鄭志海 陳碧云 廖麗昇 曲 雙 謝 穎

福建省立醫(yī)院血液科，福建福州 350001

腫瘤溶解綜合征（tumor lysis syndrome，TLS）是腫瘤患者的急危重癥之一，指腫瘤細(xì)胞在各種原因下發(fā)生破壞溶解，細(xì)胞內(nèi)物質(zhì)釋放入血液循環(huán)，超過(guò)腎臟的排泄能力，引起嚴(yán)重代謝紊亂，包括高鉀血癥、高磷血癥、高尿酸血癥、低鈣血癥，導(dǎo)致嚴(yán)重的腎損害、心律失?；虬d癇等，嚴(yán)重時(shí)危及生命。目前腫瘤是導(dǎo)致我國(guó)患者死亡的主要原因，TLS 通常發(fā)生在腫瘤開(kāi)始治療的過(guò)程中，尤其在高增殖性血液系統(tǒng)惡性腫瘤中更易發(fā)生，因此臨床醫(yī)生應(yīng)高度重視。但目前臨床上對(duì)于TLS 的治療還沒(méi)有既定的指南或廣泛使用的決策標(biāo)準(zhǔn)， 為進(jìn)一步探索血液系統(tǒng)惡性腫瘤患者并發(fā)TLS 的臨床特點(diǎn)、相關(guān)危險(xiǎn)因素、疾病轉(zhuǎn)歸及治療策略，以達(dá)對(duì)發(fā)生TLS 高風(fēng)險(xiǎn)患者進(jìn)行早期干預(yù)，本研究回顧性分析182 例血液系統(tǒng)惡性腫瘤患者的臨床資料，分析其特征及影響因素。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2019年1月至2021年6月福建省立醫(yī)院血液科收治的182 例血液系統(tǒng)惡性腫瘤患者的臨床資料，其中男102 例，女80 例；年齡20～85 歲，平均（45±14）歲；淋巴瘤76 例，多發(fā)性骨髓瘤37 例，急性髓系白血病28 例，急性淋巴細(xì)胞白血病8 例，慢性淋巴細(xì)胞白血病6 例，其他惡性血液病27 例。納入標(biāo)準(zhǔn)：分型診斷參照世界衛(wèi)生組織診斷標(biāo)準(zhǔn)和美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)診斷標(biāo)準(zhǔn)，所有患者均為初治。排除標(biāo)準(zhǔn)：治療相關(guān)血液系統(tǒng)惡性腫瘤者。 本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)（倫審科研第K2022-06-004 號(hào)）。

1.2 方法

參照Cairo 和Bishop將TLS 分為實(shí)驗(yàn)室TLS（laboratory TLS，LTLS）和臨床TLS（clinical TLS，CTLS）。 其中LTLS 定義為化療前3 d 至化療后7 d 以上的異常：尿酸≥476 mmol/L，鉀≥6.0 mmol/L，磷（成人）≥1.45 mmol/L，血鈣≤1.75 mmol/L，或尿酸、鉀和磷較基線增加25%，鈣較基線下降25%。 CTLS 定義為伴有以下一種或多種異常的LTLS： 肌酐超過(guò)正常上限的1.5 倍以上、心律失常/猝死和癲癇發(fā)作。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 TLS 發(fā)生情況及臨床表現(xiàn)

182 例患者中，共有28 例患者并發(fā)TLS，發(fā)生率15.4%。 其中14 例患者就診時(shí)即出現(xiàn)急性TLS，其余患者標(biāo)準(zhǔn)化療前均予小劑量的地塞米松2～5 mg/d 減瘤治療2～5 d，再予標(biāo)準(zhǔn)方案化療。TLS 發(fā)生在治療的第1～7 天，表現(xiàn)為發(fā)熱、惡心、嘔吐25 例，胸悶、心悸、心律失常8 例，尿量減少、浮腫5 例。

2.2 并發(fā)TLS 患者的實(shí)驗(yàn)室結(jié)果

并發(fā)TLS 患者均出現(xiàn)血尿酸升高，血乳酸脫氫酶升高25 例（89.3%），高磷血癥21 例（75.0%），低鈣血癥16 例（57.1%），尿素氮和肌酐升高9 例（32.1%），高鉀血癥7 例（25.0%）。

2.3 并發(fā)TLS 的單因素分析

單因素分析顯示，年齡、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、腫塊直徑、肌酐、尿酸、血清乳酸脫氫酶與并發(fā)TLS 相關(guān)（P＜0.05）（表1）。

表1 并發(fā)TLS 的單因素分析[n（%）]

2.4 并發(fā)TLS 的多因素logistic 分析

將單因素分析中有差異的因素賦值，納入多因素logistic 分析（表2），結(jié)果顯示，白細(xì)胞計(jì)數(shù)≥50×10/L、腫塊直徑≥5 cm、肌酐≥123 μmol/L、尿酸≥476 μmol/L、乳酸脫氫酶≥245 U/L 是并發(fā)TLS 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P＜0.05）（表3）。

