肝臟不典型增生結(jié)節(jié)的臨床特點及診治策略

盛 霞,秦建民

盛霞,復旦大學附屬閔行醫(yī)院病理科 上海市 201100

秦建民,海軍軍醫(yī)大學第三附屬醫(yī)院普外科 上海市 201805

0 引言

肝臟不典型增生結(jié)節(jié)(dysplastic nodule,DN)是一組細胞質(zhì)和細胞核異常而在組織學上無惡性依據(jù),直徑在1 cm以上的肝細胞群,是一種腫瘤性病變,屬于癌前病變,依據(jù)有無細胞或結(jié)構(gòu)異型性,分為低級別不典型增生結(jié)節(jié)(low grade dysplastic nodules,LGDN)和高級別不典型增生結(jié)節(jié)(high grade dysplastic nodule,HGDN),兩種結(jié)節(jié)的異型程度和惡性潛能逐漸增高.肝臟DN隨訪1、2、3、4年癌變率分別為 3%、5%、9%、12%,肝臟DN增加了原發(fā)性肝癌(hepatocellular carcinoma,HCC)發(fā)生率和患者死亡危險.乙肝病毒、丙肝病毒、酒精性肝病和非酒精性脂肪肝等是HCC發(fā)生的常見原因,慢性壞死性炎癥等因素作用對肝細胞DNA直接或間接損害及損害DNA修復,導致不斷積累的基因改變使肝細胞脫離正常生長和異常增生.肝細胞異常增生存在于1%正常肝臟、20.3%肝硬化、6.9%伴有HCC周圍正常肝臟以及64%伴有HCC周圍肝硬化肝臟組織中,表明從肝硬化—伴不典型增生肝硬化-HCC時間演變過程.肝硬化患者肝組織活檢發(fā)現(xiàn)60%有肝細胞不典型增生,肝硬化肝臟LGDN發(fā)生率為19.2%-21.5%,HGDN為5.7%-9.6%,DN伴微灶性HCC為8%,提示肝硬化伴肝細胞不典型增生極易發(fā)生HCC,尤其肝臟HGDN隨訪24個月惡性轉(zhuǎn)化風險為 30%-40%.HCC的發(fā)生是一個多步驟、多階段的過程,從增生結(jié)節(jié)、LGDN、HGDN、再到早期HCC 4個階段,最終發(fā)展為典型HCC.因此對于慢性肝病、肝硬化的患者在病因控制的同時,應(yīng)加強嚴格的監(jiān)測隨訪,尤其存在肝臟DN的患者,做到早發(fā)現(xiàn)、早診斷和早治療.

1 臨床特點

54%原發(fā)性肝癌患者歸因于乙型肝炎病毒感染,31%歸因于丙型肝炎病毒感染,在乙或丙肝病毒、酒精等因素作用下肝細胞DNA損傷或慢性炎癥,導致肝細胞異型增生,形成直徑超過1 mm的肝內(nèi)結(jié)節(jié),直徑1 cm-2 cm的結(jié)節(jié)存在潛在惡變風險,50%最終發(fā)展為早期高分化HCC.肝硬化肝臟DN發(fā)生率為14%-25%,平均為18.4%,LGDN較HGDN多見,兩者之比為4:1.肝硬化結(jié)節(jié)中31%結(jié)節(jié)轉(zhuǎn)化為HCC,其1、2、3和5年惡性轉(zhuǎn)化率分別為3.5%、15.5%、31%和48.5%,其中HGDN是惡性轉(zhuǎn)化的獨立危險因素.肝臟DN隨訪中發(fā)現(xiàn)46%結(jié)節(jié)消失,42%結(jié)節(jié)靜止,12%結(jié)節(jié)發(fā)展為HCC.LGDN和HGDN是HCC癌前病變,LGDN發(fā)展為HCC惡變率低于HGDN,HGDN發(fā)展為HCC危險性較無HGDN患者高4倍.Kobayashi等研究發(fā)現(xiàn)LGDN 1、3、5年轉(zhuǎn)化為HCC分別為2.6%、30.2%、36.6%,HGDN分別為46.2%、61.5%、80.8%,HGDN癌變率高于LGDN.HGDN是HCC的癌前病變,50個月惡性轉(zhuǎn)化率為40%,100個月惡性轉(zhuǎn)化率為75%.

肝臟癌前病變(包括發(fā)育不良病灶、DN)及早期HCC病理特征非常相似,導致肝臟結(jié)節(jié)精確定性非常困難.肝臟DN缺乏典型臨床癥狀,主要依靠影像學和組織病理檢查診斷,肝內(nèi)DN多小于2 cm,LGDN時正常肝動脈及門靜脈供血開始減少,HGDN則出現(xiàn)異常動脈供血,直至發(fā)展為中分化HCC時完全由異常肝動脈供血.因結(jié)節(jié)血供變化多樣、位置等因素影響,導致肝內(nèi)DN誤診率和漏診率高,與早期小HCC難以鑒別,近年來,隨著對肝臟DN發(fā)生機制研究的深入和影像學技術(shù)的發(fā)展,顯著提高了DN早期檢出率和診斷準確率,從發(fā)生癌變的各個階段、各個層面對肝臟DN實施干預,及時去除病因,進行適當治療,阻斷HCC發(fā)生進程,對于降低HCC發(fā)病率和死亡率具有十分重要的臨床意義.

2 診斷

雖然目前一些新的腫瘤標記物、miRNA應(yīng)用和影像學技術(shù)的進步提高了肝臟占位病變檢出率和確診率,但目前對肝臟DN,尤其是HGDN與高分化小HCC,在影像學、形態(tài)學檢查的基礎(chǔ)上對其性質(zhì)的鑒別、特異性仍需要進一步提高.

2.1 腫瘤標記物 甲胎蛋白(alpha fetoprotein,AFP)異質(zhì)體-L3(AFP-L3)是肝癌細胞特有的,且其比例隨著癌變程度的增加相應(yīng)升高,AFP-L3比影像學檢查提前9 mo-12 mo發(fā)現(xiàn)肝癌病灶,尤其直徑＜2 cm的肝癌病灶.Tong等研究發(fā)現(xiàn)相對于AFP,上調(diào)基因-11(up-regulated gene11,URG11)(β-catenin)、上調(diào)基因-9(up-regulated gene9,URG9)[血管內(nèi)皮生長因子受體3(vascular endothelial growth factor receptor-3,VEGFR3)]和DRG2(Sui1)可以作為預測癌前病變發(fā)展為HCC新的有用標記物.隨著肝硬變到小HCC的逐漸演變,亞硫酸鹽氧化酶(sulfite oxidase,SUOX)表達降低,醛酮還原酶家族1成員B10(aldo-ketoreductase family 1 member B10,AKR1B10)和CD34升高,單用CD34鑒別診斷高分化小HCC與HGDN敏感性、特異性分別為96.9%、61.9%,SUOX為75.0%、85.7%,AKR1B10為56.3%、85.7%;SUOX+AKR1B10、SUOX+CD34、AKR1B10+CD34、SUOX+AKR1B10+CD34鑒別診斷敏感度和特異度分別為93.8%和76.2%、87.5%和85.7%、93.8%和90.5%、93.8%和95.2%,聯(lián)合AKR1B10和SUOX能夠提高CD34對高分化小HCC和HGDN鑒別的特異性;SUOX+AKR1B10+CD34聯(lián)合檢測鑒別診斷高分化小HCC與HGDN敏感性和特異性分別為93.8%和95.2%,總體準確率遠高于單項標志物和2項標志物組合.Jin等通過分析明確診斷的分化良好小HCC和HGDN組織中氨基酰化酶-1(aminoacylase-1,ACY1)、死小體(sequestosome-1,SQSTM1)和磷脂酰肌醇蛋白聚糖3(glypican3,GPC3)分子表達,結(jié)果發(fā)現(xiàn)ACY1+SQSTM1聯(lián)合檢測鑒別分化良好的小HCC和HGDN敏感性、特異性分別為84.4%、95.2%,ACY1+GPC3為87.5%、61.9%,SQSTM1+GPC3為93.8%、81%,ACY1+SQSTM1+GPC3為93.8%、95.2%,表明ACY1+SQSTM1+GPC3聯(lián)合應(yīng)用顯著提高鑒別二者的敏感性和特異性,優(yōu)于1種或2種標志物聯(lián)合.

