不同放療劑量對(duì)T4期乳腺癌改良根治術(shù)后患者效果及對(duì)乳腺癌細(xì)胞增殖的影響

王志堅(jiān) 郭宇飛 張 睿 秦付敏 李慧敏 路 陽

T4期乳腺癌指的是未發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的局部晚期腫瘤，部分患者伴有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，其病灶具有嚴(yán)重的粘連，在乳腺內(nèi)體積較大，導(dǎo)致對(duì)其行改良根治術(shù)有較大困難，且術(shù)后極易復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，患者預(yù)后質(zhì)量較低[1]。目前，乳腺癌在臨床上的治療手段包括手術(shù)治療、靶向治療、輔助放療、內(nèi)分泌治療等方式，這些方式多聯(lián)合應(yīng)用，但其具體方式存在爭議，臨床療效也暫無明確證據(jù)，尤其是難以治療的T4期乳腺癌，其胸壁部位的放療劑量存在較大爭議[2]。因此，為探究不同放療劑量對(duì)T4期乳腺癌改良根治術(shù)后患者效果及對(duì)乳腺癌細(xì)胞增殖的影響，本研究以我院2019年5月至2021年5月收治的122例T4期乳腺癌改良根治術(shù)后患者為研究對(duì)象，以不同放療劑量對(duì)其進(jìn)行放射治療，觀察其臨床效果。報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選取我院2019年5月至2021年5月收治的122例T4期乳腺癌改良根治術(shù)后患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《中國抗癌協(xié)會(huì)乳腺癌診治指南與規(guī)范(2019年版)》[3]診斷標(biāo)準(zhǔn)，且病情發(fā)展為T4期；②所有患者均行改良根治術(shù)且切緣為陰性；③患者適合放射治療；④患者自愿參與該試驗(yàn)并在同意書上簽字。排除標(biāo)準(zhǔn)：①男性患者；②行乳房重建術(shù)患者；③合并精神病患者。隨機(jī)將患者分為研究組70例和對(duì)照組52例。研究組患者年齡在44～68歲，平均年齡(52.47±13.72)歲，病理N0～N1期29例，N2～N3期41例。對(duì)照組患者年齡在43～71歲，平均年齡(54.12±12.80)歲，病理N0～N1期23例，N2～N3分期29例。兩組年齡、病理T分期和N分期等資料無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 方法

CT掃描：被檢者呈仰臥位，雙手環(huán)抱向上，采用西門子大孔徑CT連續(xù)掃描患者腰椎體L3與頸椎體C2之間區(qū)域，層間距0.5 cm，層厚0.5 cm，圖像上傳至系統(tǒng)進(jìn)行三維影像重建。

靶區(qū)勾勒：根據(jù)乳腺癌放療計(jì)劃圖譜標(biāo)準(zhǔn)勾勒標(biāo)記胸壁靶區(qū)，確定照射野權(quán)重值、射野角度和照射次數(shù)。

照射治療：以勾勒靶區(qū)為依據(jù)旋轉(zhuǎn)機(jī)架，根據(jù)患者的機(jī)體條件如皮下組織厚度等選取適當(dāng)?shù)碾娮泳€能量對(duì)患者靶區(qū)進(jìn)行照射。其中對(duì)照組每次放療劑量為2 Gy，共25次，總劑量為50 Gy，研究組每次放療劑量為2.4 Gy，共25次，總劑量為60 Gy。

隨訪：對(duì)患者進(jìn)行為期3個(gè)月的電話隨訪，并要求患者按時(shí)到院復(fù)查。

1.3 觀察指標(biāo)

比較兩組放療后靶區(qū)劑量分布均勻性：靶區(qū)接受95%、100%、105%等劑量線以上處方劑量照射的體積百分比(V95%、V100%、V105%)；靶區(qū)劑量均勻性指數(shù)(HI)=D5(5%靶區(qū)接受的最低劑量)/D95(95%靶區(qū)接受的最低劑量)。指數(shù)越接近1表示均勻性越好。

比較兩組患者血清Ki-67、Bax及Bcl-2水平：放療前、后患者空腹8 h后抽取5 mL肘靜脈血，設(shè)置離心半徑為15 cm，以3500 r/min的速度離心10 min，取上清液，采用免疫比濁定量法檢測血清中Ki-67水平，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測Bax和Bcl-2水平。