表2 賦值量表

表3 TLS 發(fā)生相關(guān)因素的logistic 回歸分析

2.5 治療轉(zhuǎn)歸

TLS 一旦診斷，即予充分水化（每日靜脈輸液量2500 ml/m以上）、堿化尿液（碳酸氫鈉）、別嘌醇或非布司他抑制尿酸形成，適當(dāng)利尿，糾正電解質(zhì)紊亂，如效果欠佳或急性腎功能不全者行連續(xù)性腎臟替代治療（continuous renal replacement therapy，CRRT）。26例患者經(jīng)過(guò)積極治療在3～9 d 癥狀好轉(zhuǎn)，血生化指標(biāo)恢復(fù)，2 例多發(fā)性骨髓瘤患者并發(fā)急性腎功能衰竭、急性左心衰竭，予CRRT 治療后好轉(zhuǎn)。 所有患者均順利完成誘導(dǎo)緩解治療。

3 討論

TLS 好發(fā)于生長(zhǎng)迅速、腫瘤負(fù)荷大的腫瘤，常見(jiàn)于血液系統(tǒng)惡性腫瘤，是血液腫瘤疾病的急危重并發(fā)癥之一。 在暴露于細(xì)胞毒藥物治療后，腫瘤細(xì)胞會(huì)大量溶解，導(dǎo)致代謝紊亂和器官功能障礙，包括腎功能衰竭、心律失常和癲癇發(fā)作。其中以急性白血病和侵襲性非霍奇金淋巴瘤（non-hodgkin′s lymphoma，NHL）發(fā)生TLS 的風(fēng)險(xiǎn)最大。 TLS 也可能自發(fā)發(fā)生，自發(fā)性TLS 通常見(jiàn)于高級(jí)別NHL，如B 細(xì)胞NHL。國(guó)外一項(xiàng)研究總結(jié)50 例診斷為惡性血液腫瘤的患者TLS的發(fā)生率，結(jié)果得出急性白血病、NHL 和慢性白血病的TLS 發(fā)病率分別為14%、4%和2%。 另一項(xiàng)多中心隊(duì)列研究分析了153 例急性白血病、 侵襲性NHL和Burkitt 白血病/淋巴瘤患者， 得出TLS 的總發(fā)生率為30.7%。 本中心總結(jié)TLS 發(fā)生率為15.4%，提示TLS 的發(fā)生率差距大， 臨床上需提高重視其危險(xiǎn)因素，盡可能降低發(fā)生率。

多個(gè)研究顯示，TLS 的危險(xiǎn)因素包括高腫瘤負(fù)荷、初始高白細(xì)胞數(shù)、高血肌酐、高血尿酸、高血清乳酸脫氫酶。本中心經(jīng)過(guò)單因素及多因素分析，得出白細(xì)胞數(shù)＞50×10/L、腫塊＞5 cm、高血肌酐、高血尿酸、 高血清乳酸脫氫酶是TLS 發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P＜0.05）。因此識(shí)別危險(xiǎn)因素是預(yù)防患者發(fā)生TLS 的重要前提。 在充分評(píng)估危險(xiǎn)因素的基礎(chǔ)上，預(yù)防治療是預(yù)防TLS 的最好方法，可以常規(guī)應(yīng)用到接受化療的血液腫瘤患者。充分水化是預(yù)防和治療TLS 最基本的措施。 應(yīng)在化療開(kāi)始前至少24～48 h 開(kāi)始靜脈水化，靜脈輸液量約2500～3000 ml/（m·d）， 對(duì)于潛在急性腎損傷或心功能不全的患者，需警惕液體過(guò)載，必要時(shí)給予適當(dāng)利尿。 堿化尿液是TLS 預(yù)防措施的一部分，通過(guò)提高尿液pH，增加尿酸的可溶性，從而減少尿酸在腎小管中沉淀。 然而，堿化尿液可能促進(jìn)嚴(yán)重高磷血癥患者的磷酸鈣沉積，同時(shí)還可通過(guò)降低黃嘌呤前體黃嘌呤的溶解度而引起黃嘌呤腎病。 因此，目前對(duì)堿化尿液的作用仍存在爭(zhēng)議。別嘌醇是黃嘌呤氧化酶的競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑，阻止次黃嘌呤和黃嘌呤分解為尿酸。 其雖能有效抑制新的尿酸形成，但并不能有效降低現(xiàn)有的尿酸水平。 因此，別嘌呤醇的作用相對(duì)緩慢，需要幾天才能降低尿酸水平。 拉布立酶和非布司他均為尿素氧化酶，可以把尿酸轉(zhuǎn)化為水溶性的尿囊素，主要優(yōu)點(diǎn)是迅速降低尿酸水平，可以在4 h 內(nèi)有效降低尿酸濃度。經(jīng)上述措施積極治療仍然無(wú)法糾正的患者應(yīng)盡早選擇腎臟替代治療，如血液透析或者連續(xù)性腎替代治療。

綜上所述，對(duì)TLS 這一危及生命的并發(fā)癥，應(yīng)充分評(píng)估TLS 患者的危險(xiǎn)因素， 嚴(yán)密觀察患者臨床表現(xiàn)，積極監(jiān)測(cè)理化指標(biāo)，盡早做出診斷，積極治療，從而減少相關(guān)死亡。