2.2 miRNA 近年來miRNA用于HCC診斷與鑒別診斷,具有潛在的臨床應(yīng)用價值,Ning等研究表明miR-155、miR-96、miR-99a可以作為HCC診斷的生物標記物,聯(lián)合AFP對HCC診斷敏感性為 90%、特異性為100%,用于早期鑒別肝臟DN與小HCC.miR-122聯(lián)合腫瘤標記物AFP、癌胚抗原(carcinoembryonic antigen,CEA)檢測早期HCC診斷效能(靈敏度為91.23%、特異性為77.19%)高于單一腫瘤標記物AFP(78.95%、54.97%)、CEA(69.01%、49.12%)、miR-122(74.85%、63.16%),為臨床肝硬化結(jié)節(jié)、早期HCC鑒別診斷提供重要的參考價值.與HGDN相比,miR-122在小HCC中表達顯著降低,miR-122低表達對HCC診斷的敏感性、特異性分別為55.17%、88.24%;miR-96-5p水平從肝硬化、DN到肝癌呈增長趨勢,但miR-96-5p表達在LGDN和HGDN之間或小HCC和進展期HCC之間表達無顯著性差異,miR-96-5-p表達水平在HCC比HGDN高2.83倍,提示miR-96-5p過表達發(fā)生在HGDN向小HCC惡性轉(zhuǎn)化過程中,miRNA-96-5p高表達對HCC診斷的敏感性、特異性分別為47.1%、79%,表明miRNA-96-5p表達檢測對HGDN和HCC鑒別診斷效能較低;miRNA-96-3p在肝硬化和發(fā)育不良結(jié)節(jié)中均有表達,88.2% HCC不表達,miRNA-96-3p表達從DN到HCC逐漸降低,miRNA-96-3p陰性表達對HCC與HGDN鑒別診斷的敏感性、特異性分別為88.2%、84.2%;GPC3在肝硬化組織中完全無表達,78.9% HGDN中無GPC3表達,73.5% HCC中GPC3陽性表達,GPC3檢測HCC敏感性、特異性分別為73.5%、79%;miRNA-96-3p與GPC3聯(lián)合診斷HCC敏感性、特異性分別為67.7%、100%,miRNA 96-3p是鑒別診斷HGDN和高分化小HCC的有效腫瘤標記物,與GPC3聯(lián)合顯著提高鑒別診斷效能.

因此,一些新的腫瘤標記物和miRNA顯著提高了肝臟DN和小HCC的鑒別診斷效能,但仍需要與影像學、病理學診斷技術(shù)相結(jié)合,才能減少肝臟DN誤診、漏診,為臨床制定合理的治療方案提高重要的參考價值.

2.3 影像學檢查

2.3.1 B超:常規(guī)彩色超聲診斷肝內(nèi)良惡性病變的敏感性、特異性、良性和惡性符合率、假陰性率、假陽性率分別為86%、39%、79.3%和50.1%、14%、61%,超聲造影(contrast-enhanced ultrasound,CEUS)分別為93.2%、82.8%、82.8%和93.2%、6.8%、17.2%,CEUS診斷與鑒別效能高于常規(guī)超聲.肝臟DN常規(guī)超聲多表現(xiàn)為邊界清晰、質(zhì)地欠均勻的低回聲,不伴聲暈及后方回聲增強,診斷正確率為33.33 %,CEUS表現(xiàn)為動脈期高增強、門脈期等增強、延遲期低增強,診斷正確率為58.97%,CEUS診斷正確率高于常規(guī)超聲.常規(guī)超聲DN表現(xiàn)為低回聲、等或強回聲(含脂肪),與肝再生結(jié)節(jié)或小HCC相似,CEUS檢查DN動脈期主要表現(xiàn)為等血供或少血供,尤其單核吞噬細胞肝特異性超聲對比劑示卓安(Sonazoid)的應(yīng)用,不僅能夠觀察肝臟結(jié)節(jié)的血管早期動態(tài)增強情況,而且利用特異性的Kupffer期DN回聲特點,鑒別肝臟DN與高分化小HCC.不典型HCC多為早期高分化,此時異常動脈供血尚未完全形成,仍存在正常肝動脈和門靜脈供血,延遲期無消退,導致CEUS出現(xiàn)不典型增強模式,增加了肝臟DN與小HCC鑒別難度,Giorgio等研究發(fā)現(xiàn)早期小HCC在CEUS中85.7%表現(xiàn)為動脈期不均勻、網(wǎng)狀高增強,其鑒別早期小HCC與DN 的敏感性、特異性分別為85.7%、96.1%,通過動脈期血管增強方式的不同能夠準確鑒別DN和早期不典型HCC.CEUS顯示在肝硬化基礎(chǔ)上LGDN和HGDN在動脈期、門脈期、延遲期表現(xiàn)相似無顯著性差異,CEUS各期增強表現(xiàn)能夠反映肝臟不同的血供變化,有助于HCC早期診斷,但對LGDN與HGDN只有通過穿刺病理檢查才能確診.

