張家燕, 李文哲, 張曉梅

(1. 中國科學(xué)院 成都有機化學(xué)研究所,四川 成都 610041; 2. 中國科學(xué)院大學(xué),北京 100049)

并環(huán)吲哚啉及其衍生物存在于許多天然產(chǎn)物和生物活性雜環(huán)化合物中,具有廣泛的生物活性。如Chart 1所示,Physovenine具有抗膽堿和縮瞳活性,對潛在的阿爾茨海默癥有治療作用[1];Physostigmine具有抑制乙酰膽堿酯酶、抗老年癡呆、抗有機磷中毒、治療青光眼、肌肉無力等良好的生理活性[2],且現(xiàn)已上市應(yīng)用于治療青光眼[3];Esermethole具有類嗎啡活性,是合成Physostigmine的前體化合物[3-5];Aspidospermidine具有興奮呼吸、抗菌等多種生物活性[6-7];化合物A是一種雙功能多卡霉素類似物,對過表達醛脫氫酶1和血管內(nèi)皮生長因子受體2的癌細胞具有高細胞毒性[8];化合物B和化合物C對SK-OV3卵巢癌細胞株具有細胞毒性[9]。曲酸化合物[10]是一種重要的天然真菌代謝產(chǎn)物,在醬油、豆瓣醬和釀酒等制造過程中常?？梢詸z測到它的存在。其衍生物可抑制絡(luò)氨酸酶的合成,從而抑制黑色素的生成,達到美白功效，因此許多美白化妝品中均添加該成分[11]。同時,曲酸衍生物也可合成生物醫(yī)學(xué)上重要的天然產(chǎn)物及其衍生物[12-15]。曲酸衍生物的生物活性研究已經(jīng)取得了一定的進展,但對其不對稱反應(yīng)研究還鮮有報道。2009年,BODE課題組在氮雜卡賓作用下,利用曲酸和炔醛化合物合成了一系列官能團化的曲酸衍生物[16],改變?nèi)踩┑娜〈?可實現(xiàn)3-位羥基參與的環(huán)化反應(yīng),合成含有α-吡喃酮骨架的目標產(chǎn)物,如Scheme 1所示。2012年和2014年,ZHANG等和REDDY等在不同硫脲催化劑作用下均實現(xiàn)了曲酸和硝基烯的不對稱Michael加成反應(yīng)[17-18]。

Chart 1

Scheme 1

Scheme 2

Chart 3

2018年,QI等[19]以偶氮基團為導(dǎo)向,首次實現(xiàn)了萘環(huán)的親核芳香取代反應(yīng),通過調(diào)控吲哚取代基,合成了一系列軸手性芳基吲哚化合物和并環(huán)吲哚啉化合物。隨后,2-萘偶氮羧酸酯的研究受到了廣泛的關(guān)注,但其催化模式主要是手性磷酸及少部分金屬復(fù)合物和氮雜卡賓,其它催化模式還未見報道[20-21]。2020年,本課題組實現(xiàn)了首例手性雙功能方酰胺催化2-萘偶氮羧酸酯的不對稱[3+2]環(huán)化反應(yīng),以中等及以上收率和對映選擇性得到了目標產(chǎn)物[22]。于是,在該雙功能方酰胺催化體系下,本文探討了曲酸衍生物和2-萘偶氮羧酸酯的不對稱[3+2]環(huán)化反應(yīng),考察了催化劑、溶劑、溫度、濃度、取代基對該反應(yīng)的影響,并對目標產(chǎn)物進行了一系列表征。

1 實驗部分

1.1 儀器與試劑

Bruker-300 MHz型核磁共振儀(CDCl3、 DMSO-d6為溶劑, TMS為內(nèi)標);Shimadzu型高效液相色譜儀; Bruker Q TOF型質(zhì)譜儀;Büchi B-545 型熔點儀; Perkin-Elmer-341型自動旋光儀。

所用醚類溶劑、甲苯均用金屬鈉和二苯甲酮處理后蒸出,氯代溶劑與乙腈經(jīng)氫化鈣干燥后蒸出,其余試劑除特別說明外均為國產(chǎn)市售分析純試劑。

1.2 合成

(1) 催化劑的篩選

反應(yīng)的初步嘗試階段,以曲酸衍生物1a和2-萘偶氮羧酸酯2a作為模板底物,在20 ℃下,以物質(zhì)的量比為1 ∶1.2、 1 ∶0.1在氯仿中進行催化劑的篩選,如表1所示。首先篩選了環(huán)己二胺衍生的方酰胺催化劑3a～3f,反應(yīng)收率均較差(收率25%～47%,對映選擇性61%～88%),但催化劑3a對反應(yīng)的對映選擇性(ee)比較有利(表1,No.1～6)。隨后又篩選了金雞納堿衍生的方酰胺催化劑3g～3h,收率有所提高,但對映選擇性有所下降(表1, No.7～8)。因此,確定催化劑3a為最優(yōu)催化劑。

