姜雯雯 朱素芹 李榕珊 陳曉菁

福建省婦幼保健院 福建醫(yī)科大學(xué)婦兒臨床醫(yī)學(xué)院，福建福州 350001

宮腔內(nèi)人工授精（intra-uterine insemination，IUI）是輔助生殖技術(shù)中常用的手段之一，經(jīng)過(guò)處理和濃縮的男性精液直接通過(guò)子宮頸進(jìn)入女性宮腔， 通過(guò)精液數(shù)量的增加及活力的提升提高女性懷孕率。 由于其方法簡(jiǎn)單，創(chuàng)傷性小，在臨床中得到了廣泛應(yīng)用，但由于受到的影響因素較多， 其妊娠成功率始終為8%～22%。 根據(jù)流行病學(xué)研究報(bào)道，現(xiàn)代女性肥胖的發(fā)生率呈逐年上升趨勢(shì)且不斷年輕化。 女性的肥胖會(huì)導(dǎo)致月經(jīng)紊亂、排卵障礙，引起不孕及產(chǎn)生孕期并發(fā)癥。 超重或者肥胖的女性即使擁有正常的月經(jīng)也可能較體重指數(shù)（body mass index，BMI）正常的女性的生育力更低。在輔助生殖領(lǐng)域，超重或肥胖問(wèn)題也越來(lái)越受到臨床重視。因此，本研究旨在探討接受夫精人工授精（artificial insemination by husband sperm，AIH）的夫婦因女方BMI 不同對(duì)其妊娠結(jié)局的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2018年1月至2020年12月在福建省婦幼保健院生殖醫(yī)學(xué)中心接受夫精人工授精患者夫婦雙方的資料，按照女性BMI 亞洲標(biāo)準(zhǔn)，結(jié)合輔助生殖對(duì)女性助孕前體重的要求將患者分為低體重組（BMI＜18.5 kg/m）、正常體重組（18.5 kg/m≤BMI＜24 kg/m）、超重體重組（BMI≥24 kg/m）。納入標(biāo)準(zhǔn)：①女方年齡20～40 歲；②卵巢儲(chǔ)備功能正常；③經(jīng)子宮輸卵管碘油造影或者宮腔鏡證實(shí)宮腔形態(tài)正常且至少一側(cè)輸卵管通暢。排除標(biāo)準(zhǔn)：①卵巢功能減退；②雙方染色體異常；③有宮腔粘連（史）、宮腔畸形、其他已知的婦科疾??；④有甲狀腺功能異常、Cushing 綜合征等全身其他系統(tǒng)疾病者； ⑤女方患有遺傳性疾病及其他不適合生育者； ⑥男方精液提示嚴(yán)重少、弱、畸精子癥或者AIH 當(dāng)日精液不符合標(biāo)準(zhǔn)者。 本研究經(jīng)福建省婦幼保健院倫理審查委員會(huì)批準(zhǔn)（審批號(hào)：2022KYLLR03025）。根據(jù)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)，共納入3311 例周期，分為三組，其中低體重組393 例，正常體重組2350 例，超重組568 例。三組患者夫婦在女方年齡、男方年齡、不孕年限、不孕原因（原發(fā)不孕及繼發(fā)不孕例數(shù)）、周期類型（自然周期/促排卵周期例數(shù)）、AIH日子宮內(nèi)膜厚度及男方精液量和活力方面差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）（表1），具有可行性。

表1 三組患者基線資料的比較

1.2 方法

1.2.1 卵泡監(jiān)測(cè) 均采用陰道B 超動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)，自然周期組從月經(jīng)周期的第9～11 天開始監(jiān)測(cè)， 根據(jù)卵泡生長(zhǎng)情況間隔1～3 d 重復(fù)監(jiān)測(cè)。 促排卵周期組從月經(jīng)的第2～5 天開始服用來(lái)曲唑（Letrozole，LE，江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，批號(hào)：180125KF～200520KC），每次2.5～5.0 mg，qd，連用5 d，月經(jīng)10～12 d 超聲監(jiān)測(cè)卵泡大小，必要時(shí)聯(lián)合人絕經(jīng)期促性腺激素（human menopausal gonadotropin，HMG）（寧波人健藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司，批號(hào)：171205～201110）注射促排卵。兩種監(jiān)測(cè)方案下，在監(jiān)測(cè)到卵泡的直徑值≥14 mm 時(shí)，配合使用半定量排卵試紙；在監(jiān)測(cè)到1～2 枚優(yōu)勢(shì)卵泡≥16 mm，同時(shí)排卵試紙測(cè)到強(qiáng)陽(yáng)性（C=T）時(shí)，予以注射用尿絨毛膜促性素（human chorionic Gonadotropin，HCG，馬鞍山豐原制藥有限公司，批號(hào)：181122-1～201215-1）6000～10 000 IU 肌內(nèi)注射，并于當(dāng)日下午行夫精人工授精術(shù)。1.2.2 精液處理方法 精液以梯度離心法處理，操作方式為IUI。

