陳之虎 文義雄 王春曉 李照學(xué)

血管性癡呆是由出血性腦病變、缺血性病變、循環(huán)障礙引起的血流灌注不足，造成腦組織損傷，出現(xiàn)以認(rèn)知功能減退為主的臨床綜合征[1]。隨著老齡化加劇，腦血管病變的發(fā)病人群逐年增多，血管性癡呆的發(fā)病率也逐年上升，給家庭及社會造成沉重的負(fù)擔(dān)[2]。中醫(yī)藥在腦血管病變的臨床治療中具有豐富的經(jīng)驗(yàn)，具有多靶點(diǎn)、整體調(diào)節(jié)、多層次、療效穩(wěn)定、副作用少等特點(diǎn)，在治療血管性癡呆具有良好的前景[3]。中醫(yī)將血管性癡呆歸為“呆病”的病證范疇，通常發(fā)病于腦中風(fēng)之后，病位在腦，以氣血虧虛為本，以肝陽上亢、瘀血阻絡(luò)為主要標(biāo)實(shí)[4]。腦為元神之府，機(jī)體氣血虧虛，可導(dǎo)致腦髓失養(yǎng)，瘀阻脈絡(luò)，上擾腦竅，可發(fā)為神情呆板、智能減退等癥狀。氣血相互為用，氣虛則不能行血或無法攝血，導(dǎo)致血離脈道，形成離經(jīng)之血，繼而形成瘀血，瘀結(jié)于腦竅，發(fā)為呆病。本研究結(jié)合血管性癡呆“氣虛血瘀陽亢”的病機(jī)特點(diǎn)，重點(diǎn)從分子學(xué)水平和血流動力學(xué)角度探討參麻健腦湯對血管性癡呆的療效，現(xiàn)將結(jié)果總結(jié)如下。

1 對象與方法

1.1 對象

選取2019年12月到2021年12月瓊海市中醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科收治的76例血管性癡呆認(rèn)知功能障礙患者，根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法分為對照組39例和治療組37例。對照組脫落4例，剩余35例中男19例，女16例；年齡46～79歲，平均(61.32±9.46)歲；病程1～3個(gè)月，平均(2.18±0.53)個(gè)月；文化水平初中15例，高中及以上20例；癡呆分級分為輕度21例、中度14例。治療組脫落2例，剩余35例中男22例，女13例；年齡47～78歲，平均(61.05±9.71)歲；病程1～3個(gè)月，平均(2.05±0.58)個(gè)月；文化水平初中18例，高中及以上17例；癡呆分級分為輕度19例、中度16例。兩組患者一般資料無明顯差異(P>0.05)，具有可比性。本院經(jīng)瓊海市中醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)(批準(zhǔn)文號：QH2019102107)。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

(1)滿足《血管性癡呆的診斷、辨證及療效判定標(biāo)準(zhǔn)》中血管性癡呆的診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]，認(rèn)知功能較之前減退，有腦血管病的診斷依據(jù)，癡呆在卒中后3個(gè)月內(nèi)，突然出現(xiàn)認(rèn)知功能減退；(2)滿足《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則：試行》中氣虛血瘀陽亢證的診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]，主癥為智能減退、煩躁不安、腰膝酸軟、神呆懶言，次癥為心悸、四肢拘急、口唇紫紺、肌膚干燥、耳鳴，舌胖苔膩，脈細(xì)數(shù)。(3)精神正常，能正常溝通交流；(4)獲得患者簽訂的知情同意書。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

(1)抑郁、焦慮、精神分裂等其他精神病變；(2)嚴(yán)重神經(jīng)功能缺損；(3)機(jī)體心、肺、肝、腎等主要器官嚴(yán)重功能不全；(4)藥物、激素等其他因素影響認(rèn)知功能；(5)近1個(gè)月內(nèi)進(jìn)行抗癡呆、益智、營養(yǎng)神經(jīng)、抗精神類等相關(guān)治療；(6)帕金森病、腦炎、癲癇等其他病變引起的癡呆；(7)過敏體質(zhì)或?qū)Ρ疚乃幬锩鞔_過敏史。

1.4 分組與治療

對照組：口服多奈哌齊片(衛(wèi)材藥業(yè)有限公司，5 mg/片，生產(chǎn)批號：20191008，20200516，20210318)，每日1次，每次5 mg，持續(xù)口服1個(gè)月后，劑量調(diào)整為每次10 mg，共治療3個(gè)月。

