腸易激綜合征(irritable bowel syndrome，IBS)是一種常見的功能性腸病，主要癥狀包括腹痛、腹脹、以大便習(xí)慣改變?yōu)橹饕卣?，并伴隨大便性狀異常，持續(xù)存在或間歇發(fā)作，按目前臨床檢查缺乏形態(tài)學(xué)和生物化學(xué)指標(biāo)異常改變可解釋的臨床癥候群。一般認(rèn)為其發(fā)病與胃腸動力失衡、內(nèi)臟高敏感、遺傳因素、飲食、腸道微生物群紊亂、胃腸道感染和心理因素等有關(guān)

。近年研究

提示，微生物-腸-腦軸在IBS發(fā)病機制中起重要作用。

微生物-腸-腦軸由腸道微生物及其產(chǎn)物、腸組織、內(nèi)分泌和免疫系統(tǒng)產(chǎn)生的體液成分，以及迷走神經(jīng)、脊神經(jīng)共同發(fā)揮功能

，使腸道的微生物可以通過多種途徑與大腦進行雙向調(diào)節(jié)。

將數(shù)據(jù)結(jié)果錄入SPSS22.0數(shù)據(jù)庫處理,以X 2檢驗計數(shù)資料,以例數(shù)百分比形式表示,以t檢驗計量資料,以±s形式表示,以P<0.05為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

1 腸道微生物組的作用機制

有研究通過小鼠實驗發(fā)現(xiàn)，無菌小鼠HPA軸的應(yīng)激反應(yīng)明顯高于普通小鼠，且這種強烈的應(yīng)激反應(yīng)可以通過益生菌的再定植或通過使用普通小鼠的糞便進行菌群重建逆轉(zhuǎn)，并且發(fā)現(xiàn)益生菌可以通過使HPA軸活性正?；瘉聿糠指纳颇阁w分離引起的腸道功能障礙

；此外，無菌小鼠與無特定病原體(specific pathogen free，SPF)小鼠相比，應(yīng)激情況下的促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素(corticotropin releasing hormone，CRH)、促腎上腺皮質(zhì)激素(adrenocorticotrophic hormone，ACTH)、皮質(zhì)醇和醛固酮水平均增加

，提示腸道微生物組與HPA軸發(fā)展有關(guān)。近期，一項對于2.5月齡嬰兒的糞便菌群與HPA軸反應(yīng)性關(guān)系的研究發(fā)現(xiàn)，在2.5月齡時，皮質(zhì)醇應(yīng)激反應(yīng)在一定程度上受腸道微生物群多樣性的影響，而腸道菌群的組成不受皮質(zhì)醇應(yīng)激反應(yīng)的影響，而是與分娩方式和兄弟姐妹數(shù)量等影響腸道菌群組成和定植的環(huán)境因素有關(guān)

。HPA軸調(diào)節(jié)CRH及腎上腺皮質(zhì)激素的分泌，CRH可以使結(jié)腸屏障功能發(fā)生變化，增加腸道黏蛋白釋放、離子分泌和腸道通透性，糖皮質(zhì)激素也可以使腸上皮通透性增加，腸屏障功能失調(diào)；因此，微生物組可以通過影響HPA軸引起腸道癥狀。另有研究發(fā)現(xiàn)，核苷酸結(jié)合寡聚化結(jié)構(gòu)域(nucleotide-binding oligonerization domain-containing protein,NOD)樣受體(NOD-like receptors,NLR)與HPA軸有關(guān)，NOD1和NOD2基因均被敲除的小鼠腸道和腦中5-羥色胺(5-hydroxytryptamine,5-HT)信號傳導(dǎo)發(fā)生了改變，有利于暴露于急性應(yīng)激后的HPA軸的超動激活，導(dǎo)致行為缺陷的易感性增加及胃腸道的病理生理學(xué)改變，提示我們NOD1/NOD2受體可能成為治療應(yīng)激相關(guān)的腸腦疾病的新靶點

。另外，針對HPA軸，近期研究發(fā)現(xiàn),花椒揮發(fā)油可能通過抑制HPA軸的激活，使腸道菌群失調(diào)得以恢復(fù)，從而改善了應(yīng)激誘導(dǎo)的微生物-腸-腦軸的異常