早期HCC中CEUS主要增強模式55.1%為動脈期高增強(arterial phase hyperenhancement,APHE),11.6%為動脈期部分強化(結(jié)節(jié)內(nèi)結(jié)節(jié)型),43.5%早期出現(xiàn)消退.HGDN門靜脈/延遲期無造影劑消退,43.8%以動脈期等強化、無門靜脈/延遲期消退為主,25%為APHE,隨后在門靜脈/延遲期消退.HGDN表現(xiàn)為APHE結(jié)節(jié)較小(8 mm-13 mm),早期HCC與HGDN動脈期增強和門靜脈/延遲期消退模式無顯著性差異,應(yīng)用APHE(包括部分高強化)或門靜脈/延遲期消退鑒別早期HCC與HGDN時,敏感性、特異性、準確性、陽性預測值和陰性預測值分別為78.3%、75%、77.6%、93.1%和44.4%.陳勇良等研究發(fā)現(xiàn)CEUS檢查肝臟DN有6種增強模式:⑴等增強型,動脈相、門脈相、延遲相與肝實質(zhì)同步增強、消退;⑵低增強型,動脈相、門脈相、延遲相均呈低增強;⑶快進快(慢)出型,動脈相快速增強,門脈相或 延遲相造影劑消退呈低增強;⑷快進不出型,動脈相快速增強,門脈相、延遲相消退等于和(或)慢于肝實質(zhì),呈等增強和(或)稍高增強;(5)慢進不(慢)出型,動脈相呈部分和(或)完全低增強,門脈相和(或)延遲相呈等增強和(或)輕度退出;(6)等增強-退出型,動脈相呈等增強,門脈相和(或)延遲相消退.50%肝臟DN中CEUS表現(xiàn)為等增強、低增強或動脈相呈低增強,門脈或延遲相呈等增強或輕度消退,表明多數(shù)DN結(jié)節(jié)符合良性病變聲像特征,若結(jié)節(jié)內(nèi)部呈整體或部分高增強,高度提示結(jié)節(jié)內(nèi)部發(fā)生癌變,依據(jù)結(jié)節(jié)內(nèi)血供變化特點診斷DN的準確率CEUS(50%)高于常規(guī)超聲(23%).范培麗等研究發(fā)現(xiàn)肝臟DN中CEUS動脈期62.5%為等增強,25%為不均勻低增強,12.5%為高增強,延遲期無造影劑廓清,而肝臟DN伴癌變CEUS動脈期59.3%為高增強,44.4%延遲期為低回聲,18.5%為不均勻低增強,13%為同步等增強,9.3%為局部高增強(結(jié)節(jié)中結(jié)節(jié));依據(jù)LI-RADS分類DN伴癌變病灶27.8%為LR-5級,46.3%為LR-4級,25.9%為LR-3級,DN病灶100%為LR-3級.將動脈高增強 (包括局部高增強)或延遲期減退(包括局部減退)作為診斷 DN伴癌變的敏感性、特異性、準確性分別為83.3 %、87.5%、83.9%.依據(jù)CEUS檢查肝臟DN不同增強模式和LI-RADS分類特點,對肝臟DN診斷與高分化小HCC鑒別具有重要參考價值,簡便易行,可以作為臨床首選的影像學檢查.

2.3.2 CT:肝癌發(fā)生過程中,從高度發(fā)育不良的結(jié)節(jié)到經(jīng)典的高血管密度HCC,血管生成如竇狀毛細血管化和不配對動脈顯示逐漸增加,結(jié)節(jié)內(nèi)門靜脈供應(yīng)減少,動脈供應(yīng)早期減少,隨著結(jié)節(jié)惡性程度的增加而增加,主要引流血管因為肝靜脈從結(jié)節(jié)中消失由肝靜脈變?yōu)楦胃],再變?yōu)殚T靜脈.基于結(jié)節(jié)內(nèi)血供特點的變化,經(jīng)動脈門靜脈造影CT(CT arterial portography,CTAP)檢查肝硬化結(jié)節(jié)內(nèi)門靜脈血供分為四種類型:A型:相對于肝臟周圍的等密度結(jié)節(jié),表現(xiàn)為相同的結(jié)節(jié)內(nèi)供應(yīng);B型:輕度低密度結(jié)節(jié),表現(xiàn)為結(jié)節(jié)內(nèi)門靜脈血流減少但不消失;C型:門靜脈血流供應(yīng)缺失使部分結(jié)節(jié)呈明顯低密度區(qū);D型:結(jié)節(jié)內(nèi)門靜脈血供缺失導致明顯的低密度區(qū).結(jié)節(jié)的組織學類型與CTAP檢查結(jié)果之間具有顯著相關(guān)性(DN和A型,早期HCC和B型,高分化HCC和C型,中等或低分化HCC和D型之間).相對于周圍的肝硬化肝臟,經(jīng)CT肝動脈造影(CT hepatic arteriography,CTHA)檢查肝結(jié)節(jié)內(nèi)動脈供應(yīng)分為四種類型:Ⅰ型:相對于周圍肝臟,結(jié)節(jié)內(nèi)動脈血供幾乎相同為等密度結(jié)節(jié);Ⅱ型:動脈血供減少為低密度結(jié)節(jié);Ⅲ型:部分動脈供血增加導致部分結(jié)節(jié)呈高密度;Ⅳ型:動脈供血完全增加結(jié)節(jié)表現(xiàn)為全部高密度.結(jié)節(jié)組織學類型與CTHA結(jié)果存在顯著相關(guān)性(Ⅰ型與LGDN和早期HCC,Ⅱ型與HGDN和早期HCC,Ⅲ型和高分化HCC,Ⅳ型和中、低分化HCC之間).HGDN發(fā)展為HCC過程中,門靜脈血管分支隨著惡性程度的增加而減少,異常動脈數(shù)量顯著增加,CT增強掃描從門脈期到平衡期未見結(jié)節(jié)周圍強化.在有包膜的HCC中,病變周圍顯著強化,而無假性包膜的HCC強化較弱,富血供的HCC回流血流變化導致病變影像學異常表現(xiàn).

HGDN在CT平掃表現(xiàn)為稍低或等密度結(jié)節(jié),密度較均勻,邊界欠清,增強掃描動脈期、門靜脈期無明顯強化,延遲期輕度強化,強化程度接近或稍低于周圍肝實質(zhì),少數(shù)HGDN因肝動脈供血,動脈期即出現(xiàn)明顯強化.由于肝動脈血流相對保留,Choi等研究發(fā)現(xiàn)動態(tài)增強CT檢查67% DN在動脈期、門靜脈期密度低衰減,57%在肝動期脈、門靜脈期和延遲期三期呈現(xiàn)密度低衰減.早期HCC增強CT掃描發(fā)現(xiàn)95%腫瘤表現(xiàn)為低強化,未顯示動脈期增強表現(xiàn).動態(tài)對比度增強CT(dynamic contrast enhanced,DCE-CT)灌注參數(shù)如BF(blood flow)和肝血流灌注指數(shù)(hepatic perfusion index,HPI)有助于預評估肝結(jié)節(jié)性質(zhì),BF＞41.2 mL/100 mL/min、HPI＞46.75%時鑒別DN與肝再生結(jié)節(jié)的敏感性、特異性為100%、97.1%,顯示出較好的診斷與鑒別效能,但仍需要多中心大樣本進一步研究驗證.由于從DN到HCC發(fā)展過程中結(jié)節(jié)內(nèi)門靜脈、動脈和引流靜脈發(fā)生變化,導致肝臟結(jié)節(jié)在增強CT各期血流顯像差異較大,尤其是已經(jīng)發(fā)生惡變的結(jié)節(jié),對其性質(zhì)的準確診斷十分困難.

