危重型急性胰腺炎的研究進展

申鼎成，黃耿文

（中南大學湘雅醫(yī)院 胰腺外科，湖南 長沙 410008）

2012年國際胰腺病學聯合會在國際上首次提出基于決定因素（determinant-based classification，DBC）的急性胰腺炎（acute pancreatitis，AP）分型標準[1]，受到學界的高度關注。DBC分型根據是否發(fā)生感染性胰腺壞死（infected pancreatic necrosis，IPN）將修訂版亞特蘭大分型（revised Atlanta classification，RAC）中的重癥胰腺炎進一步細分出危重型急性胰腺炎（critical acute pancreatitis，CAP）。CAP是繼發(fā)了持續(xù)性器官功能衰竭（persistent organ failure，POF）和IPN的一類AP。雖然CAP在AP中所占比例僅為2.2%～5.3%，但病死率高達42.4%～87.5%，是最為兇險的AP類型[2-8]。目前國內外對CAP的臨床研究報道仍較少，每個中心的病例數往往不多。本文通過文獻復習并充分結合筆者所在中心的前期臨床研究和實踐經驗對CAP的診治進展作一概述。

1 CAP的提出

AP嚴重程度的準確分型對于指導臨床實踐和臨床研究極為重要[9-10]。在臨床實踐中，準確的分型有助于正確評估病情和監(jiān)測疾病發(fā)展，從而更好地制定精準的治療策略。而在臨床研究中，準確的分型有助于精準地招募入組患者并對研究結果進行有效評價。1992年，在美國亞特蘭大召開的全球急性胰腺炎座談會上，來自世界各地的專家就AP的分級進行了深入探討并提出了分型標準，這一分型也被稱為亞特蘭大分型（Atlanta classification，AC），其根據患者是否出現器官功能衰竭或局部并發(fā)癥將AP分為輕型和重型胰腺炎兩種類型[11]。AC分型標準的提出具有里程碑意義，然而，隨著AP病理生理、疾病相關并發(fā)癥以及治療等方面的研究取得進展和突破，AC分型顯然已無法滿足臨床的需要。2012年，在總結過往臨床研究和共識的基礎上，RAC分型[12]和DBC分型[1]這兩大新的AP分型標準應運而生（表1）?；谘C醫(yī)學的證據，RAC分型和DBC分型在臨床應用和預后評估等方面明顯優(yōu)于AC分型[3-4,13-14]。RAC分型根據是否出現暫時性器官功能衰竭（transient organ failure，TOF）（＜48 h）或POF（≥48 h）將AC分型中的重型胰腺炎細分為中度重癥和重癥胰腺炎，這一分型標準在國內外各級醫(yī)院得到了廣泛應用。而DBC分型首次將IPN納入了分型的考量，單純的IPN或POF均被納入重癥胰腺炎的范疇，而IPN合并POF則首次被定義為CAP。

表1 AP嚴重程度分型Table 1 Classification systems for severity of AP

2009年，新西蘭奧克蘭大學Petrov和Windsor教授[15]首次提出了AP嚴重程度四級分型的構想和框架。他們的研究發(fā)現，存在器官功能衰竭但未合并IPN的患者病死率僅為4%～14%，而同時合并器官功能衰竭和IPN的患者病死率則高達26%～58%。因此，有必要將這類病死率極高的患者單獨區(qū)分出來。一項納入14項研究共計1 478例AP患者的關于AP嚴重程度預后決定因素的Meta分析[16]顯示，單純合并器官功能衰竭患者的病死率為30%，單純IPN患者的病死率為32%，而同時合并器官功能衰竭和IPN患者的病死率高達43%。這些研究為AP的DBC分型標準提供了強有力的循證醫(yī)學證據，明確了與AP嚴重程度有密切關聯的兩個決定因素，即胰腺壞死組織感染和器官功能衰竭。由于CAP患者存在IPN和POF這兩大決定因素，因此，治療難度極大，病死率極高。由于所有的CAP患者均需要外科或內鏡干預，且由于患者同時合并POF，故干預的難度和風險均極高。因此，CAP成為AP領域中具有特殊臨床意義一個類型。

2 CAP的認識

目前國內外對CAP的臨床研究報道較少。來自西班牙[17]、中國[8]、英國[4]以及印度[2]的隊列研究顯示，CAP在AP中所占的比例分別為2.2%（37/1 655）、2.7%（30/1 102）、3.5%（8/228）和5.3%（8/151），病死率分別高達54.1%、57.1%、87.0%和87.5%。筆者統計本中心近10年的數據發(fā)現，CAP占AP的比例為2.1%，病死率為31.4%～42.5%[5-7,18]。大多數中心由于病例數的限制，很難對CAP的治療趨勢和結局變化作深入分析。筆者團隊回顧性分析本單位2010—2017年間連續(xù)收治的76例CAP患者的臨床資料[19]，對比前4年（2010—2013年）和后4年（2014—2017年）的外科治療方法及結局變化，結果顯示，CAP患者多重耐藥菌（multidrug resistant organisms，MDRO）感染比例明顯升高（5.3%vs.50.9%）。而在外科治療方面，近4年微創(chuàng)手術的比例較前明顯升高，其中經皮穿刺置管引流（percutaneous catheter drainage，PCD）比例由63.2%上升至86.0%，微創(chuàng)入路腹膜后胰腺壞死組織清除術（minimal access retropentoneal pancreatic necrosectomy，MARPN）比例由0上升至59.6%，而開腹胰腺壞死組織清除術（open pancreatic necrosectomy，OPN）的比例則由68.4%降至24.6%?？上驳氖?，CAP患者的病死率由52.6%降至24.6%。這項研究表明，盡管細菌耐藥問題日益突出，但隨著微創(chuàng)升階梯策略的普及和各種微創(chuàng)技術的開展[20]，CAP的病死率呈明顯下降的趨勢。