；多酚也可以調(diào)節(jié)HPA軸及微生物-腸-腦軸功能，同時還可以增加腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(brain-derived neurotrophic factor，BDNF)水平，發(fā)揮抗抑郁作用

。

有文獻報道,出生后3 d的無菌小鼠空腸和回腸的肌層神經(jīng)叢密度降低，每個神經(jīng)節(jié)神經(jīng)元數(shù)量減少，而硝酸能神經(jīng)元的比例增加，說明盡早接觸腸道細(xì)菌對于中小腸到遠(yuǎn)端小腸ENS的發(fā)育至關(guān)重要

。腸道微生物組還可以調(diào)節(jié)腸道黏膜中神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的最初定植，并通過腸道菌群發(fā)出的信號啟動并維持腸神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞從周圍神經(jīng)叢到固有層的流動，從而達到后期平衡

。微生物群還可以通過模式識別受體(pattern recognition receptor, PRR)的激活影響ENS的發(fā)育和功能，特別是Toll樣受體(Toll-like receptor, TLR)-2和TLR4，TLR4缺陷小鼠表現(xiàn)出與無菌小鼠和抗生素處理過的小鼠相似的大便次數(shù)和含水量減少及硝化抑制性神經(jīng)元數(shù)量的減少，而TLR2缺陷小鼠也表現(xiàn)出胃腸動力學(xué)的改變及神經(jīng)節(jié)中的硝化抑制性神經(jīng)元和乙酰膽堿酯酶染色纖維的減少，微生物組還可以通過TLR2途徑促進腸道膠質(zhì)細(xì)胞的功能成熟

。此外，微生物組對于小鼠腸道內(nèi)在的初級傳入神經(jīng)元(intrinsic primary afferent neurons,IPAN)的正常興奮性也至關(guān)重要。目前認(rèn)為，腸道的感覺迷走神經(jīng)纖維是腸道的主要傳入神經(jīng)，此外腸道還含有對腸腔內(nèi)刺激產(chǎn)生反應(yīng)的內(nèi)在的IPAN。有研究

發(fā)現(xiàn)，羅伊氏乳桿菌(Lactobacillus reuteri)可以通過減少鈣依賴性鉀離子通道(intermediate-conductance Ca

-activated potassium channels, IKCa)，引起慢速超極化減少，選擇性地增加AH/Dogiel Ⅱ型神經(jīng)元的興奮性，從而影響腸道運動和疼痛感覺。瞬時受體電位類香草素1(transient receptor potential vanilloid 1, TRPV1)是導(dǎo)致腸道痛覺的關(guān)鍵受體之一，TRPV1在胃腸道中主要由脊髓和迷走神經(jīng)的IPAN表達，最近研究證實,羅伊氏乳桿菌DSM 17938菌株可以降低傷害性脊髓纖維的生物電活動信號發(fā)射頻率，但不會降低迷走神經(jīng)纖維的生物電活動信號發(fā)射頻率

。在小鼠模型中，通過腸道接種彎曲桿菌(Campylobacter jejuni)，可以激活迷走神經(jīng)，引起感覺神經(jīng)節(jié)和腦干迷走神經(jīng)核中神經(jīng)元激活標(biāo)記物C-FOS的表達增加，表明代謝物對腸道的局部刺激可以通過腸道自主神經(jīng)調(diào)節(jié)腦活動

。一項斑馬魚研究發(fā)現(xiàn)，缺乏ENS的斑馬魚可以由于巨結(jié)腸病基因SOX10突變，激發(fā)腸道微生物組引起炎癥反應(yīng)，且炎癥水平的增加與腸道微生物組中促炎細(xì)菌的增多和抗炎細(xì)菌的減少有關(guān)，給予斑馬魚具有抗炎作用的菌株或恢復(fù)ENS功能可以糾正斑馬魚的腸道炎癥反應(yīng)，推測ENS可以通過調(diào)節(jié)腸道菌群維持腸道正常的生理功能，體現(xiàn)了ENS與腸道微生物之間的雙向調(diào)節(jié)