2.3.3 MRI:肝臟DN內(nèi)富含鐵沉積,肝硬化結(jié)節(jié)癌變后,腫瘤內(nèi)組織鐵及可染色鐵的數(shù)量明顯減少,內(nèi)部出現(xiàn)局灶性增生活躍灶形成亞結(jié)節(jié)(“結(jié)中結(jié)”),磁敏感加權(quán)成像(susceptibility weighted imaging,SWI)可以敏感顯示組織鐵沉積,準確顯示肝硬化結(jié)節(jié)內(nèi)源性鐵沉積改變,在SWI圖像上,DN呈低信號,DN癌變結(jié)節(jié)及HCC呈高信號.非鐵沉積的HGDN在T1WI呈高信號,T2WI呈等低信號,隨著鐵濃度的增加,T1WI、T2WI均呈低信號,細胞內(nèi)脂肪在HGDN、早期HCC甚至典型HCC都可見,HGDN細胞密度低,彌散加權(quán)成像(diffusionweighted imaging,DWI)不受限而呈等信號.Hwang等通過對病理證實的DN和高中分化HCC增強磁共振成像(magnetic resonance imaging,MRI)檢查結(jié)果分析發(fā)現(xiàn),T2WI、DWI高信號和門靜脈期低信號對于鑒別DN與高中分化 HCC均具有統(tǒng)計學意義(＜0.05),且DWI敏感度高于T2WI(72.0%40.0%).DWI與T2WI高信號是區(qū)分不典型HCC與HGDN最具特征性表現(xiàn),靈敏度、特異度、陽性預測值、陰性預測值分別為80.0%、100%、100%、78.3%.釓塞酸二鈉(gadolinium ethoxybenzyl diethylenetriaminepentaacetic acid,Gd-EOB-DTPA)作為一種新型肝臟特異性增強對比劑,兼有非特異性和肝細胞特異性對比劑雙重作用,能同時反映病灶供血情況及病變內(nèi)是否存在正常功能的肝細胞、膽管細胞及其數(shù)量,不僅提供血管變化信息,而且提供肝細胞功能信息,增加的肝膽期(hepatobiliary phase,HBP)顯像顯著提高了早期HCC診斷靈敏度(91%-93%).LGDN以正常肝動脈及門靜脈供血,MRI掃描動脈期呈輕度或無明顯強化,門靜脈期及延遲期呈相對等或稍低信號,T1WI呈高或等信號,T2WI呈等或低信號,HBP肝細胞攝取Gd-EOB-DTPA功能正常,呈等信號;HGDN中正常肝細胞不足50%,HGDN較 LGDN動脈數(shù)量多、血供豐富,動脈期可呈輕、中度強化,或明顯強化,門靜脈期及延遲期呈相對等或低信號,T1WI呈高或等信號,T2WI呈等或稍低信號,HBP肝細胞Gd-EOB-DTPA攝取量下降,呈等或稍低信號;肝臟DN在動態(tài)MRI掃描T1WI為等或高信號,T2WI為等或低信號,增強掃描延遲期和HBP信號降低是惡性腫瘤的一個重要特征,是區(qū)分良性低危結(jié)節(jié)與癌前高危結(jié)節(jié)的最敏感特征.31%-35%HBP低信號少血供的結(jié)節(jié)在1-3年內(nèi)發(fā)展成富血供結(jié)節(jié),隨結(jié)節(jié)增大,直徑15 mm是低信號結(jié)節(jié)血管異常變化的關(guān)鍵閾值,形成不配對動脈而成為富血供結(jié)節(jié),結(jié)節(jié)增殖活性增高,易發(fā)展為HCC.利用Gd-EOB-DTPA動態(tài)增強MRI檢查發(fā)現(xiàn)病灶動脈期高信號、彌散受限,診斷HGDN的敏感度、特異度分別為94.7%、99.3%,早期HCC分別為96%、96.6%,將小HCC和DN鑒別診斷準確度從75%提高到93%.張威等利用功能性磁共振(fMRI)研究發(fā)現(xiàn)肝臟再生結(jié)節(jié)、LGDN、HGDN及HCC病變中T2、T2值逐漸延長,鐵含量逐漸降低,提示肝增生結(jié)節(jié)內(nèi)鐵含量可能與疾病進展有關(guān),fMRI鐵含量檢測預測肝硬化良性結(jié)節(jié)的靈敏度、特異度分別為88.2%、75.5%,預測HCC結(jié)節(jié)的靈敏度、特異度分別為89.5%、81.8%.利用Gd-EOB-DTPA增強MRI的病灶表觀彌散系數(shù)(apparent diffusion coefficient,ADC)和增強血管期最大強化率(maximum enhancement rate,ERmax)鑒別DN與小HCC,ADC鑒別診斷敏感性、特異性分別為60%、94.3%,ERmax分別為80%、85.7%,ADC+ERmax分別為80%、97.1%,表明ADC+ERmax聯(lián)合顯著提高DN與小HCC鑒別診斷效能.

少血供、HBP為低信號的HGDN,1年內(nèi)15%-77.3%發(fā)生癌變,HGDN發(fā)生惡變的高危征象包括:少血供病變≥10 mm-15 mm,結(jié)節(jié)體積倍增時間≤18個月,T2WI、DWI為高信號,隨訪過程中動脈期血供增加是HGDN結(jié)節(jié)發(fā)生癌變?yōu)樵缙贖CC的最重要征象.MRI檢查提示HGDN癌變征象:(1)T2WI結(jié)節(jié)由均勻略低信號變?yōu)榫鶆蚧虿痪鶆蚵愿咝盘?(2)T2WI結(jié)節(jié)中出現(xiàn)略高信號小結(jié)節(jié),即出現(xiàn)“結(jié)節(jié)中結(jié)節(jié)”征象;(3)結(jié)節(jié)中出現(xiàn)脂肪變性,化學位移成像反相位出現(xiàn)信號衰減;(4)DWI表現(xiàn)略高或高信號.MRI對HGDN癌變監(jiān)測雖然有一定的漏診率及假陽性率,但相較于其他影像學檢查方法,具有安全、可靠、無創(chuàng)傷和較高檢出率(76%),是診斷目前肝臟DN早期癌變監(jiān)測最好的影像學檢查方法.

1 cm -2 cm的肝臟結(jié)節(jié),依據(jù)影像學表現(xiàn)為“動脈期增強,門脈期或延遲期消退”這一影像學典型特征診斷HCC,動態(tài)增強CT診斷的敏感性與特異性分別為74%、81%,MRI分別為 81%、85%,聯(lián)合CT和MRI檢查,其中一種影像學表現(xiàn)為典型特征,診斷的敏感性、特異性分別為98%、81%,兩種影像學表現(xiàn)均符合典型特征,敏感性、特異性分別為57%、85%.以“快進快出”為影像學特征診斷HCC,CT與MRI的敏感性和特異性分別為75%、100%和79%、100%,聯(lián)合這兩種影像學檢查,敏感性、特異性分別為96%、100%,同時符合上述兩種影像學特征診斷HCC的敏感性、特異性分別為57%、100%.動態(tài)增強CT三期掃描肝DN以等密度及低密度多見(88%),診斷準確度為54%,CEUS掃描低強化或等強化多見(89%),診斷準確度為44%,CT和CEUS聯(lián)合診斷HGDN的準確度為77%,明顯高于單一增強CT及CEUS檢查.表明兩種以上影像學技術(shù)聯(lián)合能顯著提高肝臟DN診斷與早期HCC鑒別診斷效能.