治療組：在對照組基礎(chǔ)上，聯(lián)合參麻健腦湯治療，方中組成：人參10 g、天麻10 g、川芎15 g、鬼箭羽10 g、黃芪20 g、三七6 g、鉤藤10 g、石菖蒲12 g、當(dāng)歸15 g、紅花10 g、甘草6 g、遠(yuǎn)志10 g，水煎服，每劑取汁300 mL，分2次口服，連續(xù)治療3個(gè)月后統(tǒng)計(jì)療效。

1.5 觀察指標(biāo)

1.5.1 臨床療效 參考《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則:試行》中氣虛血瘀陽亢證的癥狀進(jìn)行量化評分[6]，各癥狀根據(jù)4級法記為0-3分，各癥狀總分為證候積分，擬定：(1)基本控制，癥狀基本消失，證候積分降低≥85%；(2)顯效，癥狀顯著減輕，證候積分降低≥50%；(3)好轉(zhuǎn)，癥狀減輕，證候積分降低≥30%；(4)無效，癥狀無改變，證候積分降低<30%?？傆行?(35-無效例數(shù))/35×100%。

1.5.2 癡呆程度 對患者的癡呆程度運(yùn)用癡呆評定量表(clinical dementia rating, CDR)評估[7]，由同組具有三年以上評估經(jīng)驗(yàn)的主治醫(yī)師進(jìn)行，詢問對象包括患者本人及知情者，問題類型包括患者記憶問題、定向問題、判斷解決問題、個(gè)人照料、業(yè)余愛好、社會事物、定向力、記憶力等內(nèi)容，按照正常、可疑、輕、中、重五級法記為0、0.5、1、2、3分，癡呆越重則分值越大。

1.5.3 認(rèn)知功能 使用中簡易精神狀態(tài)量表(mini-mental state examination, MMSE)對患者的認(rèn)知功能進(jìn)行評估[8]，由同組具有三年以上評估經(jīng)驗(yàn)的主治醫(yī)師進(jìn)行評估，分為回憶力、記憶力、定向力、語言、延遲記憶、注意力等30項(xiàng)內(nèi)容，分值越大認(rèn)知功能越好，MMSE>24分為認(rèn)知功能正常，MMSE≥21分為輕度癡呆，MMSE10～20為中度癡呆，MMSE≤9分為重度癡呆。

1.5.4 記憶功能 使用中國臨床記憶量表(clinical memory scale, CMS)對患者的記憶功能進(jìn)行評估[9]，由同組具有三年以上評估經(jīng)驗(yàn)的主治醫(yī)師進(jìn)行評估，包括指向記憶、圖像記憶、聯(lián)想學(xué)習(xí)、無意義圖形再認(rèn)、人像特點(diǎn)聯(lián)系回憶五項(xiàng)內(nèi)容，每項(xiàng)評估獲得粗分，再由粗分計(jì)算獲得記憶商(memory quotient, MQ)，前兩項(xiàng)為聽覺記憶，直接播放提前錄制的語音，中間兩項(xiàng)屬于視覺記憶，在規(guī)定時(shí)間向患者呈現(xiàn)圖片，最后1項(xiàng)為視覺、聽覺結(jié)合，醫(yī)師在呈現(xiàn)圖片同時(shí)進(jìn)行圖片特點(diǎn)描述。分值越高，記憶功能越好。

1.5.5 生化指標(biāo) 于治療前后，采集患者晨起空腹的肘部靜脈血4 mL，經(jīng)離心處理15分鐘，采集上層清液，在自動酶標(biāo)儀(邁瑞 MR-96A型)上使用酶聯(lián)免疫法檢測血清中腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(brain-derived neurotrophic factor, BDNF)、類胰島素1號生長因子(insulinlike growth factor-1, IGF-1)、同型半胱氨酸(homocysteine, Hcy)的水平，試劑盒由邁瑞公司生產(chǎn)。

1.5.6 無創(chuàng)血流動力學(xué) 使用彩色多普勒超聲儀(GE醫(yī)療，Versana Balance型)檢測腦部的無創(chuàng)血流動力學(xué)水平，由同組具有3年以上超聲檢查經(jīng)驗(yàn)的主治醫(yī)師進(jìn)行，容積為2～4 mm，相控陣探頭頻率1.5～2.0 MHz，患者取俯臥位，經(jīng)枕窗探查，置于血管血流信號最明亮處，聲束與血流方向夾角低于60°，觀察測定基底動脈、前動脈、中央動脈、后動脈的平均血流速度(mean flow velocity,Vm)。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床療效比較