。

除了5-HT外，其他神經(jīng)活性介質(zhì)也對腸道或大腦的功能產(chǎn)生影響。例如，GABA是中樞神經(jīng)系統(tǒng)的主要抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，而在腸道神經(jīng)系統(tǒng)中，GABA可以刺激(通過GABA A受體)或抑制(通過GABA B受體)內(nèi)在的膽堿能運動神經(jīng)元，這些神經(jīng)元與蠕動反射有關(guān)。現(xiàn)已有研究從健康人的糞便樣品中發(fā)現(xiàn)了生成GABA的細(xì)菌，且在抑郁癥的患者中，糞便中可以誘導(dǎo)GABA產(chǎn)生的細(xì)菌的相對豐度降低，兩者呈負(fù)相關(guān)

。源于腸道神經(jīng)元和腸內(nèi)內(nèi)分泌細(xì)胞的腸道神經(jīng)肽，包括P物質(zhì)、神經(jīng)肽Y、α-黑色素細(xì)胞刺激激素、血管活性腸肽(vasoactive intestinal peptide，VIP)、降鈣素基因相關(guān)肽(calcitonin gene related peptide，CGRP)和腎上腺髓質(zhì)素，它們可能在腦和腸道的雙向調(diào)節(jié)中發(fā)揮重要作用，可以通過不同的機制誘導(dǎo)先天或適應(yīng)性免疫應(yīng)答，在腸道中穿過上皮屏障并發(fā)揮抗微生物活性，并間接導(dǎo)致微生物失衡

。在脊髓背角，神經(jīng)終端釋放出生理活性物質(zhì)，包括P物質(zhì)、谷氨酸、天冬氨酸、VIP、CCK、CGRP和甘丙肽，將傷害性信號從腸道初級神經(jīng)元傳到二級神經(jīng)元，引起內(nèi)臟痛

。

無菌小鼠具有許多免疫異常，包括次級淋巴組織(如淋巴卵泡)發(fā)育缺陷、抗體應(yīng)答受損、T細(xì)胞和B細(xì)胞的數(shù)量減少以及產(chǎn)生細(xì)胞因子(如TNF、IL-6和IL-1β)缺陷，提示我們腸道菌群對免疫系統(tǒng)發(fā)育的影響。腸道微生物群的特定組成也可以引起與其相對應(yīng)的適應(yīng)性和先天免疫，包括特定效應(yīng)T細(xì)胞譜系的分化。例如，梭菌可以通過其代謝產(chǎn)物SCFA、脆弱擬桿菌可以通過多糖A促進調(diào)節(jié)T細(xì)胞產(chǎn)生IL-10

。PRR也是腸道微生物調(diào)節(jié)免疫功能的重要作用靶點，包括TLR、C型凝集素和炎癥小體，在感染過程中通過微生物相關(guān)分子模式(microbe-associated molecular patterns，MAMP)識別微生物分子，并將其信息傳遞給宿主，以引發(fā)炎癥反應(yīng)。除病原體外，腸道微生物群也可以產(chǎn)生大量PRR的配體，這些配體可以通過PRR促進宿主的免疫發(fā)育。例如，革蘭氏陰性細(xì)菌的外膜中發(fā)現(xiàn)的細(xì)菌脂多糖(Lipopolysaccharides，LPS)介導(dǎo)TLR4受體的活化。另外，一些益生元可能作為病原體的MAMP激活宿主PRR的物理屏障發(fā)揮作用，例如競爭性抑制病原體MAMP與TLR2和TLR4的結(jié)合，從而抑制炎性反應(yīng)。腸道微生物除了對宿主免疫發(fā)育的誘導(dǎo)和調(diào)節(jié)外，還可以通過抑制炎性因子改善腸道的屏障功能

。

腸道內(nèi)分泌細(xì)胞可以分泌多種具有神經(jīng)活性的介質(zhì)，激活I(lǐng)PAN、迷走神經(jīng)和脊髓神經(jīng)，起著類似化學(xué)感受器的作用，這些介質(zhì)包括5-HT、P物質(zhì)、生長抑素、膽囊收縮素(cholecystokinin,CCK)、γ-氨基丁酸(gamma-aminobutyric acid,GABA)、三磷酸腺苷(adenosine triphosphate,ATP)、瘦素、食欲素等

。另有研究

表明，其中部分神經(jīng)活性化合物可以由細(xì)菌釋放，例如包括芽孢桿菌家族分泌的多巴胺和去甲腎上腺素，雙歧桿菌家族分泌的GABA，腸球菌和鏈球菌家族分泌的5-HT和GABA，大腸埃希菌家族分泌的去甲腎上腺素和5-HT，乳酸菌家族分泌的GABA和乙酰膽堿，其中研究最多的是5-HT。

