薛政昊,陳德明

HUA是一種慢性代謝性疾病，其原因是機體內(nèi)UA排泄量降低，嘌呤代謝紊亂，使得機體UA水平不斷上升，最終導致尿酸結(jié)晶鹽沉淀在心血管、腎臟及關(guān)節(jié)等部位，嚴重危害健康。HUA的臨床診斷標準為：男性≥420 μmol/L，女性≥360 μmol/L。根據(jù)2020年美國風濕病學會發(fā)布的《痛風管理指南》中統(tǒng)計結(jié)果顯示，臨床上對HUA的治療以藥物和物理療法為主，但效果不佳。隨著康復醫(yī)學的發(fā)展以及針對各種慢性疾病的運動處方相繼提出，通過運動療法干預慢性病治療，已逐漸開始應用于臨床，并取得了良好的防治效果，成為近年來HUA領域研究的一個新熱點。但運動對UA代謝的相關(guān)機制尚未在實驗研究中揭示。

HUA的高患病率也逐漸發(fā)展為各國共同面臨的重大公共健康問題。據(jù)NHANES(2007—2016)的數(shù)據(jù)，美國男性HUA患病率為20.2%，而女性為20.0%。中國的形勢也不容樂觀，2019年《高尿酸血癥和痛風診療指南》調(diào)查顯示，患病率為13.3%，患者人數(shù)超過1.6億人，并以每年9.7%的增長率急速增加，預計到2030年將達到3.5億人。同時HUA與肥胖呈現(xiàn)極高的關(guān)聯(lián)性，據(jù)統(tǒng)計超過50%HUA患者中BMI≥25 kg/m。與患有單一慢性疾病的患者相比，多種慢性病并存往往對患者的身體功能產(chǎn)生更嚴重的影響，殘疾和死亡的風險均顯著增加，這對我國的大眾健康管理與健康促進工作提出了很大挑戰(zhàn)。因此，對于肥胖合并HUA患者治療方案的完善以及機制的深入研究已經(jīng)刻不容緩。

1 肥胖與HUA的關(guān)系

1.1 肥胖增加HUA患病率

肥胖是由BMI定義反映的一系列異質(zhì)性疾病，并與包括HUA在內(nèi)的多種并發(fā)癥相關(guān)。二者在共病率上具有很大程度的相關(guān)性，根據(jù)2018年一項meta分析顯示，與BMI<30 kg/m的人群相比，肥胖患者(BMI≥30 kg/m)患HUA風險是正常人兩倍。同時在相關(guān)指標方面肥胖與HUA也表現(xiàn)出很大程度關(guān)聯(lián)性，根據(jù)梅彩霞(2019)通過對血清尿酸(SUA)水平與HUA患病率進行差異對比得出，肥胖范疇人群中HUA患病率占比59.96%。Juraschek(2017)對1988-1994年和2007-2010年美國HUA患者的大數(shù)據(jù)統(tǒng)計顯示，高BMI人群的HUA患病率比正常BMI人群高48%。安亞瓊(2016)證明，HUA組BMI及腰圍大于非HUA組，UA濃度與BMI及腰圍呈正相關(guān)。可見，肥胖明顯增加高尿酸血癥的患病率。

1.2 肥胖與HUA關(guān)聯(lián)機制

盡管肥胖和HUA代謝之間的聯(lián)系機制尚不清楚，但大量研究均指向肥胖與HUA具有相互促進影響的關(guān)聯(lián)性。

1.2.1 肥胖增加UA合成 研究證實，肥胖是HUA的獨立危險因子。由于肥胖患者每日能量攝入高于正常人，為嘌呤合成提供了充足的能量來源，從而導致UA合成進一步增加。此外，肥胖患者普遍存在較高的內(nèi)臟脂肪，內(nèi)臟脂肪的堆積會使人體內(nèi)游離脂肪酸水平升高，從而導致NADP-NADPH所介導的5-磷酸核糖向磷酸核糖焦磷酸合成通路的功能亢進，進一步增加UA生成量，最終誘發(fā)HUA。