治療組在治療3個(gè)月的總有效率明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 兩組血管性癡呆患者治療效果比較(例)

2.2 兩組患者的認(rèn)知功能和癡呆程度比較

兩組患者治療后的MMSE較治療前增大，CDR較治療前減小(P<0.05)；治療組的MMSE大于對照組，CDR小于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組血管性癡呆患者的MMSE、CDR比較分)

2.3 兩組患者的記憶功能比較

兩組患者治療前CMS各項(xiàng)評分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；兩組治療后的CMS各項(xiàng)評分較治療前增高，且治療組高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表3 兩組血管性癡呆患者指向記憶、圖像記憶、聯(lián)想學(xué)習(xí)、無意義圖形再認(rèn)、人像特點(diǎn)聯(lián)系回憶比較分)

2.4 兩組患者的生化指標(biāo)比較

兩組患者治療前的BDNF、IGF-1、Hcy比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；兩組治療后的BDNF、IGF-1較治療前升高，Hcy較治療前下降(P<0.05)；治療組的BDNF、IGF-1高于對照組，Hcy低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表4。

表4 兩組血管性癡呆患者的BDNF、IGF-1、Hcy比較

2.5 兩組患者的無創(chuàng)血流動力學(xué)比較

兩組患者治療后基底動脈、前動脈、中央動脈、后動脈的Vm較治療前增大(P<0.05)；治療組基底動脈、前動脈、中央動脈、后動脈的Vm大于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表5。

表5 兩組血管性癡呆患者基底動脈、前動脈、中央動脈、后動脈的Vm比較

3 討論

血管性癡呆患者是由于腦血管病變引起的神經(jīng)組織損傷，進(jìn)而導(dǎo)致大腦功能減退，出現(xiàn)記憶力、認(rèn)知力、情緒障礙等認(rèn)知功能障礙[10]。血管性癡呆約占癡呆發(fā)病率的70%左右，早期病變具有可逆性，在早期給予有效的治療或干預(yù)，對延緩病情發(fā)展和改善認(rèn)知功能具有重要臨床意義[11]。多奈哌齊屬于乙酰膽堿酯酶抑制劑，能長效性、選擇性、可逆性抑制乙酰膽堿酯酶活性，降低神經(jīng)突觸乙酰膽堿的分解，有助于改善血管性癡呆患者的認(rèn)知功能[12]。由于血管性癡呆的病機(jī)復(fù)雜，與中樞膽堿能、氧化自由基、神經(jīng)細(xì)胞凋亡、血管內(nèi)皮功能、炎癥反應(yīng)等多種機(jī)制有關(guān)，單純的西藥治療難以取得理想治療效果[13]。Hcy參與多種腦血管病變的發(fā)生與發(fā)展，與血管性癡呆患者認(rèn)知功能障礙密切相關(guān)，具有細(xì)胞毒性作用，可損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，還能促進(jìn)神經(jīng)元凋亡，加快動脈粥樣硬化形成，導(dǎo)致認(rèn)知功能降低[14]。BDNF是重要的神經(jīng)元營養(yǎng)因子，能抑制神經(jīng)細(xì)胞凋亡，抗氧化反應(yīng)，保護(hù)神經(jīng)元功能，還能促進(jìn)損傷神經(jīng)元修復(fù)及再生，調(diào)節(jié)海馬突觸可塑性，改善學(xué)習(xí)記憶等功能[15]。IGF-1屬于神經(jīng)生長因子，能清除β淀粉樣蛋白，降低神經(jīng)細(xì)胞凋亡，還能調(diào)節(jié)海馬區(qū)乙酰膽堿的分泌，改善空間學(xué)習(xí)能力[16]。