1.2.3 黃體支持 IUI 術(shù)后第2 天行超聲監(jiān)測(cè)，若排卵，給予地屈孕酮片（商品名：達(dá)芙通，規(guī)格：10 mg/片，荷蘭蘇威制藥公司，批號(hào)：354008～362307）10 mg，bid 進(jìn)行黃體支持；若未排卵，次日再行B 超監(jiān)測(cè)，排卵后再次行IUI 術(shù)，術(shù)后予以地屈孕酮進(jìn)行黃體支持。

1.3 觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

IUI 后14 d 查血hCG 確認(rèn)是否妊娠， 若HCG＞25 mU/ml 后逐漸下降， 未在超聲下見(jiàn)到妊娠囊而流產(chǎn)者考慮生化妊娠， 移植后1 個(gè)月左右行B 超檢查，見(jiàn)胚芽及心管搏動(dòng)診斷為臨床妊娠，并同時(shí)確定孕囊數(shù)。 黃體支持維持至孕10～11 周。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 不同BMI 患者行AIH 助孕結(jié)局的比較

三組患者的妊娠率、生化妊娠率、臨床妊娠率、異位妊娠率和足月產(chǎn)率比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；而三組患者的流產(chǎn)率和早產(chǎn)率比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。 通過(guò)Bonferroni 方法對(duì)流產(chǎn)率的兩兩比較結(jié)果進(jìn)行校正 （校正的檢驗(yàn)水準(zhǔn)α 為0.017）， 結(jié)果顯示低體重組與正常體重組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.017）；超重體重組的流產(chǎn)率高于正常體重組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.017）。 在早產(chǎn)率的Bonferroni 校正結(jié)果中，低體重組與正常體重組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.017），超重體重組與低體重組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.017）；但超重體重組的早產(chǎn)率高于正常體重組， 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （P＜0.017）（表2）。

表2 三組患者AIH 結(jié)局情況的比較[n（%）]

2.2 是否促排卵對(duì)BMI≥24 kg/m2 患者行AIH 結(jié)局的影響

BMI≥24 kg/m的人群中，有347 個(gè)促排卵周期，有221 個(gè)自然周期，兩組患者的一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）（表3），具有可比性。 347 個(gè)促排卵周期中，有55 個(gè)周期妊娠，占比15.9%；221 個(gè)自然周期中，妊娠周期共22 個(gè)，占比10%。 促排卵周期的妊娠率高于自然周期，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。促排卵周期中未發(fā)生生化妊娠，而自然周期中有9 例發(fā)生生化妊娠，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。 促排卵周期有2 例發(fā)生異位妊娠，而自然周期中未發(fā)生。 促排卵周期和自然周期的異位妊娠率、流產(chǎn)率、早產(chǎn)率和足月產(chǎn)率比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）（表4）。

表3 不同促排卵方案BMI≥24 kg/m2 患者基線資料的比較（±s）

表4 不同促排方案對(duì)BMI≥24 kg/m2 患者行AIH 結(jié)局的影響[n（%）]

3 討論

隨著現(xiàn)代生活方式的改變，超重及肥胖人數(shù)日趨增加，很多女性在經(jīng)歷了自然備孕失敗后，會(huì)積極尋求輔助生殖技術(shù)的幫助， 而女性BMI 與不孕及助孕效果之間的關(guān)系目前仍存在一定的爭(zhēng)議。 Cavalcante等學(xué)者指出，肥胖女性的生育能力較體重正常者生育能力降低， 自然受孕概率與BMI 成負(fù)相關(guān)性；另一方面， 肥胖女性更有可能經(jīng)歷流產(chǎn)和反復(fù)妊娠損 失。 Zhang 等對(duì)中國(guó)女性妊娠前體重與妊娠期并發(fā)癥之間的關(guān)系的研究顯示，孕前超重與妊娠期糖尿病、子癇前期、巨大兒等均相關(guān)。 近年來(lái)，輔助生殖技術(shù)不斷提高，但是AIH 的總體妊娠率仍處于20%左右。 已有研究顯示， 在多囊卵巢綜合征（polycystic ovary syndrome，PCOS）患者中，超重人群較正常體重人群表現(xiàn)出更多的不良妊娠結(jié)局。 BMI 超重的女性行AIH 的結(jié)局是否也與BMI 正常女性不同， 筆者就此展開了本次研究。