1.2.2 肥胖減少UA排泄 肥胖患者的胰島素抵抗也是導致HUA的一個重要因素。根據(jù)Ben-Dov(2019)在關(guān)于胰島素抵抗和腎鈉重吸收的關(guān)系的研究中得出，肥胖會加重胰島素抵抗，刺激腎臟近曲小管細胞表面Na-H泵活性，從而影響尿液的再吸收，導致水鈉潴留以及尿液酸化。尿液酸化則進一步影響UA陰離子交換體將有機酸陰離子轉(zhuǎn)移至腎小管，再將UA轉(zhuǎn)運至腎小管上皮細胞中，導致腎臟對UA的再吸收增加，減少UA排泄。

1.2.3 UA加速脂肪因子合成 UA能直接影響脂肪細胞，從而導致肥胖癥的進一步惡化。Gutierrez-Repiso(2020)在相關(guān)研究中發(fā)現(xiàn)，由于陰離子轉(zhuǎn)運體尿酸鹽轉(zhuǎn)運蛋白1(Universal Asynchronous Receiver/Transmitter 1，URAT-1)作為UA進入細胞內(nèi)的轉(zhuǎn)運載體，不僅在腎小管和血管內(nèi)皮細胞中表達，而且在脂肪細胞中也有較高的表達。而HUA患者體內(nèi)過高的UA水平，會進一步降低脂蛋白酶活性，影響脂質(zhì)代謝，加速脂肪細胞因子合成，影響脂肪細胞的分布，導致肥胖的進一步加重(見圖1)。

注：根據(jù)伊爾潘江·庫爾班《肥胖與高尿酸血癥相關(guān)性及肥胖合并高尿酸血癥的外科治療進展》總結(jié)歸納得出圖1 肥胖與高尿酸血癥之間的相互作用機制圖

研究證實了肥胖與HUA之間有很大程度相關(guān)性，同時在機制方面展現(xiàn)出相互促進的關(guān)系。出現(xiàn)這種情況主要原因：一方面，由于肥胖患者體內(nèi)自身內(nèi)臟脂肪過高，加上每日過多的熱量攝入會促進體內(nèi)UA合成增加，造成的胰島素抵抗，從而進一步減少尿液中UA的排泄，增加HUA患病風險。另一方面，由于HUA患者體內(nèi)UA水平過高，使得患者體內(nèi)脂肪細胞因子合成增多、脂肪細胞氧化應激反應加重、胰島素敏感性降低，增加肥胖患病風險。

2 運動與HUA、肥胖的關(guān)系

當前研究更多為通過運動干預肥胖患者或HUA患者其中某一類慢性病的影響研究，雖然有部分研究探討了SUA水平或血脂相關(guān)指標的水平變化的關(guān)系，但并未有研究明確采用肥胖合并HUA患者進行運動干預。因此，本文分別對運動干預肥胖患者以及運動干預HUA患者進行總結(jié)并探尋二者的關(guān)聯(lián)性以及可能的機制。通過對大量研究結(jié)論的整理與對比發(fā)現(xiàn)，通過運動干預肥胖合并HUA患者，可明顯改善與疾病相關(guān)的生活方式，加快身體代謝，促進健康。

2.1 運動對HUA的影響

目前國內(nèi)外關(guān)于運動防治HUA領域的受試人群主要以40～60歲男性為主，干預手段主要采取中等強度的有氧運動，部分學者還采用民族傳統(tǒng)體育項目進行輔助訓練，如：太極拳和八段錦等。

2.1.1 有氧運動對HUA的影響 目前，有氧運動對HUA患者的益處已得到廣泛的認可。通過對比研究發(fā)現(xiàn)(見表1)，有氧運動可以顯著降低HUA患者SUA水平以及HUA急性發(fā)作率，且中等強度有氧運動對于降低HUA患者SUA水平更為顯著。Yuan在進一步研究中發(fā)現(xiàn)受試者體內(nèi)SUA在下降的同時，血清磷含量明顯增加，推測受試者體內(nèi)SUA水平降低是通過增加血清磷含量，進而減少血清ATP及其代謝物實現(xiàn)的。

表1 有氧運動對HUA的影響表

苗晶晶在研究中推測，運動誘發(fā)HUA急性發(fā)作的原因可能是由于高強度有氧運動會引起體內(nèi)糖酵解加劇、血液酸堿度降低、過度出汗、脫水和三磷酸腺苷過度降解等情況出現(xiàn)，導致血液中UA水平急劇升高，UA溶解度進一步下降，誘發(fā)急性發(fā)作。與此同時但對于不同年齡段、不同性別以及合并不同慢性病的HUA患者，負荷的具體選擇還有待于進一步研究和完善。