腸道菌群的代謝產(chǎn)物SCFA除了上述提到的可以促進5-HT的生物合成外，還具有免疫調(diào)節(jié)和神經(jīng)內(nèi)分泌信號傳導(dǎo)的作用，可以改善離子吸收，具有抗炎特性，是結(jié)腸上皮的主要能量底物，還具有誘導(dǎo)分化和細(xì)胞凋亡的作用

。戊烷可以促進IL-10的產(chǎn)生和抑制Th17細(xì)胞，而IL-10和Th17細(xì)胞與炎癥反應(yīng)有關(guān)，并且與類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、干燥綜合征、特發(fā)性膜性腎病等各種自身免疫性疾病的發(fā)病有關(guān)，提示戊烷可能與治療炎癥和自身免疫性疾病有關(guān)；丁酸鹽可以使腸溶性大腸桿菌有效地定植于宿主上皮

；也有研究發(fā)現(xiàn)，向大鼠體內(nèi)注射丁酸鈉可以產(chǎn)生抗抑郁作用，增加中樞血清素的神經(jīng)傳遞和BDNF的表達，使血腦屏障的損傷得以恢復(fù)

；丙酸可以通過調(diào)控神經(jīng)可塑性、記憶獲得、G蛋白耦連受體(G protein-coupled receptors, GPCR)激活、腸道生理、屏障通透性、氧化應(yīng)激、線粒體功能、肉堿代謝和表觀遺傳學(xué)等方面，對自閉癥產(chǎn)生影響

。最近研究發(fā)現(xiàn)，GPCR超家族中的孤兒型受體GPR43通過促進微生物代謝產(chǎn)物SCFA的產(chǎn)生，SCFA激活腸上皮細(xì)胞中的哺乳動物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin,mTOR)和信號轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活蛋白3(signal transducer and activator of transcription 3,STAT3)，介導(dǎo)抗微生物肽的表達

。飲食因素對于SCFA的產(chǎn)生具有重要影響。一項比較低卡路里地中海飲食(Mediterranean diet，MD)和素食(vegetarian diet，VD)對SCFA影響的研究發(fā)現(xiàn)，采取兩種飲食方式3個月后，丙酸的變化呈相反趨勢，MD飲食后丙酸增加而VD飲食后丙酸減少，且僅在MD飲食后，SCFA的變化與一些炎癥細(xì)胞因子的變化相關(guān)，如VEGF、MCP-1、IL-17、IP-10和IL-12

。飲用啤酒者與不飲用啤酒者相比具有更高的丁酸濃度

。另外，高鹽飲食喂養(yǎng)的小鼠糞便樣品中乙酸鹽、丙酸鹽和丁酸鹽的絕對濃度均降低

。膳食纖維可以糾正腸道微生物的組成，促進SCFA生成，改善結(jié)腸息肉并抑制結(jié)腸癌的發(fā)生

。除了飲食因素外，一些藥物也可以影響SCFA。例如，與安慰劑相比，服用益生菌乳酸桿菌(Lactobacillus plantarum)IS 10506可以使患者SCFA濃度升高

。使用氣相色譜法與聚合酶鏈反應(yīng)發(fā)現(xiàn)小檗堿可以上調(diào)SCFA的產(chǎn)生

。

研究發(fā)現(xiàn),無菌小鼠的小膠質(zhì)細(xì)胞顯示出整體缺陷，而予以菌群再定植可以部分恢復(fù)小膠質(zhì)細(xì)胞的功能，提示腸道微生物組可以影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)的小膠質(zhì)細(xì)胞成熟和功能，而小膠質(zhì)細(xì)胞是大腦的組織巨噬細(xì)胞，對于大腦的正常發(fā)育和突觸的修飾和重塑均有重要作用

。此外，腸道微生物代謝產(chǎn)生的短鏈脂肪酸(short-chain fatty acids,SCFA)可以通過上調(diào)緊密連接蛋白和調(diào)節(jié)小膠質(zhì)細(xì)胞的成熟和活化，確保血腦屏障的完整性，進一步保護中樞神經(jīng)系統(tǒng)