2.3.4 PET-CT:肝臟局灶性病變是由炎癥、代謝異?；蚪M織異常增生等導致的肝組織內(nèi)部病理改變,最大徑＜20 mm病灶為結(jié)節(jié),≥20 mm病灶為腫塊,CT、MRI、PET/CT、PET/MR對肝臟局灶病變的總體檢出率分別為72.46%、94.2%、79.71%、100%.PET/MR對肝臟良性病灶及HCC的檢出率分別為100%、100%,均高于 PET/CT(59.09%、70.59%,＜0.05),而且能更清晰地顯示病灶邊界,臨床應(yīng)用價值更大,但費用高,應(yīng)嚴格選擇.C-Acetate-PET/CT診斷肝臟惡性腫瘤的敏感性為82.9%,陽性預測值為90.6%,F-FDG-PET/CT診斷肝臟惡性腫瘤敏感性為57.1%,陽性預測值為100%,聯(lián)合應(yīng)用兩種示蹤劑的PET/CT敏感性為 97.1%,陽性預測值為91.9%,顯著提高了肝臟DN、不同分化程度肝癌的術(shù)前診斷和鑒別診斷效能.Yamamoto等研究顯示C-Choline顯像檢測HCC靈敏度略高于F-FDG顯像(63%50%),并且與F-FDG顯像具有很好的互補性,對中分化HCC檢測靈敏度高于F-FDG顯像(75%25%),而F-FDG顯像對于低分化HCC檢測靈敏度高于C-膽堿顯像.HCC與肝良性腫瘤之間的SUVmax、測量腫瘤與非腫瘤部位SUV比值(the tumor to non-tumor SUV ratio,TNR)有顯著性差異(＜0.05),視覺分析法診斷肝臟良性腫瘤的靈敏度、特異度分別為84.8%、54.5%,SUVmax法為83.8%、63.6%,TNR法為57.1%、90.9%,視覺分析法和SUVmax法陽性率優(yōu)于TNR.以SUVmax 3.85作為診斷界值,診斷肝臟惡性病變的靈敏度、特異度分別為83.8%、63.6%,以TNR 2.25作為診斷界值,診斷肝臟惡性病變的靈敏度、特異度分別為57.1%、90.9%,SUVmax＞3.85診斷肝臟惡性病變的陽性率高于TNR＞2.25 (83.8%57.1%,＜0.001).由于PET/CT或PET/MR價格昂貴,但在鑒別診斷肝臟局灶性病變(結(jié)節(jié)、腫塊)性質(zhì)方面有其獨特優(yōu)勢,且為無創(chuàng)檢查,有選擇性地應(yīng)用于肝臟DN與早期HCC的鑒別診斷,對于臨床制定診療方案具有重要的指導意義.

2.4 病理 LGDN以大細胞異型增生成分為主,排列密度輕度增加(＜1.3倍),輕度異型性,存在匯管區(qū)結(jié)構(gòu),無孤立性小動脈和假腺管.HGDN具有中度或以上的細胞學或組織學異型性,未達到HCC診斷標準,但具有癌前病變或癌的特征:(1)細胞異型性、密度明顯增加,是周圍肝細胞密度的1.3-2倍;(2)結(jié)構(gòu)異型性,形成假腺樣或硬癌樣改變,肝板增厚(大于3個細胞);(3)結(jié)節(jié)內(nèi)結(jié)節(jié),提示細胞增殖旺盛.LGDN和HGDN的惡變風險比分別為2.96和16.8.Luo等研究發(fā)現(xiàn)在LGDN-HGDN-早期HCC的發(fā)展過程中,白血病抑制因子受體(leukemia inhibitory factor receptor,LIFR)表達降低,CD34表達增強,LIFR和CD34聯(lián)合檢測對早期HCC的敏感度、特異度分別為93.5%和90.5%,端粒酶逆轉(zhuǎn)錄酶(telomerase reverse transcriptase,TERT)啟動子突變頻率在LGDN(6%)、HGDN(19%)和早期HCC(61%)逐漸升高,可作為一種預測癌前病變轉(zhuǎn)化風險的標志物.熱休克蛋白70(heat shock protein 70,HSP70)、GPC3、谷氨酰胺酶(glutamine synthetase,GS)和正醛酮還原酶家族中單分子醛糖還原酶(aldo-ketoreductase family 1 member B10,AKR1B10)中,HSP70、GPC3、GS和AKR1B10在HGDN中陽性表達率分別為31.25%、12.5%、18.75%和18.75%,在高分化小HCC陽性率分別為81.25%、40%、65.63%、80%,HSP70診斷HGDN敏感性、特異性分別為81.25%、68.75%,GPC3為40%、87.5%,AKR1B10為75%、81.25%.HSP70在高分化小HCC陽性率為81.25%,HGDN為31.25%,GPC3在高分化小HCC陽性率為25%,HGDN為18.75%,GS在高分化小HCC陽性率為65.63%,HGDN為18.75%,AKR1B10在高分化小HCC陽性率為80%,HGDN為18.75%.HSP70+AKR1B10聯(lián)合診斷HGDN敏感性、準確率分別為62.5%、71.92%,GPC3+GS聯(lián)合分別為15.63%、43.57%、HSP70+GPC3+GS聯(lián)合標志物至少1項陽性診斷HGDN敏感性、準確率分別為93.75%、79.17%;HSP70+GPC3+GS聯(lián)合標志物中至少2項陽性時,診斷HGDN敏感性、特異性、準確率分別為62.50%、87.5%、70.83%,3項均為陽性分別為15.63%、100%和43.75%;HSP70+GS+AKR1B10聯(lián)合1項均為陽性診斷HGDN敏感性、特異性、準確率分別為96.88%、50%、83.33%,HSP70+GS+AKR1B10聯(lián)合2項均為陽性分別為81.25%、87.5%和83.33%,HSP70+GS+AKR1B10聯(lián)合3項均為陽性分別為43.75%、93.75%和60.42%.結(jié)果表明3項標志物均為陽性時,特異性最高 (93.75%),但敏感性和準確率較低(43.75%和60.42%),至少2項標志物陽性時,診斷效果最佳(敏感性為81.25%、特異性為87.5%、準確率為83.33%),AKR1B10代替GPC 3將診斷敏感性從62.5%提高至81.25%,準確率由70.83%提高至83.33%.因此利用HSP70、GPC3、GS和AKR1B10不同組合免疫組化診斷譜在診斷HGDN與鑒別高分化小HCC方面具有重要的臨床應(yīng)用價值.