中醫(yī)認(rèn)為，氣血是腦部活動重要的物質(zhì)基礎(chǔ)，氣血虧虛則腦髓失養(yǎng)，易出現(xiàn)神志不清、遺忘等癥狀。血管性癡呆患者多年老體弱，氣虛血虧，氣虛無力推動血行，氣病及血，導(dǎo)致氣滯血瘀，瘀阻腦竅，腦髓失于濡養(yǎng)[17]?！肚Ы鹨矸健分忻枋觥澳X竅瘀血阻絡(luò)可使人健忘”?！堆C論》中描述“血在上，濁蔽而不明”。因此，瘀血是導(dǎo)致癡呆的重要病理因素。肝主疏泄，可藏血，能調(diào)暢氣機(jī)、血量，癡呆的重要病因?yàn)榍橹静粣?，與肝密切相關(guān)，心氣虛則精神不振，驚恐悲傷、憂愁抑郁可導(dǎo)致健忘、眩暈等，肝郁化火，肝陽不得潛藏，向上亢逆，繼而出現(xiàn)健忘[18]。

本文選用參麻健腦湯治療，選取人參、天麻用作君藥，人參能大補(bǔ)元?dú)狻⒔∑B(yǎng)胃、安神健腦，天麻能平肝熄風(fēng)、平抑肝陽、通絡(luò)解痙，常用于肝陽上亢等證。鬼箭羽、川芎、黃芪、當(dāng)歸用作臣藥，鬼箭羽能破血通絡(luò)、消腫解毒；川芎能行氣活血、通達(dá)氣血，可引諸藥入血分，上行頭目，直入腦竅；黃芪能健脾益氣，增強(qiáng)人參補(bǔ)氣的功效；當(dāng)歸能活血養(yǎng)血、通經(jīng)止痛。三七、石菖蒲、鉤藤、紅花、遠(yuǎn)志用作佐藥，三七能散瘀通絡(luò)；石菖蒲能豁痰開竅、活血理氣、利濕祛風(fēng)；鉤藤能平肝熄風(fēng)、清熱定驚；紅花能活血祛瘀、通經(jīng)止痛；遠(yuǎn)志能祛痰解郁、益智安神。甘草用作使藥，能補(bǔ)中益氣、調(diào)和諸藥。全方合用，共同發(fā)揮健脾益氣、活血祛瘀、通經(jīng)止痛、平肝潛陽、益智安神的作用。現(xiàn)代藥理研究表明，人參中含有大量多肽類、氨基酸類、苷類、多糖類物質(zhì)，能改善神經(jīng)元退行性紊亂，抗氧化、抗衰老，修復(fù)海馬神經(jīng)細(xì)胞損傷，對提高認(rèn)知功能具有積極意義[19]。天麻中含有天麻素、多糖、氨基酸、嘌呤類物質(zhì)，能降低脂質(zhì)過氧化反應(yīng)，降低腦組織氧化損傷，改善學(xué)習(xí)和記憶功能[20]。鬼箭羽能清除氧化自由基，提高大腦乙酰膽堿水平，調(diào)節(jié)海馬神經(jīng)遞質(zhì)，增強(qiáng)血液灌注，有效改善認(rèn)知功能[21]。

本文顯示，治療組的療效高于對照組，且MMSE、CDR、CMS各項(xiàng)評分和血清BDNF、IGF-1、Hcy的改善程度均優(yōu)于對照組，提示參麻健腦湯可提高血管性癡呆的療效，能進(jìn)一步改善患者的認(rèn)知功能和記憶功能，降低癡呆程度，顯著改善認(rèn)知功能障礙癥狀。張會芹等[22]研究也證實(shí)參麻益智方對輕中度血管性癡呆的療效確切，能改善患者認(rèn)知功能和神經(jīng)功能缺損程度。而本研究不僅證實(shí)了參麻健腦湯對血管性癡呆的療效，并從分子水平探討了其可能的作用機(jī)制。

基底動脈是顱腦重要的血液供應(yīng)系統(tǒng)，血流灌注不足，可導(dǎo)致腦組織缺血性壞死，引起腦皮質(zhì)、海馬組織等損傷，影響認(rèn)知功能。腦部前動脈、中央動脈、后動脈的Vm是反映腦部血液灌注的重要指標(biāo)[23]。本文顯示，治療組基底動脈、前動脈、中央動脈、后動脈的Vm大于對照組，提示參麻健腦湯能進(jìn)一步改善血管性癡呆患者腦組織的血流動力學(xué)水平，對提高腦部血液循環(huán)具有積極意義。

綜上所述，參麻健腦湯聯(lián)合多奈哌齊治療血管性癡呆的療效確切，能減輕認(rèn)知功能障礙癥狀和癡呆程度，提高患者的記憶功能，改善顱內(nèi)血流動力學(xué)水平，可能與調(diào)節(jié)BDNF、IGF-1分泌有關(guān)。