謝芬 魏鶴群 劉青 余惠 余嬌

(南昌大學第二附屬醫(yī)院胸外科，江西 南昌 330006)

根據(jù)2018年全球癌癥統(tǒng)計，食管癌(esophageal cancer ，EC)發(fā)病率排名第7，癌癥相關死亡率排名第6(50.9萬死亡)[1]。EC可分為2個主要組織學亞型，食管鱗狀細胞癌(esophageal squamous cell carcinoma ，ESCC)，通常發(fā)生在食管的上3/2，以及食管腺癌(esophageal adenocarcinoma，EAC)發(fā)生在食管的下3/1處[2]。食管癌的發(fā)生有一定的地理和區(qū)域分布，其中ESCC多發(fā)于伊朗北部[3]、中亞[4]和東非[5]，而EAC多發(fā)于高收入國家[6]。EC的發(fā)生與飲食習慣可能有重要聯(lián)系。富含動物來源的飲食和缺乏維生素和纖維的食物會增加EC的風險[7]，并且食物的溫度也逐漸被視為EC的潛在因素[8]。在大多數(shù)研究中，熱飲熱食被認為會增加患EC的風險[9-12]。例如，在南美洲南部，喝熱的maté茶可能會增加患ESCC的風險[9]。在中國西北部，熱飲熱食與ESCC的發(fā)病率呈正相關[10]。也有一些研究報告了食物和飲料的溫度與EC之間的相關性[11-12]。然而，另有研究[13]報道，熱飲熱食與EC風險無關。Ibiebele等[14]的研究表明，吃得太快會增加ESCC的風險，經(jīng)常食用 “外賣”食品也會增加EAC的風險，但沒有發(fā)現(xiàn)熱飲熱食與EC風險的關系。目前為止，熱飲熱食與EC風險之間的關系仍然存在爭議。因此，本文擬通過Meta分析，探討熱飲熱食與EC風險之間的關聯(lián)，以期為EC的預防提供循證證據(jù)。

1 資料與方法

1.1文獻納入與排除標準 納入標準：(1)研究包含EC患者和對照組。(2)研究報告了EC病例組和對照組中相同食物或飲料的不同溫度，例如在極熱、溫暖或涼爽的溫度下飲茶。(3)研究采用病例對照設計。(4)研究報告語言為中英文。排除標準：(1)動物實驗研究。(2)研究沒有報告食物和飲料的溫度。(3)研究不能提取有效數(shù)據(jù)。(4)研究報告EC的死亡率而不是發(fā)病率。(5)研究類型為Meta分析、綜述、病例報告，會議摘要或信件。

1.2檢索策略 檢索時間自建庫至2021年12月28日，計算機檢索 PubMed、Embase、Cochrane Library、Web of Science、知網(wǎng)、萬方等數(shù)據(jù)庫。中文檢索詞為“高溫飲料”“熱飲”“飲食行為/飲食習慣”“熱飲*食管鱗狀細胞癌”“食管腺癌”“食管腫瘤/食管癌”。英文檢索詞為“ESCC /esophageal squamous cell carcinoma”“EAC /esophageal adenocarcinoma”“beverage” “hot beverages”“ behavior feeding/ eating behavior/ dietary habit /eating habits”“ feeding pattern* food habit”“ hot drink”“ esophageal neoplasm” “esophagus cancer/esophageal cancer”。

1.3質(zhì)量評估和數(shù)據(jù)提取 由2位獨立評審員用紐卡斯爾渥太華量表(Newcastle-Ottawa scale,NOS)對納入研究的質(zhì)量進行評價。從選擇過程(0～4分)、可比性(0～2分)和結(jié)果評估(0～3分)3個方面評價研究質(zhì)量。如果研究的評價得分低于5分(<5分)，則為低或中等質(zhì)量(low or moderate quality,LMQ)，否則為高質(zhì)量(high quality,HQ; ≥5分)。數(shù)據(jù)提取按照標準化的數(shù)據(jù)提取表進行。提取的數(shù)據(jù)包括第一作者、出版年份、國家、EC的組織學亞型、混雜因素的調(diào)整(如吸煙和飲酒)、maté茶的飲用、經(jīng)濟狀況、病例人數(shù)、對照組人數(shù)和研究質(zhì)量。