。此外，HPA軸功能異?？赡軐?dǎo)致海馬記憶的損傷，BDNF、N-甲基-D-天冬氨酸(N-methyl-D-aspartic acid,NMDA)、C-FOS水平在無菌小鼠中減少，并且這些物質(zhì)在記憶保留、認(rèn)知功能和其他腦功能中均有作用

，推測腸道微生物可以通過上述途徑影響大腦的功能。

淺析地鐵施工臨時孔洞的運輸功能及封堵施工…………………………………………… 孫增田，于文龍（10-132）

在胃腸道中，5-HT主要由腸嗜鉻細(xì)胞(enterochromaffin cell,EC)、黏膜肥大細(xì)胞和肌層神經(jīng)元合成。色氨酸羥化酶(tryptophan hydroxylase,Tph)在5-HT的合成中起關(guān)鍵作用，Tph1大多在腸道中表達，為EC細(xì)胞中5-HT生物合成的限速酶，而Tph2在大腦中表達，腸道原生孢子形成微生物(indigenous spore-forming microbes，Sp)對大部分不溶性碳水化合物和纖維的發(fā)酵產(chǎn)生的代謝產(chǎn)物SCFA，可促進EC細(xì)胞中Tph1的表達，從而促進5-HT的生物合成

，通過代謝組學(xué)發(fā)現(xiàn)，這些SCFA包括α-生育酚、丁酸酯、膽酸鹽、脫氧膽酸酯、對氨基苯甲酸(para-aminobenzoic acid,PABA)、丙酸酯和酪胺等

。5-HT通過結(jié)合血清素能受體發(fā)揮作用，共分為5-HT 1～7七個受體家族，其中5-HT3和5-HT4在消化道中表達最多。鼠李糖乳桿菌上清液(Lactobacillus rhamnosus GG supernatant，LGGs)可以上調(diào)感染后IBS(post infection IBS，PI-IBS)大鼠腸組織中的血清素轉(zhuǎn)運蛋白(serotonin transporter gene，SERT)mRNA和蛋白質(zhì)水平，但對PI-IBS大鼠腦組織無影響

；無菌小鼠的盲腸和結(jié)腸腔內(nèi)5-HT水平顯著低于SPF小鼠，且在SPF小鼠中，大多數(shù)5-HT是非結(jié)合的游離形式，而在無菌小鼠中，約有50%的5-HT以結(jié)合形式存在

，證明腸道菌群在促進具有生物活性的游離5-HT的產(chǎn)生中起著至關(guān)重要的作用。腸內(nèi)的5-HT可以作為生長因子、激素、旁分泌因子和神經(jīng)遞質(zhì)，對腸道的蠕動、分泌，止血，血管舒張和對疼痛或惡心的感知產(chǎn)生影響，并且可以作為胃腸道的營養(yǎng)因子和促炎介質(zhì)發(fā)揮作用,腸道微生物可以通過調(diào)節(jié)EC細(xì)胞產(chǎn)生的5-HT發(fā)揮作用，對腸道產(chǎn)生影響，而5-HT對ENS和腸道運動的調(diào)節(jié)反過來又影響腸道菌群的組成以及傳入途徑。而大腦中的5-HT參與了情緒、行為和認(rèn)知功能的調(diào)節(jié)

。近期研究

發(fā)現(xiàn)，白藜蘆醇作為一種天然多酚，可以通過抑制腸道中腸球菌的生長和增加腸道中乳酸桿菌和雙歧桿菌種群而促進腸道微生物群多樣性，而腸道微生物有助于白藜蘆醇前體代謝為白藜蘆醇，并且還可以增加白藜蘆醇的生物利用度。同時白藜蘆醇可以調(diào)節(jié)胰高血糖素樣肽-1(glucagon-like peptide-1，GLP-1)的表達，這可能是通過激活SIRT1和FOXO等各種基因?qū)崿F(xiàn)的。白藜蘆醇通過促進GLP-1的表達來調(diào)節(jié)5-HT的釋放，調(diào)控5-HT受體，具有調(diào)節(jié)5-HT平衡的作用，可以作為用于治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病和腸道疾病有效的治療藥物。近期另有研究

