等。因此，早期識(shí)別急性腎損傷至關(guān)重要。研究[31]表明，早期診斷急性腎損傷，并在腎損傷后24 h內(nèi)改善腎功能，能提高血流感染患者的生存率。在臨床工作中，應(yīng)早期給予適當(dāng)?shù)目咕幬镏委?、恢?fù)組織灌注和優(yōu)化血流動(dòng)力學(xué)狀態(tài)。

惡性血液病患者由于免疫功能低下等因素，合并血流感染后病情可進(jìn)一步發(fā)展，可導(dǎo)致感染性休克和多器官功能衰竭。本研究中感染性休克為惡性血液病合并血流感染患者30天內(nèi)死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，考慮感染性休克與其他獨(dú)立危險(xiǎn)因素，如心功能不全、腎功能不全等因素存在共線性關(guān)系。臨床上應(yīng)早期復(fù)蘇(液體復(fù)蘇、使用血管活性藥物)，及時(shí)使用抗菌藥物，適時(shí)輸注血液制品、機(jī)械通氣、使用糖皮質(zhì)激素或血液凈化治療等。

本研究通過回顧性分析惡性血液病合并血流感染患者最常見的病原菌分布及耐藥情況，并分析可能影響預(yù)后的危險(xiǎn)因素，對(duì)經(jīng)驗(yàn)性治療以及預(yù)后判斷有指導(dǎo)價(jià)值。本研究的局限性為血流感染30天內(nèi)病死率高，可能與部分血流感染患者未得到充分治療，如因經(jīng)濟(jì)原因放棄治療有關(guān)。另外單因素分析中患者年齡、未合理使用抗菌藥物是血流感染患者30天內(nèi)死亡的危險(xiǎn)因素，但多因素分析時(shí)無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可能與本研究樣本量較少有關(guān)，需擴(kuò)大樣本量進(jìn)一步驗(yàn)證。

綜上所述，惡性血液病合并血流感染最常見的病原菌中，革蘭陰性菌以大腸埃希菌為主，革蘭陽性菌以人葡萄球菌為主。中性粒細(xì)胞缺乏持續(xù)時(shí)間≥7 d、合并心功能不全、合并急性腎功能不全、感染性休克是惡性血液病合并血流感染患者30天內(nèi)死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。盡早明確病原菌，經(jīng)驗(yàn)性合理使用抗菌藥物治療、縮短粒細(xì)胞缺乏持續(xù)時(shí)間、改善心功能不全、改善腎功能不全、積極控制感染性休克是減少惡性血液病合并血流感染患者30天內(nèi)死亡的有效措施。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。