肝臟DN與早期HCC主要鑒別在于是否有腫瘤細胞浸潤匯管區(qū)、纖維間隔、和/或血管,導致間質(zhì)浸潤.間質(zhì)浸潤與肝硬化時纖維包裹的小團肝細胞難以鑒別時,用免疫組織化學和特殊染色的方法,檢測HSP70、GS、GPC3表達,其中2種陽性,診斷早期HCC的敏感性、特異性分別為72%、100%.對于腫瘤標記物和影像學檢查仍無法明確性質(zhì)的肝臟局灶性病變,組織病理學檢查仍然是診斷肝臟DN及與早期HCC鑒別診斷的金標準.CEUS引導下穿刺活檢在肝占位性病變,能夠敏感顯示肝局灶病變內(nèi)微血供情況,準確判斷病灶的活性區(qū)與壞死液化區(qū)域,確認常規(guī)超聲分辨不清的微小病變,將造影劑增強的活性區(qū)作為靶點進行穿刺活檢,提高穿刺活檢取材成功率、穿刺陽性率、定性診斷符合率,均為100%,CEUS引導肝臟結(jié)節(jié)穿刺活檢良、惡性準確率分別為94.4%、90.7%,顯著高于常規(guī)超聲(72%、52.5%),且無腹腔出血、氣胸、針道種植、膽漏、大血管損傷等嚴重并發(fā)癥發(fā)生.CEUS引導下肝臟局部病變穿刺活檢不僅能夠提高診斷效能,減少并發(fā)癥發(fā)生,而且簡便易行、無輻射、實時動態(tài)監(jiān)控,可以作為肝臟病變穿刺活檢首選方法.

2.5 鑒別診斷 肝臟局灶性病變分為良性和惡性兩種,良性包括肝再生結(jié)節(jié)、囊腫、血管瘤、炎性壞死、脂肪變性、肝腺瘤、血管平滑肌脂肪瘤等,惡性包括HCC、肝內(nèi)膽管細胞癌、膽管囊腺癌、透明細胞癌、神經(jīng)內(nèi)分泌癌、轉(zhuǎn)移瘤等,肝臟DN明確診斷時,必須與其它肝臟良惡性病變相鑒別,才能減少誤漏診.大多數(shù)肝臟良性病變CEUS特點是動脈期快速或緩慢增強,門脈和延遲期持續(xù)增強,表現(xiàn)為“快進慢出,慢進慢出”特點,而惡性腫瘤CEUS表現(xiàn)為動脈期高增強、門脈或延遲期退出,表現(xiàn)為“快進快出”特點.CEUS診斷肝臟良惡性病變的敏感度、特異度、準確率分別為97.1%、92.3%、96.3%,增強CT分別為80.3%、91.2%、85.2%,Gd-EOBDTPA增強MRI分別為 88.9%、80%、85.1%.

2.5.1 肝臟良性病變:(1)肝再生結(jié)節(jié):95.1%在動脈期表現(xiàn)為延遲或同步增強,73.5%在門靜脈期和延遲期表現(xiàn)為無消退,依據(jù)動脈期表現(xiàn)為中央型血管分布診斷肝再生結(jié)節(jié)的敏感度、特異度、準確度分別為100%、97.8%、98.0%;CT平掃表現(xiàn)為等或略低密度,動態(tài)增強各期強化特征同肝實質(zhì),MRI平掃T1WI信號由于內(nèi)含成分不同而異,含有大量蛋白質(zhì)或脂質(zhì)為高信號,T2WI為等或高信號,肝細胞特異性造影劑增強類似或略低于周圍肝實質(zhì);(2)肝血管瘤:CEUS特征為動脈期周邊環(huán)狀增強,呈結(jié)節(jié)狀或團塊狀隆起,強化范圍從外周逐漸向中心填充,隨時間延長而逐漸被完全填充,依據(jù)此增強特點診斷的確診率為75%-90.5%,CT為73%-92.2%,MRI為84%-92.7%;(3)肝腺瘤:CEUS動脈期迅速增強,門脈期呈等增強,延遲期呈低增強,表現(xiàn)為“快進慢出”特點;CT平掃呈略低密度,病灶內(nèi)存在斑片狀略高密度,動脈期明顯強化,門脈期及延遲期廓清較慢;MRI平掃多呈等低信號,增強后明顯強化,實質(zhì)部分強化較均勻,出血壞死區(qū)無強化,門脈期或延遲期持續(xù)強化或減退呈等或低信號;(4)肝臟局灶性結(jié)節(jié)增生:CEUS動脈期呈“星狀”或“輪輻狀”高增強回聲,在門脈期、延遲期呈等或高回聲;CT平掃表現(xiàn)為等或略低密度,增強早期病變明顯強化,中心瘢痕強化不明顯,門脈期及延遲期病灶強化減弱,表現(xiàn)為“快進慢出”的增強特點及瘢痕組織延遲強化;MRI掃描T1WI等或低信號,T2WI為等或稍高信號,瘢痕發(fā)現(xiàn)率比CT平掃高(50%-60%),增強動脈期病灶顯著強化,門靜脈期及延遲期病灶呈等或略高信號,中央瘢痕延遲強化并超過病灶實質(zhì)部分,診斷敏感性為97%,符合率為75.6%;(5)肝孤立性壞死結(jié)節(jié):CEUS特征是病變內(nèi)部三期鈞無增強,邊界清楚,形態(tài)多為類圓形,周邊伴或不伴有周邊薄環(huán)狀、內(nèi)部纖細分隔樣增強,門脈期及延遲期增強部分無消退,診斷符合率為95.59%;CT平掃為低或稍低密度,病灶可見液化壞死或環(huán)形鈣化,MRI中 T1WI為低或等信號,T2WI為等或稍高信號,CT和MRI增強掃描顯示病灶內(nèi)部無強化,周邊有薄環(huán)狀延遲強化;(6)肝炎性假瘤:CEUS多表現(xiàn)為3個時相均無增強,病灶內(nèi)部造影可見細小血管穿行,呈分支樣增強,造影劑無早退,增強形態(tài)具有特征性;增強CT動脈期強化不顯著,與肝實質(zhì)同步強化,門靜脈和延遲期消退延長;MRI掃描T1WI表現(xiàn)為低或等信號,T2WI為等或稍高信號,DWI表現(xiàn)為高信號,ADC呈輕-中度高信號,增強病灶呈漸進性或持續(xù)性強化;(7)非均勻脂肪肝:CEUS檢查三期均與周圍肝實質(zhì)呈等增強,增強CT動脈期無或輕度強化,門靜脈和延遲期表現(xiàn)為輕或中度環(huán)狀/偏心性結(jié)節(jié)樣強化,MRI中T1WI為等或略低信號,T2WI為稍高信號,增強早期多數(shù)病灶無強化,晚期病灶內(nèi)或病灶邊緣為環(huán)形或邊緣結(jié)節(jié)狀強化.