發(fā)現(xiàn)，結(jié)腸L細(xì)胞可以通過感知結(jié)腸局部的細(xì)菌代謝產(chǎn)物吲哚的水平分泌GLP-1，從而刺激結(jié)腸迷走神經(jīng)的活性。這些發(fā)現(xiàn)闡明了一種細(xì)胞機制，即結(jié)腸L細(xì)胞作為腸腔內(nèi)細(xì)菌產(chǎn)物和宿主外周神經(jīng)系統(tǒng)之間的信號轉(zhuǎn)換器。

王道俊老師說過：“這本教育學(xué)教材在我們手頭琢磨了近四十年，數(shù)易其稿，可我們從未感到滿意。這固然是由于我們的水平有限，但也許說明教育實踐與教育理論發(fā)展迅速，做好這件事的難度無限?！蔽液苜澩脑u價和看法，我深感教材編寫是吃力不討好的事，不過，每次通過堅持不懈的努力，都會有所進步和提高，當(dāng)然問題與缺憾定是難以避免，這就需要我們繼續(xù)前進，去完成新一輪的教材修改使命。

由于三電平逆變器出現(xiàn)的復(fù)雜故障不易通過傳統(tǒng)的波形觀察法進行故障分析與檢測[9-12],而BP神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)能夠有效的對故障進行類別區(qū)分和模式識別,這就解決了復(fù)雜故障中出現(xiàn)的輸出電壓畸變的非線性問題。

2 微生物-腸-腦軸對IBS的影響

微生物-腸-腦軸可以通過多種作用途徑對腸道蠕動、腸道屏障功能、免疫調(diào)節(jié)和內(nèi)臟超敏反應(yīng)產(chǎn)生影響，這些作用均與IBS的發(fā)病有關(guān)。例如，體外研究發(fā)現(xiàn)，將IBS患者的糞便上清液作用于小鼠的結(jié)腸黏膜中，緊密連接細(xì)胞內(nèi)蛋白(zonula occludens 1,ZO-1)的表達降低，腸壁通透性增加

，提示腸道菌群與結(jié)腸屏障功能有關(guān)。另有研究

觀察到腹瀉型IBS(diarrhea-predominant IBS，IBS-D)患者血清LPS和抗鞭毛蛋白抗體水平升高，提示了IBS患者的腸道屏障功能受損，使腸道細(xì)菌發(fā)生了轉(zhuǎn)移。CKK等生理活性物質(zhì)的釋放可以引起內(nèi)臟痛

。另外，腸道菌群通過調(diào)節(jié)5-HT的生成對腸道運動、炎癥反應(yīng)、內(nèi)臟超敏反應(yīng)的影響也是微生物通過微生物-腸-腦軸引起IBS發(fā)病的機制之一。IBS中可能存在氨基酸滲透性的增加，導(dǎo)致局部神經(jīng)元反應(yīng)的變化和微生物-腸-腦軸改變

。近期研究發(fā)現(xiàn)，血管緊張素受體阻滯劑厄貝沙坦可以通過血管緊張素Ⅱ 1型受體(angiotensin Ⅱreceptor 1,AT1)中AT1a的信號傳導(dǎo)和血管緊張素轉(zhuǎn)化酶2(angiotensin converting enzyme 2，ACE2)依賴機制減少小鼠中由應(yīng)激誘導(dǎo)的腸炎發(fā)生，提示AT1受體是應(yīng)激誘導(dǎo)的腸道炎癥中可能合適的治療靶點，厄貝沙坦可能有利于治療應(yīng)激誘導(dǎo)的IBS