2.1.2 力量訓練以及聯(lián)合運動對HUA的影響 關(guān)于力量訓練對于HUA患者的影響仍存在爭議，研究結(jié)果呈現(xiàn)出顯著差異性。推測出現(xiàn)這種情況的原因可能是由于早期出于安全的考慮，多數(shù)采用健康人群或運動員作為干預研究對象。因為相比于HUA患者，健全人并沒有UA循環(huán)障礙等問題存在，因此SUA代謝情況并不一樣，從而造成結(jié)果的差異。隨著理論研究的進一步深入，有研究發(fā)現(xiàn)力量訓練之所以會引發(fā)UA水平上升是由于大強度力量訓練時會加速嘌呤核苷酸降解，加快機體乳酸生成，而乳酸的生成過多則會在一定程度上會影響UA排泄。因此，低于乳酸閾強度的力量訓練干預更為適合HUA患者(見表2)。關(guān)于力量訓練對于HUA患者的影響仍存在爭議，研究結(jié)果呈現(xiàn)出顯著差異性。推測出現(xiàn)這種情況的原因可能是由于早期出于安全的考慮，多數(shù)采用健康人群或運動員作為干預研究對象。因為相比于HUA患者，健全人并沒有UA循環(huán)障礙等問題存在，因此SUA代謝情況并不一樣，從而造成結(jié)果的差異。隨著理論研究的進一步深入，有研究發(fā)現(xiàn)力量訓練之所以會引發(fā)UA水平上升是由于大強度力量訓練時會加速嘌呤核苷酸降解，加快機體乳酸生成，而乳酸的生成過多則會在一定程度上會影響UA排泄。因此，低于乳酸閾強度的力量訓練干預更為適合HUA患者。

表2 力量訓練、聯(lián)合運動對HUA的影響表

2.2 運動對肥胖的影響

2.2.1 有氧運動對肥胖的影響 諸多研究證實有氧運動能有效地改善不同程度肥胖癥。有氧運動可以促進人體對葡萄糖的吸收，抑制過剩血糖向脂肪轉(zhuǎn)化的過程，同時限制脂肪水解限速酶的活性，提高脂肪水解速度，從而加快脂肪分解。表3可見，由于肥胖患者日常攝入較大，過量攝入會導致血糖升高，引起胰島素分泌增多，如果血糖持續(xù)上升，則會導致胰島素的生物效應下降，機體對胰島素抗脂解反應不靈敏。因此，肥胖患者往往會伴隨胰島素抵抗的出現(xiàn)。晉娜研究中表明，有氧運動不僅可以降低肥胖患者的體重，還可以改善脂代謝水平、空腹胰島素、胰島素敏感性等，這也間接提示了有氧運動對胰島素受體和受體后作用機制的影響。

表3 有氧運動對HUA的影響表

2.2.2 力量訓練以及聯(lián)合運動對肥胖的影響 研究結(jié)果表明(見表4)有氧運動、抗阻運動以及有氧聯(lián)合抗阻訓練三種方式均可有效降低肥胖患者的體脂率、降低體重、改善炎癥。但不同的運動模式，對肥胖癥患者的效果不同。有氧運動在減肥和降脂等方面具有更大的優(yōu)勢，但抗阻運動在增強機體代謝率、增強肌肉氧化脂肪能力、改善慢性炎癥等方面更具優(yōu)勢。此外，與有氧運動相比，力量訓練對肥胖患者減肥和改善慢性炎癥具有更好的持久性，也有助于避免因停止運動而引起的反彈。與單一運動組相比，聯(lián)合運動在降低體脂率、腰圍、BMI和炎癥等方面的效果改善更明顯。

表4 力量訓練、聯(lián)合運動對肥胖的影響表

3 高尿酸血癥、肥胖、運動與氧化應激的關(guān)系

氧化應激(Oxidative Stress, OS)是指機體或細胞中過量的氧自由基，超過機體本身抗氧化防御系統(tǒng)的清除能力，引起自由基、活性氧和抗氧化劑之間失衡，從而引起氧化應激。