由于CAP治療難度大且預后差，因此早期預警CAP的發(fā)生以及分析影響CAP預后的相關因素顯得尤為重要。東部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院重癥胰腺炎中心的前瞻性臨床研究[21]顯示，AP患者入院時腹內壓≥13 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）、APACHE Ⅱ評分≥11分以及C反應蛋白（CRP）≥194.5 mg/L是發(fā)生CAP的獨立預測因素。聯合腹內壓和CRP兩項指標預測CAP的發(fā)生，準確性可進一步提高，具有一定的臨床實用性[21]。筆者前期的臨床研究[6]從器官功能衰竭、胰周感染病原學和外科干預等三方面對102例CAP患者的預后進行了分析，結果顯示多器官功能衰竭、器官功能衰竭持續(xù)時間超過5 d、MDRO感染、開放清創(chuàng)手術以及降階梯治療策略等5個因素是影響CAP的獨立預后因素。這也是迄今為止國內外納入病例數最多的針對CAP預警和預后相關因素分析的兩項臨床研究。今后，需要開展更多高質量、多中心、前瞻性臨床研究，用循證醫(yī)學的數據來對CAP的預后進行更深入的探討和研究。

3 CAP的再認識

AP分型的不斷更新，其主要目的是在AP的不同發(fā)展階段及時掌握病情的嚴重性，在不同的時間節(jié)點明確干預的時機和策略，盡早識別預后最差的AP患者并采取有效的干預措施[22]。針對CAP這一特殊類型的AP，學界一直存在一定爭議。部分學者[23]認為CAP僅僅只是一種方法學上的分類而不具有臨床實際意義。這一觀點可能適用于基層醫(yī)院。因為在基層醫(yī)院，醫(yī)生關切的是如何在AP病程的早期判斷病情嚴重程度以決定是否需轉診至上級醫(yī)院。而在此情形下，RAC分型的臨床實用性確實更佳。但在三級醫(yī)院，尤其是在專業(yè)的胰腺炎治療中心，進一步細化AP嚴重程度的分型標準對于指導AP患者的診治以及改善其預后意義重大。

隨著臨床研究的深入開展和新的診療技術的出現，學界對AP嚴重程度分型的認識也在不斷更新。IPN是CAP的組成要素之一。近年來，隨著外科技術的微創(chuàng)化和內鏡化，IPN的治療策略發(fā)生了重大改變，包括內鏡下胰周清創(chuàng)引流[24-25]、PCD[26-27]、MARPN[28-29]等在內的各種微創(chuàng)手術方法逐漸應用于臨床，以內鏡或PCD引流為首選，必要時輔以MARPN或OPN[30]的升階梯策略已經成為了目前治療IPN的主流，IPN患者的預后得到了顯著改善[31-33]。因此，IPN對于AP患者預后的影響需要重新評估。在此背景下，Windsor教授團隊[34]納入近年來更新的數據重新進行了Meta分析，研究結果顯示，CAP的病死率仍然高達34%，且仍明顯高于單純POF的患者（病死率23%）或單純IPN的患者（病死率5.2%），但IPN對AP患者死亡的影響作用已明顯降低。這與一項來自西班牙的多中心前瞻性隊列研究[17]結果基本吻合。后者納入23個中心共計1 655例AP患者，結果表明，CAP患者的病死率為54%，高于重癥胰腺炎患者（病死率39%）。但在POF患者中，IPN與無菌性胰腺壞死（SPN）患者的病死率并無顯著差異。這說明，在專業(yè)的胰腺炎治療中心，隨著IPN治療水平的提高，影響CAP患者預后的主要因素是POF，而非IPN。

筆者團隊在臨床實踐中觀察到，POF和IPN這兩大決定因素發(fā)生的時間順序對CAP患者的預后十分關鍵。一部分CAP患者在早期POF徹底恢復之后一段時間才繼發(fā)IPN（異時性CAP），而另一部分患者則在POF尚在進行中就較早繼發(fā)了IPN（同時性CAP）。盡管這兩類患者都屬于CAP的范疇，但其治療難度和臨床結局卻有明顯差異。有鑒于此，筆者對本單位近10年的IPN前瞻性隊列中連續(xù)收治的120例CAP病例資料進行回顧性分析[7,18]，結果顯示與異時性CAP患者相比，同時性CAP患者病死率（66.2%vs.10.0%）和總體并發(fā)癥發(fā)生率（41.2%vs.18.0%）均明顯增加，同時性CAP患者多器官功能衰竭發(fā)生率更高，POF持續(xù)時間更長，ICU以及住院時間也顯著延長。此外，異時性CAP與單純IPN（未合并POF）兩組患者的病死率及總體并發(fā)癥發(fā)生率無明顯統計學差異。基于此，筆者在國際上首次提出需將CAP作進一步亞型分析，早期POF進行的同時繼發(fā)了IPN，即同時性CAP，才是真正意義上的CAP。同時性CAP預后極差。而異時性CAP可以與單純IPN一樣歸類于重癥類型。這一分型建議得到了國際同行的高度重視和充分認可[29]，或許能對CAP定義的進一步更新起到作用，從而更好地為AP患者的預后判斷、治療策略選擇以及療效評價提供科學依據。

4 結 語

CAP概念的提出已歷時十余載，盡管存在一定爭議，但實踐證明，其具有重要的科學意義和臨床價值。隨著臨床研究不斷深入、新的診療技術不斷推廣、臨床經驗逐漸積累，CAP的概念還將不斷更新。從現有數據和經驗來看，CAP是胰腺外科醫(yī)生必須熟知的基本概念，對于指導重癥胰腺炎的外科治療具有十分重要的現實意義。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。