1.4統(tǒng)計學方法 采用Stata 15.1軟件用于統(tǒng)計分析。對每個指標均進行異質(zhì)性檢驗，當異質(zhì)性統(tǒng)計量I2≥50%時采用隨機效應模型分析，否則采用固定效應模型分析。對所有模型進行敏感性分析。為評估EC的異質(zhì)性來源，將EC的組織學亞型、混雜因素調(diào)整、maté茶的飲用、經(jīng)濟狀況和研究質(zhì)量作為亞組進行分析。測量數(shù)據(jù)采用比值比(Odd ratio,OR)和95%置信區(qū)間(Confidence intervals,CI)。P<0.05為差異具有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1文獻納入情況及基本特征 通過數(shù)據(jù)庫檢索，共篩選出5 735項研究，其中33項研究[9-11,15-44]符合納入排除標準。納入的研究共包含42 138例研究對象。在納入的研究中，15項研究為中等或低質(zhì)量，18項研究為高質(zhì)量。文獻的篩選流程，見圖1。33項納入研究的主要特征，見表1。

圖1 文獻篩選流程圖

表1 納入文獻的基本特征

續(xù)表1 納入文獻的基本特征

2.2EC與熱飲熱食的關系 33項研究評估了熱飲熱食與EC風險之間的關系[9-11,15-44]。異質(zhì)性檢驗結(jié)果具有統(tǒng)計學意義(I2=99%)，采用隨機效應模型進行分析。結(jié)果表明熱飲熱食會增加發(fā)生EC的風險，合并OR為1.64(95%CI：0.81，3.30;P<0.001)。見表2和圖2。

表2 總體和亞組的Meta分析結(jié)果

圖2 熱飲熱食與EC風險之間的關系

2.3ESCC與熱飲熱食的關系 共有20項研究[9-10,15-17,20,22,25,29-31,33-34,36-39,42-44]評估了熱飲熱食與ESCC風險的關系。異質(zhì)性具有統(tǒng)計學意義(I2=80%)，數(shù)據(jù)分析采用隨機效應模型。熱飲熱食與ESCC的風險呈正相關(OR：1.99;95%CI：1.68，2.37;P<0.000 01)。見表2和圖3。

圖3 熱飲熱食與ESCC風險之間的關系

2.4EAC與熱飲熱食的關系 4項研究報告了熱飲熱食與EAC風險之間的關聯(lián)[24,34,36,40]，無顯著的異質(zhì)性(I2=17%)。固定效應模型顯示，熱飲熱食與EAC關系有統(tǒng)計學意義(OR：1.32；95%CI:1.10,1.59;P=0.003)。見表2和圖4。

圖4 熱飲熱食與EAC風險之間的關系

2.5Meta回歸分析 為了探討異質(zhì)性的來源，我們進一步對影響異質(zhì)性的因素進行了Meta回歸分析。結(jié)果顯示，混雜因素的調(diào)整、maté茶的飲用、經(jīng)濟狀況和研究質(zhì)量均不是異質(zhì)性的來源。見表3。

表3 Meta回歸分析

2.6發(fā)表偏倚 采用Begg檢測評價發(fā)表偏倚。結(jié)果表明：EC(Z=1.9,P=0.247)和ESCC(Z=1.92,P=0.055)均沒有明顯的發(fā)表偏倚。

3 討論

本Meta分析共納入33項研究，以評估熱飲熱食與EC風險之間的關聯(lián)。結(jié)果表明：熱飲熱食會增加EC的風險。對EC的不同組織學亞型分析表明熱飲熱食會增加患ESCC的風險，但在EAC中沒有發(fā)現(xiàn)這一結(jié)論。