比較兩組放療后療效：參照WHO制定的實(shí)體瘤近期療效判定標(biāo)準(zhǔn)[4]，評(píng)價(jià)術(shù)后放療的效果。病灶全部消失持續(xù)超過28 d為完全緩解，病灶體積縮小超50%且無惡性增長和新生病灶持續(xù)時(shí)間超28 d為部分緩解，病灶體積縮小低于50%或增大低于25%且無新生病灶為無變化。總有效=完全緩解+部分緩解。

比較兩組放療后不良反應(yīng)發(fā)生率：放療結(jié)束后的臨床不良反應(yīng)主要是放射性皮炎、放射性肺炎等。

比較兩組放療后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移情況：癌細(xì)胞在術(shù)后消失，但經(jīng)過一段時(shí)間后再次在乳房和胸壁出現(xiàn)為乳腺癌復(fù)發(fā)，而出現(xiàn)在身體其他部位為轉(zhuǎn)移。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 兩組放療后靶區(qū)劑量分布均勻性比較

放療后研究組V95%低于對(duì)照組(P<0.05)，V100%、V105%高于對(duì)照組(P<0.05)，研究組HI較對(duì)照組更接近1，兩者差異顯著(P<0.05)，見表1。

表1 兩組放療后靶區(qū)劑量分布均勻性比較

2.2 兩組患者血清Ki-67、Bax及Bcl-2水平比較

兩組放療前血清Ki-67、Bax及Bcl-2表達(dá)水平比較無明顯差異(P>0.05)，放療后兩組患者血清Ki-67、Bcl-2水平均降低(P<0.05)，且研究組均低于對(duì)照組(P<0.05)，兩組Bax水平均上升(P<0.05)，且研究組水平高于對(duì)照組(P<0.05)，見表2。

表2 兩組患者血清Ki-67、Bax及Bcl-2水平比較

2.3 兩組放療后療效比較

研究組完全緩解37例，部分緩解24例，無變化9例，對(duì)照組完全緩解22例，部分緩解16例，無變化14例，研究組放療后總有效率(87.14%)高于對(duì)照組(73.08%)，見表3。

表3 兩組放療后療效比較(例，%)

2.4 兩組放療后不良反應(yīng)發(fā)生率比較

研究組出現(xiàn)放射性皮炎8例，放射性肺炎7例，對(duì)照組出現(xiàn)放射性皮炎7例，放射性肺炎5例，研究組總不良反應(yīng)發(fā)生率(21.43%)低于對(duì)照組(23.08%)，差異不顯著(P>0.05)，見表4。

表4 兩組放療后不良反應(yīng)發(fā)生率比較(例，%)

2.5 兩組放療后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移情況比較

研究組局部復(fù)發(fā)7例，轉(zhuǎn)移并復(fù)發(fā)3例；對(duì)照組局部復(fù)發(fā)10例，轉(zhuǎn)移并復(fù)發(fā)6例，研究組總復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移發(fā)生率(14.28%)低于對(duì)照組(30.77%)，見表5。

表5 兩組放療后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移情況比較(例，%)

3 討論

乳腺癌是我國最常見的女性惡性腫瘤之一，其發(fā)病率僅次于子宮癌，嚴(yán)重威脅我國女性的生命健康。該疾病的病因到現(xiàn)在仍未被闡釋清楚，但隨著研究的深入，諸多乳腺癌高危因素被發(fā)現(xiàn)，如初潮、生育和絕經(jīng)年齡等與內(nèi)分泌激素相關(guān)的生理學(xué)行為，生活方式，遺傳因素以及基因突變等[5]。乳腺癌早期一般表現(xiàn)為乳房腫塊、乳頭溢液、乳暈異常等，這些癥狀不明顯，難以引起關(guān)注。當(dāng)癌細(xì)胞脫落，可侵襲周圍淋巴，表現(xiàn)為淋巴結(jié)腫大。當(dāng)病情發(fā)展到中晚期，還可能伴有厭食、消瘦、貧血等癥狀出現(xiàn)[6]。局部晚期乳腺癌是指病灶只發(fā)生在乳腺局部和胸壁以及擴(kuò)散于周邊淋巴結(jié)，T4期乳腺癌就是一種局部晚期乳腺癌。目前，對(duì)于該疾病的治療方法主要是根治術(shù)或改良根治術(shù)、輔助放療等方式。有研究表明，有一部分T4期乳腺癌患者會(huì)在改良根治術(shù)后出現(xiàn)復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移等情況[7]。近年來隨著社會(huì)的不斷發(fā)展和醫(yī)療水平的顯著提高，人們的保健意識(shí)增強(qiáng)，患者對(duì)乳腺癌的治療效果有了更高的期待和需求。