3.1 HUA與氧化應激

3.2 肥胖與氧化應激

人類的肥胖也被認為是一種慢性氧化應激，會損害機體的各項生理功能，引發(fā)各種疾病。多數(shù)研究也證實肥胖與體內(nèi)過高的氧化應激密切相關(guān)。Vincent通過對比1975至2006年間發(fā)表的所有關(guān)于超重和肥胖人群氧化應激生物標志物的文章，評估了在靜息條件下超重和肥胖人群中氧化應激生物標志物以及采取各種干預措施后的氧化應激生物標志物，結(jié)果表明肥胖使年輕人、老年人和臨床人群的氧化應激升高，具體表現(xiàn)為脂質(zhì)過氧化(丙二醛、氫過氧化物、4- 羥基壬烯醛、異丙烷、共軛二烯)或蛋白氧化(8- 羥基脫氧鳥苷)升高。脂質(zhì)過氧化則與多種肥胖指標和低系統(tǒng)性抗氧化防御有關(guān)，同時研究發(fā)現(xiàn)通過適當?shù)倪\動干預可以有效減少脂肪體積達到改善過高氧化應激水平的作用。

3.3 運動與氧化應激的關(guān)系

3.3.1 有氧運動與氧化應激 相關(guān)研究表明(見表5)，在經(jīng)過一段時間有氧運動干預后受試者體內(nèi)MDA濃度顯著降低，表明有氧運動可以有效改善機體氧化應激水平。郭海英在對大鼠進行 90 分鐘有氧運動后發(fā)現(xiàn)，腎臟組織中脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物在運動后即刻上升最明顯，并在隨后 6 小時逐漸下降，而 SOD 和 GSH-Px 的活性在運動后呈逐步上升趨勢，因此，有氧運動可通過提升抗氧化酶表達對抗氧化應激。

表5 有氧運動對氧化應激指標的影響表

3.3.2 抗阻運動與氧化應激 力量訓練對于降低肥胖合并HUA患者體內(nèi)氧化應激水平也具有顯著作用。長期力量訓練的效果類似于長期有氧運動，長期的力量訓練同樣可以提高機體的抗氧化能力。

研究結(jié)果表明(見表6)，受試者運動表現(xiàn)明顯提高，機體總抗氧化參數(shù)顯著提升，這表明力量訓練對提高機體抗氧化能力有明顯影響，而抗氧化能力的提高對于肥胖合并HUA患者降低體內(nèi)過高的氧化應激水平也有很好的效果。隨著人們對于慢性病的進一步探索發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合運動對于大多數(shù)慢性病患者體內(nèi)氧化應激水平的降低效果更佳。

表6 抗阻運動對氧化應激指標的影響表

4 研究展望

4.1 增加肥胖合并HUA力量運動干預的實證研究

大量實驗研究表明，運動干預對于單一性HUA以及單一性肥胖患者均有很好的療效，但對于肥胖合并HUA的多重慢性病患者的運動干預方案還缺少相應的實驗研究以及理論基礎。有氧運動在肥胖合并HUA患者運動干預中的益處已得到共識，有氧運動能有效改善體重、體脂率、SUA水平等指標，因此國內(nèi)外在運動干預方式上的選擇也多以有氧運動為主。

但力量訓練對于肥胖合并HUA患者的療效還存在爭議，特別是在降低UA水平方面。推測出現(xiàn)這樣的原因可能是：一方面?zhèn)鹘y(tǒng)的力量訓練強度會加速嘌呤核苷酸降解，加快機體乳酸生成，從而影響UA排泄；另一方面或許是出于安全考慮，國內(nèi)外早期多數(shù)采取大強度力量訓練的研究并沒有選擇HUA患者作為受試者，而是采用了健康人群或者運動員，但由于健康人本身的UA代謝是正常的，并沒有UA代謝障礙等問題，從而可能引起實驗結(jié)果的差異性。

但毋庸置疑的是制定不進行力量訓練的運動處方與大多數(shù)多重慢性病的干預方案是違背的，人體長期處在高UA狀態(tài)下會使得肌肉質(zhì)量下降，肌肉質(zhì)量下降則會對能量消耗和UA代謝進一步產(chǎn)生不利的影響。隨著研究的進一步深入，有部分研究表明不超過無氧閾強度的力量訓練并不會引起黃嘌呤核苷酸的降解，從而不會對 HUA患者的UA代謝產(chǎn)生影響。因此，可以選擇利用快速力量訓練的低負荷、短時間、低乳酸生成等特性，從而避免傳統(tǒng)力量訓練的副作用，替代傳統(tǒng)力量訓練，可以對運動干預HUA代謝方案的進一步完善提供新的思路和方向。這一點在李闊弟實驗中也得到證實，但由于該實驗中只設置了聯(lián)合實驗組及對照組，并未對有氧運動以及快速力量訓練進行分組，因此，無法區(qū)分有氧運動和快速力量訓練單一運動對HUA患者的具體影響。