。近期一項大鼠模型研究發(fā)現(xiàn)，口服乳酸桿菌PS128 14 d可以減弱5-羥色氨酸(5-hydroxy tryptophan,5-HTP)誘導(dǎo)的內(nèi)臟高敏感大鼠在結(jié)直腸擴張(colorectal distension，CRD)期間的內(nèi)臟高敏感性，同時PS128表現(xiàn)出神經(jīng)調(diào)節(jié)效果，口服PS128 14 d后的大鼠在CRD期間L6-S1背根神經(jīng)節(jié)和L6-S1脊髓中神經(jīng)遞質(zhì)的變化與口服蒸餾水14 d的對照組不同，這些神經(jīng)遞質(zhì)包括P物質(zhì)、CGRP、BDNF和神經(jīng)生長因子(nerve growth factor，NGF)。對照組L6-S1背根神經(jīng)節(jié)中這些神經(jīng)遞質(zhì)的表達均減少，而在L6-S1脊髓中均增加；而口服PS128的大鼠L6-S1背根神經(jīng)節(jié)中這些神經(jīng)遞質(zhì)表達的減少得到了逆轉(zhuǎn)，與未經(jīng)5-HTP誘導(dǎo)的正常小鼠水平相當(dāng)，NGF的表達甚至高于正常小鼠，L6-S1脊髓中神經(jīng)遞質(zhì)的增加也得到了逆轉(zhuǎn)，與正常小鼠水平相當(dāng)。PS128也影響了HPA軸，抑制了血清中皮質(zhì)酮的濃度。這些結(jié)果提示了PS128可以通過調(diào)節(jié)腸-腦軸和HPA軸來減弱內(nèi)臟高敏感，表明PS128對IBS的潛在治療作用

。最近另一項小鼠模型研究

發(fā)現(xiàn)，布拉氏酵母菌(Saccharomyces boulardii)CNCM I-745可以在人源化IBS小鼠模型中調(diào)節(jié)微生物-腸-腦軸，改善小鼠的胃腸動力和減少焦慮行為的發(fā)生。與健康對照組相比，移植了IBS伴發(fā)焦慮患者的腸道微生物群的小鼠中與內(nèi)臟高敏感和焦慮有關(guān)的基因TRPV1的表達增多，并通過布拉氏酵母菌治療后減少，盡管差異無統(tǒng)計學(xué)意義，提示需要進一步研究布拉氏酵母菌改善內(nèi)臟高敏感和焦慮行為的具體機制。研究還觀察到移植IBS伴發(fā)焦慮患者的腸道微生物的小鼠中丹毒絲菌科(Erysipelotrichaceae)的增加，這種細(xì)菌經(jīng)常在嚴(yán)重抑郁癥患者中過度表達，且這些患者常常伴有焦慮；經(jīng)過布拉氏酵母菌治療后，魏斯氏菌屬(

)增加，該菌屬可以代謝產(chǎn)生具有抗焦慮作用的鳥氨酸。在布拉氏酵母菌治療后的小鼠體內(nèi)檢測到了更高的涉及吲哚生物合成的細(xì)菌基因的表達，提示這些小鼠具有更高的吲哚水平。以上結(jié)果提示，布拉氏酵母菌可能通過對疼痛傳導(dǎo)通路的影響、直接調(diào)節(jié)微生物群，以及通過共生細(xì)菌產(chǎn)生吲哚實現(xiàn)對IBS伴發(fā)焦慮患者的治療作用

。

微生物與IBS患者的心理癥狀也有一定關(guān)系，有研究發(fā)現(xiàn)，IBS-D患者血清中抗鞭毛蛋白抗體的增加與患者的焦慮評分具有相關(guān)性

；以及移植了患有焦慮癥IBS-D患者的腸道菌群的無菌小鼠出現(xiàn)了焦慮癥狀，而移植了不伴有焦慮癥的IBS-D患者或健康人的腸道菌群的無菌小鼠未出現(xiàn)類似癥狀

，進一步說明腸道菌群與焦慮的相關(guān)性。一項人體研究提示，腸道微生物的組成和功能與IBS患者區(qū)域性的腦結(jié)構(gòu)變化相關(guān)

，均說明微生物-腸-腦軸對IBS患者的腸道癥狀及心理癥狀的影響。

綜上所述，腸道微生物可以影響HPA軸、ENS、中樞神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育和功能，參與調(diào)節(jié)腸道內(nèi)分泌及免疫調(diào)節(jié)，從而對腸道及中樞神經(jīng)系統(tǒng)進行雙向調(diào)節(jié)，影響腸道蠕動、腸道屏障功能、免疫調(diào)節(jié)和內(nèi)臟超敏反應(yīng)，導(dǎo)致IBS的發(fā)病，且與IBS的心理并發(fā)癥有關(guān)。通過對微生物-腸-腦軸的研究，有助于我們尋找新的IBS治療靶點，進行新型藥物及治療方式的開發(fā)，對于臨床診斷及治療有著啟發(fā)作用及指導(dǎo)意義。

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