表1 催化劑的篩選

(2) 其它條件的篩選

確定最優(yōu)催化劑后,將曲酸化合物1a和2-萘偶氮羧酸酯2a以投料比1 ∶1.2、 1 ∶ 0.1 于20 ℃下對溶劑進行了優(yōu)化,如表2所示。醚類溶劑對該反應(yīng)的對映選擇性較為有利,但收率卻不理想;乙酸乙酯和腈類作溶劑時,對映選擇性能夠保持,收率分別增加至52%、 76%;丙酮作溶劑對收率也有成效,但反應(yīng)速率非常低(表2, No.1～7)。接下來著重篩選了醚、酯和腈類溶劑,二異丙醚作溶劑時,對映選擇性較高,但收率只有28%； 1,4-二氧六環(huán)和二甲醚作溶劑時,反應(yīng)幾乎得不到目標產(chǎn)物(表2, No.8～10);酯類溶劑隨著鏈長增加,對映選擇性略有提升,但收率均有不同幅度的降低(表2, No.11～13);乙腈和丙腈作溶劑,在相同條件下反應(yīng)2 d,丙腈的反應(yīng)效果更好,收率增加到72%,對映選擇性也略有提升(表2, No.14～15)。因此,將丙腈暫定為最佳溶劑。降低溫度至0 ℃,雖然收率有所降低,但對映選擇性提高至97%(表2, No.16)。在0 ℃下,升高濃度至0.2 mol·L-1時,對映選擇性基本能夠保持,收率有所提升,確定0.2 mol·L-1為最佳反應(yīng)濃度。但丙腈是一類管制試劑,不易購買,最后確定丁腈為最優(yōu)溶劑(表2, No.17～18)。

表2 其它條件的篩選

1.3 化合物4的合成

于干燥的試管中依次加入曲酸衍生物1(0.1 mmol, 1 eq.)、 2-萘偶氮羧酸酯2(1.2 eq.)和催化劑3a(10 mol/mol),溶于0.5 mL丁腈中于0 ℃下反應(yīng)。TLC監(jiān)測反應(yīng),柱層析(洗脫劑：石油醚/乙酸乙酯=10/1～5/1,V/V)純化得目標化合物4。

2 結(jié)果與討論

2.1 底物普適性的考察

首先,考察不同取代的曲酸衍生物1對反應(yīng)的影響,如Scheme 2所示,將硅醚取代基改變?yōu)槁热〈鷷r,收率和對映選擇性均有下降;當(dāng)曲酸衍生物6-位為乙酰氧基取代時,收率明顯降低,但對映選擇性能夠保持(4ba～4ca)。當(dāng)曲酸衍生物6-位無取代時,收率有所降低,但對映選擇性能夠保持(4da)。當(dāng)6-位為甲氧基取代時,收率增加,但對映選擇性有所降低;當(dāng)6-位為乙氧基時,收率和對映選擇性能夠保持(4ea～4fa)。當(dāng)6-位為苯基或萘氧基取代時,收率都有不同幅度的降低,但均能以高對映選擇性得到目標化合物(4ga,4ja);若苯氧基連有取代基時,能觀察到同樣的現(xiàn)象(4ha～4ia)。將硅醚取代基換成硫醚時,收率基本能夠保持,但除了苯硫醚能以93%的對映選擇性得到產(chǎn)物外,其它對映選擇性均略有降低(4ka～4ma)。

Scheme 3

接著,探究了不同取代的2-萘偶氮羧酸酯對反應(yīng)的影響。改變酯基取代基為甲酯、正丙酯、異丁酯、芐酯時,收率和對映選擇性基本能夠保持,酯基取代基的改變對反應(yīng)影響較小(4ab～4ae)。當(dāng)萘環(huán)的6-位連有吸電子或給電子基團時,均能以高對映選擇性得到目標化合物,但6-OMe基取代時收率明顯降低,可能是由于其溶解度較差導(dǎo)致(4af～4ag);當(dāng)7-位連有吸電子基時,能以66%的收率和94%的對映選擇性合成目標產(chǎn)物4ah。

2.2 絕對構(gòu)型的確定

為了確定產(chǎn)物的絕對構(gòu)型,對產(chǎn)物4la進行了單晶培養(yǎng)(乙醇,室溫揮發(fā)),通過X-射線單晶衍射確定產(chǎn)物4la的絕對構(gòu)型為(C11R, C12R),其它產(chǎn)物的構(gòu)型以此類推。

2.3 化合物4的表征數(shù)據(jù)

在手性環(huán)己二胺衍生的方酰胺催化劑作用下,實現(xiàn)了曲酸衍生物和2-萘偶氮羧酸酯的不對稱[3+2]環(huán)化反應(yīng),以中等收率和高對映選擇性(最高96%)合成了一系列吲哚啉并吡喃酮化合物,并確定產(chǎn)物絕對構(gòu)型為(C11R, C12R)。