3.1食管癌與熱食熱飲的關系 本研究發(fā)現(xiàn)，熱飲熱食與食管鱗癌風險異質(zhì)性具有統(tǒng)計學意義[9-10,15-17,20,22,25,29-31,33-34,36-39,42-44](I2=80%)。隨機效應模型顯示熱飲熱食與食管鱗癌的風險呈正相關(OR1.99; 95%CI：1.68，2.37;P<0.00001)；固定效應模型顯示，熱飲熱食與食管腺癌風險有顯著關系，合并OR為1.32(95%CI：1.10，1.59;P=0.003)，提示熱飲熱食是是食管癌的重要危險因素，因過熱的飲食長期刺激食管黏膜，引起食管上皮損傷、 細胞異常增生，甚至癌變。本研究發(fā)現(xiàn)，90%以上的食道癌患者平時喜歡熱食、熱飲。由于高熱的食物進入口腔，口腔黏膜變得充血，黏膜受損并出現(xiàn)潰瘍。如果長時間重復這些刺激，在反復增殖和修復的過程中，黏膜上皮就會出現(xiàn)形態(tài)和功能異常的“異?！奔毎?。當這些異常細胞積聚過多時，就會逐漸惡變，逐漸發(fā)展到食管壁中部。食道內(nèi)的黏膜上皮薄而柔軟，與食物直接接觸，因此最容易受到各種食物的刺激。如果吃過燙的食物，會損傷或灼傷食管黏膜上皮，造成損傷、化膿、出血，長期損傷易患癌[22,24,28,32]。已有研究[35,37]發(fā)現(xiàn)，當一個人的體溫正常時，口腔和食道內(nèi)的溫度通常為36.5～37°C，最適宜的食物溫度為10～40°C，一般能耐受的最高食物溫度為 50～60 °C。當舌頭很熱時，溫度通常在 70°C 左右。常吃熱食的人習慣了高溫，即使食物很熱也不覺得熱，但口腔和食道的黏膜經(jīng)不起高溫，會發(fā)生輕度灼傷，食管黏膜燙傷后，應加速黏膜上皮細胞增殖，及時修復損傷，而對于長期吃熱食人而言，黏膜的損傷得不到修復，很容易燙傷，這種燙傷-修復-燒傷的反復發(fā)生，會使食管黏膜發(fā)生質(zhì)的變化，成為食管癌發(fā)生的刺激因素。

3.2食管癌與其他危險因素關系 一項研究[45]表明，與單獨的熱飲相比，熱飲結(jié)合飲酒或吸煙與EC的高風險相關。尤其是在西方國家，吸煙和大量飲酒是ESCC的主要危險因素[46]。然而，混雜因素的調(diào)整對熱飲熱食與EAC風險之間關聯(lián)的影響在我們的研究中沒有發(fā)現(xiàn)。McCain等[47]發(fā)現(xiàn)，在EAC患者中吸煙或飲酒者與從不吸煙者和飲酒者相比，存活率沒有顯著差異。Maté茶在南美是一種受歡迎的飲料，它可能會增加ESCC的風險[9,48]。我們的亞組結(jié)果表明，食用Maté茶不會影響熱飲熱食對ESCC的風險；Andric等[49]的研究具有相同的結(jié)論，即ESCC的風險似乎并沒有被Maté茶的飲用所混淆。幾乎沒有研究關于Maté茶的飲用與EAC風險之間關系。這方面的研究一直是空白。因此，EAC風險與Maté茶的飲用間的關系可以作為未來研究的一個關注點。研究評估了經(jīng)濟狀況與EC風險之間的關系。結(jié)果表明，無論是發(fā)展中國家還是發(fā)達國家，與熱飲熱食相關的ESCC風險都有所增加。因此，經(jīng)濟狀況可能不是影響熱飲熱食與ESCC風險關系的重要因素。2018年全球EC的統(tǒng)計顯示，ESCC主要集中在亞洲[50]。這可能是由于西方國家和亞洲國家的環(huán)境和飲食習慣不同[51]。為了評估研究質(zhì)量對結(jié)果的影響，我們根據(jù)NOS標準將研究分為低質(zhì)量研究和高質(zhì)量研究；結(jié)果顯示，高質(zhì)量研究中熱飲熱食使ESCC的風險增加，而熱飲熱食與EAC風險的關系在研究質(zhì)量上無統(tǒng)計學意義。

這項Meta分析匯集了更多的關于這一主題的研究[49]。我們通過對混雜因素調(diào)整、Maté茶的飲用、經(jīng)濟狀況和研究質(zhì)量4個方面進行了詳細分析，以評估熱飲熱食與EC風險之間的關聯(lián)。然而，本研究也存在一些不足之處。首先，食物和飲料的溫度不容易監(jiān)測，所有這些研究必須依賴于參與者的記憶和自我報告，這會對研究結(jié)果造成一定的偏差。其次，男性和女性患EC的風險不同，與女性相比，男性患EAC的風險更高[53]。但我們沒有分析性別與EC風險之間的關系。

綜上所述，熱飲熱食可增加EC，尤其是ESCC的發(fā)病風險，吸煙和飲酒是影響熱飲熱食對EC風險的重要混雜因素，鑒于EC在世界范圍內(nèi)的高發(fā)病率，溫熱飲食具有重要意義。