因此，在后續(xù)的研究中應進一步增加肥胖合并HUA力量運動干預的實證研究，探尋更適用于肥胖合并HUA患者的運動處方。

4.2 豐富運動干預對UA水平變化及氧化應激影響的效果及機制研究

UA在正常范圍內(nèi)往往表現(xiàn)出抗氧化特性，由于其在體內(nèi)含量較高，也被認為是體內(nèi)最重要的抗氧化劑之一。但當UA值超出正常范圍時，抗氧化功能消失，向促氧化轉(zhuǎn)變，使體內(nèi)氧化應激水平加劇。但目前的研究關(guān)于HUA狀態(tài)下UA是否會喪失原有功能從抗氧化劑作用轉(zhuǎn)變?yōu)榇傺趸瘎┳饔萌源嬖跔幾h，尚需大量實驗證實。但通過總結(jié)以往研究我們可以推測，肥胖合并HUA患者如果進行短時間的大強度運動后會導致骨骼肌耗氧量急劇增加從而引起ROS產(chǎn)生增多，容易造成氧化應激損傷的發(fā)生，而且也不利于患者UA的代謝。

總的來說進行有氧和力量訓練都可以降低患者的氧化應激水平，但對于不同形式運動對肥胖合并HUA患者氧化應激水平的影響尚存在爭議，還需要一定量的研究加以證實。但可以肯定的是，長時間運動可以促進人體的運動性適應，增加SOD、GSH-Px等抗氧化酶的活性與表達，從而在一定程度上避免了氧化損傷發(fā)生和疾病的進展。這一觀點被許多學者認同，Mari-Carmen的研究表明，運動本身就是一種抗氧化劑，運動中產(chǎn)生的ROS不僅不會引起機體的氧化損傷，它還可以作為一種信號傳導因子，參與基因的表達和調(diào)節(jié)，激活部分氧化還原反應的信號通路和下游的轉(zhuǎn)錄因子，調(diào)節(jié)抗氧化酶的基因表達，從而促進多種抗氧化酶的活性，清除體內(nèi)自由基，減少組織細胞的氧化損傷。但目前尚不清楚氧化應激是否為致肥胖以及HUA產(chǎn)生的原因，因為當前研究所采用指標均來自于氧化應激的生物標志物，而非實時測量，因此缺乏對氧化應激的高度特異性或生理學評估。隨著對氧化應激在疾病中的作用和干預肥胖以及HUA的機制研究，確定最合適和最準確的生物標志物也變得格外重要。

5 結(jié) 語

肥胖與HUA表現(xiàn)出很大程度相關(guān)性，同時在機制方面展現(xiàn)出相互促進的關(guān)系，加速病程發(fā)展。但我國對于慢性病的研究還處在單一慢性病階段，對于多重慢性病患者還沒有明確的運動干預方案以及指南。在運動干預形式上，有氧運動在肥胖合并HUA患者的益處已得到共識，在降低BMI、UA水平等方面均體現(xiàn)出很好的效果。傳統(tǒng)力量訓練方式雖不適用于HUA患者，但快速力量訓練所具有的低負荷、短時間、低乳酸生成等優(yōu)點，可以有效降低HUA患者UA水平，從而減少HUA的不良反應，還避免了傳統(tǒng)力量訓練對于HUA患者的副作用。同時HUA和肥胖都會造成患者體內(nèi)氧化應激水平過高，進而造成活性氧(ROS)以及其他自由基在機體或細胞內(nèi)的積聚，造成對組織細胞結(jié)構(gòu)與功能的破壞，肥胖合并HUA患者除關(guān)注SUA、體質(zhì)等指標外，也應關(guān)注體內(nèi)氧化平衡狀態(tài)，避免出現(xiàn)過氧化損傷風險的出現(xiàn)。