放療是利用放射線局部治療腫瘤的一種方法，大部分的癌癥治療中會(huì)應(yīng)用該方法進(jìn)行輔助治療[8]。目前，放療技術(shù)主要包含立體定向放射治療和立體定向放療外科[9]。放療療效主要取決受到照射器官對(duì)于照射的敏感性和該器官所表現(xiàn)出來的變化程度，而放射敏感性則與細(xì)胞分化程度呈負(fù)相關(guān)[10]。查閱文獻(xiàn)可知，乳腺癌是一種中度敏感腫瘤，放療在乳腺癌的輔助治療中十分常見，其對(duì)乳腺癌患者改良根治術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)具有較強(qiáng)的抑制作用，能夠顯著提升患者預(yù)后質(zhì)量[11]。在人體健康狀況下，機(jī)體內(nèi)細(xì)胞增殖和凋亡會(huì)維持動(dòng)態(tài)平衡，當(dāng)細(xì)胞增殖加快，這種相對(duì)穩(wěn)態(tài)就會(huì)被打破，使得腫瘤形成，乳腺癌細(xì)胞增殖并侵襲機(jī)體就是乳腺癌發(fā)病的直接原因[12]。Ki-67是一種影響細(xì)胞核增殖相關(guān)抗原，其對(duì)乳腺癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移和分化有較大影響，其在健康機(jī)體內(nèi)表達(dá)水平極低，而當(dāng)機(jī)體出現(xiàn)惡性腫瘤，該因子的表達(dá)水平會(huì)隨著腫瘤的發(fā)展升高[13]。有研究發(fā)現(xiàn)，Ki-67表達(dá)水平與患者的臨床療效及預(yù)后呈負(fù)相關(guān)[14]。Bcl-2是一種凋亡抑制基因，Bax是凋亡促進(jìn)基因[15]?；罨腂ax從細(xì)胞質(zhì)轉(zhuǎn)移到線粒體膜后形成同源二聚體，以使線粒體膜通透性得以提高，進(jìn)而促凋亡因子釋放增加，同時(shí)，該基因還能對(duì)Bcl-2產(chǎn)生一定的拮抗作用，抑制腫瘤的進(jìn)一步發(fā)展，使細(xì)胞凋亡加速，抑制癌細(xì)胞的增值，進(jìn)而起到保護(hù)腫瘤患者的作用。

本研究結(jié)果顯示，放療后研究組V95%低于對(duì)照組，V100%、V105%高于對(duì)照組，研究組HI較對(duì)照組更接近1，表明高劑量對(duì)T4期乳腺癌患者放療靶區(qū)劑量分布均勻性的優(yōu)化。兩組放療后血清Ki-67表達(dá)水平均降低，且研究組水平明顯低于對(duì)照組，表明高劑量放療對(duì)能夠提高T4期乳腺癌改良根治術(shù)后患者臨床療效與預(yù)后生活質(zhì)量。放療后，研究組Bax水平明顯高于對(duì)照組，而Bcl-2低于對(duì)照組，顯示出高劑量放療能促進(jìn)癌細(xì)胞的凋亡，使得療效和預(yù)后得到明顯的提升。放療后研究組總有效率高于對(duì)照組，總復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率低于對(duì)照組，再次提示了對(duì)T4期乳腺癌改良根治術(shù)后患者行高劑量放射治療能夠促進(jìn)其臨床療效，提高患者預(yù)后質(zhì)量，控制潛在病灶，減少病灶復(fù)發(fā)，阻斷病灶轉(zhuǎn)移。放療后兩組總不良反應(yīng)發(fā)生率沒有明顯差異，表明高劑量放療不會(huì)加強(qiáng)對(duì)危及器官的傷害，顯示出該劑量放療的安全性穩(wěn)定性。由于本研究并未設(shè)置更高劑量的放療，不能確定更高劑量對(duì)T4期乳腺癌改良根治術(shù)后患者效果。

綜上所述，一定范圍內(nèi)的高劑量放療能夠使乳腺靶區(qū)被良好覆蓋，提高劑量分布均勻性，進(jìn)而提升整體療效，降低復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率，同時(shí)保證其安全性。