本研究對(duì)3311 個(gè)不孕癥人工授精周期進(jìn)行分析，其中女性正常體重者2350 例，占71.0%；體重超重者為568 例， 占17.1%。 盡管大部分研究未發(fā)現(xiàn)孕前BMI 與IUI 妊娠率顯著相關(guān)，但也有學(xué)者提出，當(dāng)BMI＞23.9 kg/m時(shí)，不孕癥的發(fā)病率升高。 助孕患者與自然妊娠患者不同，助孕患者在生殖中心行輔助生殖前， 醫(yī)生常規(guī)會(huì)通過(guò)咨詢其身高、 體重確定其BMI 是否在正常范圍內(nèi)。 因此，行AIH 的女性患者可能已經(jīng)經(jīng)過(guò)了飲食與運(yùn)動(dòng)的調(diào)整，但仍有少數(shù)患者因基礎(chǔ)體重過(guò)重或減重效果不理想而處于BMI 過(guò)大的狀態(tài)。本研究結(jié)果顯示，3311 對(duì)行AIH 助孕夫婦除女方BMI 外，其他基礎(chǔ)狀態(tài)比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。 三組患者夫婦在女方年齡、男方年齡、不孕年限、不孕原因（原發(fā)不孕及繼發(fā)不孕例數(shù)）、周期類型（自然周期/促排卵周期例數(shù)）、AIH日子宮內(nèi)膜厚度、男方精液量及活力方面差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。三組的妊娠率、生化妊娠率和臨床妊娠率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），這兩點(diǎn)可能與國(guó)內(nèi)外學(xué)者的研究有所不同，也值得再深入探討。三組患者的流產(chǎn)率和早產(chǎn)率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），這與許多學(xué)者研究顯示的妊娠丟失率增高結(jié)果大致一致。

超重影響生育力的其中一個(gè)機(jī)制是超重女性的下丘腦-垂體-卵巢軸（hypothalamic-pituitary-ovarian axis，HPOA）的平衡被打破，而HPOA 的紊亂又影響了卵泡的正常生長(zhǎng)與排出。Hassan 等對(duì)2112 名女性的妊娠影響因素的研究調(diào)查指出，BMI＞23.9 kg/m的女性的不排卵風(fēng)險(xiǎn)是體重正常女性的3倍。 因此，在BMI 超重的女性中， 本研究對(duì)比了其行AIH 過(guò)程中促排卵周期和自然周期的妊娠結(jié)局，結(jié)果提示促排卵周期的臨床妊娠率確實(shí)較自然周期高 （15.9% vs.10.0%），且促排卵周期中未發(fā)生生化妊娠；而自然周期中有9 例發(fā)生生化妊娠。 本研究結(jié)果顯示， 對(duì)于BMI≥24 kg/m的女性患者而言， 促排卵周期和自然周期的流產(chǎn)率、早產(chǎn)率及足月產(chǎn)率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），與國(guó)內(nèi)學(xué)者孫婧等的研究結(jié)果類似。 也有學(xué)者的研究結(jié)果顯示，促排卵周期組患者的臨床妊娠率、自然流產(chǎn)率、雙胎及多胎妊娠率均高于自然周期組。但目前對(duì)于哪種促排卵方法的妊娠率較高仍缺乏一個(gè)公認(rèn)的標(biāo)準(zhǔn)方案； 在AIH 周期刺激方面，國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)報(bào)道結(jié)果也不盡相同。

綜上所述，AIH 是目前操作簡(jiǎn)便、創(chuàng)傷性小且并發(fā)癥少的輔助生殖技術(shù)，作為體外受精-胚胎移植術(shù)（in vitro fertilization-embryo transfer，IVF-ET）前的前期助孕手段，適應(yīng)性廣泛。對(duì)于不同BMI 的女性患者，AIH妊娠結(jié)局受到一定影響。 對(duì)于超重患者，仍需要建議該部分女性在接受助孕前應(yīng)將體重控制在正常水平。