2.5.2 肝臟惡性病變:(1)小肝細胞癌:直徑＜2 cm病灶CEUS表現(xiàn)為動脈期高增強或部分高增強、早期出現(xiàn)造影劑消退,增強CT未顯示動脈期增強,95%為低強化,MRI平掃T1WI表現(xiàn)為高信號,T2WI表現(xiàn)為低信號或等信號,Gd-EOB-DTPA增強為高信號,門脈期及延遲期為低信號;(2)肝內(nèi)膽管細胞癌:CEUS表現(xiàn)為動脈期高增強,中央無增強,周邊向外擴大,環(huán)狀不規(guī)則增強,門脈期及延遲期低增強或無增強,診斷符合率為80%-98%,CT平掃低密度,MRI表現(xiàn)為 T1WI低信號,T2WI不均勻高信號,增強CT和MRI動脈期病灶內(nèi)部無強化、周緣部分強化、延遲期呈漸進性斑片狀不均勻強化,CT診斷肝內(nèi)膽管細胞癌的敏感度、特異度分別為 58.57%、40.00%,MRI為 62.86、46.67%,CT聯(lián)合MRI診斷分別為91.00%、80.00%;(3)肝轉(zhuǎn)移瘤:CEUS動脈期呈周邊環(huán)狀均勻或不均勻高或等增強,增強迅速消退,門靜脈及延遲期呈低增強,診斷符合率為93.44%,增強CT符合率為95.08%,MRI掃描ADC診斷的靈敏度、特異性、準確性、陽性預測值、陰性預測值分別是92.11%、97.92%、95.35%、97.22%、94%.

血管造影技術(shù)對于肝臟DN診斷及與其它肝臟病變鑒別診斷準確性高,具有重要的參考價值,但由于具有侵襲性,操作復雜,在鑒別診斷中應(yīng)用較少,逐漸被CEUS、動態(tài)增強CT和MR成像檢查技術(shù)等取代.PETCT/MRI對于肝臟占位病變鑒別具有重要價值,尤其對于直徑＜1 cm病變PET-MRI診斷與鑒別診斷價值更大,但價格昂貴.因此依據(jù)病史、利用現(xiàn)有各種檢查技術(shù)特點,個體化選擇腫瘤標記物、影像學和組織病理學等技術(shù)聯(lián)合檢查,是提高肝臟DN準確診斷率,減少誤漏診率的關(guān)鍵.

3 治療

近年來,隨著腫瘤標記物、影像學等診斷技術(shù)不斷發(fā)展,居民體檢率逐年增加,肝臟局灶性病變檢出率逐漸增高,對于高度懷疑肝臟DN,尤其是HGDN,由于具有潛在惡變風險,經(jīng)肝膽外科、肝膽內(nèi)科、腫瘤科、放射科、病理科等多學科團隊(multi disciplinary team,MDT)會診,臨床適時正確處理,對于降低HCC發(fā)病率具有重要意義.

3.1 手術(shù) HGDN在1年內(nèi)惡性轉(zhuǎn)化率達到30%-40%,惡變率高于其他病變,因此對確診HGDN患者需行手術(shù)切除,達到根治性治療,減少HCC發(fā)生.手術(shù)適應(yīng)證為肝功能Child-Pugh A級,病灶直徑≥1 cm,單發(fā),或多發(fā)但局限于某一段或某一葉,或多發(fā)彌散但根治切除后剩余肝臟體積足夠的患者.依據(jù)患者肝功能、結(jié)節(jié)所在部位、大小、數(shù)目等選擇局部切除、肝段、肝葉或半肝切除.對于腫瘤標記物、影像學等檢查懷疑惡性的肝臟局灶性病變,尤其合并肝炎病史和肝硬化表現(xiàn)應(yīng)盡早施行手術(shù),選擇肝段或葉切除術(shù).

3.2 微創(chuàng)治療 對于臨床明確診斷或高度懷疑HGDN,如果患者存在手術(shù)禁忌癥:(1)意識障礙;(2)合并全肝多發(fā)病變;(3)心、肺、肝、腎等主要器官功能衰竭;(4)膽系感染、敗血癥;(5)不可糾正的凝血功能障礙.宜選擇射頻、微波等局部微創(chuàng)治療,微創(chuàng)消融治療的適應(yīng)證:(1)單發(fā)或多發(fā),未臨近肝內(nèi)一級血管、膽管分支,肝功能Child-Pugh A、B級;(2)HCC外科切除術(shù)后新發(fā)病灶,無法耐受手術(shù)切除,肝功能 Child-Pugh A、B級;(3)合并HCC,無法耐受手術(shù)的患者.對于多發(fā)或彌漫性HGDN,無法行根治性手術(shù)切除,病灶位于某些特殊部位,無法行射頻、微波等局部消融治療,無嚴重肝、腎功能障礙的患者可選擇行TACE治療.

3.3 抗病毒治療 乙肝病毒(hepatitis B virus,HBV)或丙肝病毒(hepatitis C virus,HCV)感染后病毒通過不斷復制并誘導免疫反應(yīng)引起慢性炎癥、肝細胞脂肪變性、纖維化及DNA的氧化損傷,肝細胞發(fā)生壞死或反復增生,再生結(jié)節(jié)、DN形成,細胞非整倍體性及分裂容易造成肝細胞發(fā)生基因變異,最終產(chǎn)生惡性化轉(zhuǎn)變.慢性乙型肝炎患肝硬化年發(fā)生率為3%-8%,患HCC發(fā)病率為非HBV感染者的5-15倍,每年新感染HCV患者中55%-85%會轉(zhuǎn)成慢性丙型肝炎,20%-30%慢性丙肝患者會發(fā)展至肝硬化和肝功能衰竭,其中2%-5%患者最終發(fā)展為HCC,1/3 HCC由丙型肝炎引起.對慢性乙型肝炎病人釆取抗病毒治療,能夠減少血清肝纖維化標志物如透明質(zhì)酸(hyaluronic acid,HA)、四型膠原(IVC)、肝膽酸(cholyglycine,CG)、三型前膠原肽(PCIII)及層粘蛋白(laminin,LN)含量,有效緩解肝臟發(fā)生纖維化,降低機體HBV-DNA及谷丙轉(zhuǎn)氨酶水平,肝癌總發(fā)生率(3.45%)顯著低于未抗病毒治療(17.24%),對HCC發(fā)生的預防具有重要意義.Griffith等應(yīng)用直接抗病毒藥物(ledipasvir/sofosbuvir)清除HCV,通過T細胞介導的免疫監(jiān)視及免疫清除可降低HCC發(fā)生.因此對于HBV、HCV伴有肝硬化的患者行核苷類似物、干擾素、利巴韋林、索非布韋等藥物抗HBV/HCV病毒治療,使病毒量控制在不可檢測水平,是有效降低肝再生結(jié)節(jié)、DN或HCC發(fā)生的重要措施.

3.4 中醫(yī)藥治療 肝臟DN作為一種肝癌癌前病變,中醫(yī)認為肝腎陰虛、肝脾不調(diào)、痰(濕)、瘀、毒(熱)互結(jié)為其主要病機,依據(jù)證候辨證分為濕熱內(nèi)結(jié)型、熱毒內(nèi)結(jié)型、陰虛內(nèi)熱型、肝郁氣滯型、氣血兩虛型、肝腎兩虛型,治療法則是針對肝癌癌前病變形成的虛瘀、毒、痰四個病理關(guān)鍵因素進行綜合分析,扶正祛邪,攻補兼施.楊先照等研究發(fā)現(xiàn)抗纖抑癌方能夠抑制二乙基亞硝胺誘發(fā)大鼠肝癌前病變的肝細胞生長因子(hepatocyte growth factor,HGF)及其受體c-Met mRNA的表達,進而抑制肝細胞異型增生灶和結(jié)節(jié)的產(chǎn)生,延緩HCC發(fā)生.大劑量正肝方能有效降低大鼠癌前病變肝組織PCNA和AFP的表達,減輕大鼠癌前病變肝細胞的異常增生.張金良等在常規(guī)西藥抗病毒治療基礎(chǔ)上加用膈下逐瘀湯治療氣滯血瘀型乙型肝炎肝硬化代償期,肝功能指標總膽紅素、白蛋白、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、HA、LN、Ⅳ-C、PC-Ⅲ水平均顯著下降,免疫功能指標CD3、CD4、自然殺傷細胞活性均較治療前升高,表明具有疏肝理氣、活血化瘀功效的膈下逐瘀湯有助于改善乙型肝炎肝硬化代償期患者的肝功能,提高機體免疫功能,抗肝纖維化,降低肝癌發(fā)生.Tong等用復方葉下珠治療乙肝合并再生結(jié)節(jié)或DN患者36個月時,血URG11(β-catenin)和URG19(VEGFR3)陽性率分別下降到48.1%和46.2%,而對照組陽性率分別上升到68.0%和66.0%(＜0.05),DRG2(developmentally regulated GTP binding protein 2)陽性率上升至56.%,而對照組下降至36%,表明復方葉下珠通過改善免疫系統(tǒng)、抑制乙肝病毒復制、逆轉(zhuǎn)肝纖維化、誘導肝癌細胞周期阻滯和抑制血管生成等途徑有效阻斷肝癌癌前病變,適用于熱毒內(nèi)結(jié)、氣虛血疲的肝病患者.小柴胡湯、逍遙散、異功散、四磨飲子等方加減用于氣滯型;藥用血府逐疲湯、隔下逐疲湯、桂枝茯苓丸等方用于血瘀型;藥用四君子湯、香砂六君子湯、參苓白術(shù)散等用于脾虛型;方用生脈散、大補陰丸、滋水清肝飲等用于陰虛型慢性乙肝患者,能夠有效逆轉(zhuǎn)或延緩肝臟結(jié)節(jié)惡性轉(zhuǎn)化的發(fā)生.中醫(yī)藥從辨證論治、復方及單味藥等方面對延緩乙/丙肝后肝硬化進程,逆轉(zhuǎn)肝癌癌前病變過程取得了較好的效果,但肝癌癌前病變機制復雜,尚未完全闡明,利用現(xiàn)代先進的醫(yī)學技術(shù)進行精準證候分型及機制的深入研究,為中醫(yī)藥精準防治肝癌癌前病變發(fā)生及惡性轉(zhuǎn)化提供新的理論依據(jù),造福于廣大的慢性肝病患者.

4 隨訪監(jiān)測

91.22 %肝硬化結(jié)節(jié)內(nèi)部多無腫瘤新生血管出現(xiàn),與周圍肝硬化組織的血流動力學表現(xiàn)相似,周邊一般無血流信號,彩超檢查肝硬化結(jié)節(jié)79.6%為混合回聲、14.3%為低回聲,當再生結(jié)節(jié)向DN轉(zhuǎn)化時,結(jié)節(jié)內(nèi)新生血管迅速生長,造成動脈供血先減少后增加,同時門靜脈供血趨于下降,在隨訪過程中低回聲結(jié)節(jié)增大,伴內(nèi)部回聲發(fā)生不均勻改變,內(nèi)部和周邊血流信號增強時,提示惡變概率升高.對于明確診斷肝臟DN或高度懷疑DN而不愿手術(shù)治療的患者,隨訪期間增強MRI檢查結(jié)節(jié)有如下征象提示癌變:(1)結(jié)節(jié)增大;(2)結(jié)節(jié)T2WI信號增高;(3)出現(xiàn)“結(jié)中結(jié)”;(4)(假)包膜形成;(5)擴散明顯受限;(6)動脈期動脈血供明顯增加 (提示早期 HCC最重要征象);(7)肝膽期低信號.一旦明確結(jié)節(jié)惡變需要及時手術(shù)或微創(chuàng)治療.結(jié)節(jié)年增長率是結(jié)節(jié)發(fā)生富血供轉(zhuǎn)化的獨立危險因素,富血供轉(zhuǎn)化結(jié)節(jié)長徑最佳臨界值為10.2 mm,以此值判斷結(jié)節(jié)血供變化的敏感性、特異性分別為65.8%、72.2%,肝結(jié)節(jié)富血供轉(zhuǎn)化率為31.3%,Gd-EOB-DTPA增強MRI診斷HGDN年增長率可以作為富血供轉(zhuǎn)化的潛在預測因子,年增長率臨界值為2%,隨訪過程中如果超過該閾值,建議進行肝活檢.加強對肝臟DN患者的監(jiān)測,每3-6個月檢測血腫瘤標記物、HBV/HCV等病毒含量、選擇性進行肝臟影像學檢查(CEUS、增強CT/MRI等).對于高危HGDN患者,應(yīng)每3個月嚴密監(jiān)測,必要時進行病變活檢病理檢查,是降低HCC發(fā)病率和提高DN患者總生存率的重要方法.

對于性質(zhì)不確定的肝臟結(jié)節(jié),動態(tài)監(jiān)測病灶大小,有明顯增大或發(fā)現(xiàn)明確血供改變,血腫瘤標記物(AFP、AFP-L3、DCP、CA9-9、GPC3等)、miRNA等出現(xiàn)異常,B超提示結(jié)節(jié)回聲或強化異常改變,MRI掃描T2WI有“結(jié)節(jié)中結(jié)節(jié)”等影像學表現(xiàn)時,提示結(jié)節(jié)性質(zhì)發(fā)生了變化,應(yīng)積極臨床處理.對于肝臟DN切除術(shù)后病理發(fā)現(xiàn)有局灶癌變的患者,應(yīng)按照肝癌的隨訪原則進行隨訪.LGDN、HGDN在演變?yōu)镠CC的過程中發(fā)生了染色體、端粒、基因等分子生物學特征變化,研發(fā)新的特異性相關(guān)分子標志物,能夠從分子水平及早診斷肝臟DN和明確癌變發(fā)生,對改善肝臟DN患者預后具有非常重要意義.

5 結(jié)論

肝臟DN缺乏特異腫瘤標記物和典型臨床癥狀,主要依靠影像學和組織病理檢查診斷,由于肝臟DN具有潛在惡變風險,依據(jù)病史,利用腫瘤標記物、影像學和組織病理學等技術(shù)聯(lián)合提高肝臟DN診斷準確率,減少誤漏診率.從發(fā)生癌變的各個階段、各個層面對肝臟DN實施干預,及時去除病因或誘因,進行適當治療,阻斷DN向HCC惡變轉(zhuǎn)化進程,制定周密的臨床隨訪計劃,對于降低HCC發(fā)病率和死亡率具有十分重要的臨床意義.