中藥揮發(fā)油安全性研究進展

吳夢琪，徐煥華，胡鵬翼，岳鵬飛，易劍峰，楊 明，鄭 琴

中藥揮發(fā)油安全性研究進展

吳夢琪，徐煥華，胡鵬翼，岳鵬飛，易劍峰，楊 明，鄭 琴*

江西中醫(yī)藥大學 現(xiàn)代中藥制劑教育部重點實驗室 創(chuàng)新藥物與高效節(jié)能降耗制藥設(shè)備國家重點實驗室，江西 南昌 330004

中藥揮發(fā)油因具有顯著的藥理活性，被廣泛應用于芳香療法和醫(yī)療保健領(lǐng)域，但其在安全性評價方面的研究相對較少，潛在的不良反應缺乏深入研究。通過查閱國內(nèi)外的文獻，對中藥揮發(fā)油產(chǎn)生毒性的原因、毒性作用、毒性機制及安全性研究中存在的問題進行綜述，以期為中醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)和保健食品產(chǎn)業(yè)合理應用中藥揮發(fā)油提供參考。

中藥揮發(fā)油；毒性因素；毒性作用；機制；安全性

揮發(fā)油也稱精油，是存在于植物體一類可隨水蒸氣蒸餾得到的與水不相混溶的揮發(fā)性油狀成分的總稱。這類成分主要存在于植物的花蕾、莖葉以及根莖中。凡是有氣味的植物均含有多少不等的揮發(fā)油。揮發(fā)油在通常情況下為具有特殊而濃烈氣味的油狀液體，呈無色或淺黃色。其化學成分復雜，主要包括芳香族、脂肪族、萜類及其含氧衍生物，如醇、酚、醛、酮、醚、酯等，此外還含氮、硫類化合物[1]。研究表明，中藥揮發(fā)油在神經(jīng)系統(tǒng)疾病[2]、心血管疾病[3]、呼吸系統(tǒng)疾病[4]、胃腸道系統(tǒng)疾病[5]及心理健康[6]等方面均有作用，目前已廣泛應用于醫(yī)藥保健、食品、日化生產(chǎn)等領(lǐng)域。隨著臨床研究的深入，研究者發(fā)現(xiàn)中藥揮發(fā)油不僅對人體具有積極的治療作用，也存在一定的不良反應，當一些藥效成分達到一定量的時候，可能會引起毒性反應[7]。如薄荷精油中的薄荷酮，大劑量使用會引起精神錯亂、哮喘、過敏反應等[8]；肉豆蔻精油中的肉豆蔻醚和黃樟醇對正常人具有致幻作用，且服用過量會出現(xiàn)昏迷、瞳孔放大、驚厥等中毒現(xiàn)象[9]；石菖蒲精油當中的β-細辛醚可能與胃腸道腫瘤、肝癌有關(guān)[10]。本文對中藥揮發(fā)油產(chǎn)生毒性的原因、毒性作用、毒性機制及安全性研究中存在的問題進行綜述，以期為中醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)和保健食品產(chǎn)業(yè)合理應用中藥揮發(fā)油提供參考。

1 揮發(fā)油產(chǎn)生毒性的原因

1.1 給藥途徑

中藥揮發(fā)油主要通過經(jīng)皮、口服和吸入3種方式進入人體，從而達到治病防病的效果，不同的給藥途徑對機體產(chǎn)生的潛在毒性是不同的。

經(jīng)皮給藥是揮發(fā)油常見的給藥途徑。揮發(fā)油穿透皮膚進入人體，與皮膚蛋白結(jié)合激發(fā)免疫應答，引發(fā)嗜堿細胞和肥大細胞產(chǎn)生組胺及其他刺激性物質(zhì)，產(chǎn)生一定的皮膚毒性[11]。角質(zhì)層是藥物透皮吸收的主要屏障，揮發(fā)油中單萜、倍半萜類成分可與角質(zhì)層中的神經(jīng)酰胺等脂質(zhì)結(jié)合，從而滯留在角質(zhì)層形成貯庫，減少與皮膚細胞的接觸，降低皮膚刺激性[12-13]。揮發(fā)油口服對胃腸道黏膜具有刺激性，被人體吸收入血后可與血紅蛋白結(jié)合，干擾血紅蛋白的功能，并在肝臟中累積，引發(fā)肝中毒[14]。相比其他2種給藥方式，吸入給藥具有療效佳、不良反應小等優(yōu)勢，但亦存在長期用藥的安全性問題。吸入肺部的藥物主要通過巨噬細胞的吞噬作用被清除，這一過程會釋放大量的氧自由基，引起生物膜上不飽和脂肪酸脂質(zhì)過氧化，破壞細胞的正常功能，或抑制某些蛋白的功能，對機體造成損害[15]。

1.2 給藥劑量

劑量是決定揮發(fā)油療效和毒性的重要因素。不少中藥揮發(fā)油在常量下不表現(xiàn)出毒性，但超劑量應用時，則對機體表現(xiàn)出損害作用。研究顯示，白芥子揮發(fā)油在常量下使用時，其主要成分異硫氰酸烯丙酯對腫瘤細胞有抑制作用，但加大劑量（80 mg/kg）小鼠會出現(xiàn)脫毛、嘔吐等不良反應[16]。皮膚涂抹1%的薰衣草精油可調(diào)節(jié)交感神經(jīng)系統(tǒng)、緩解精神焦慮，而25%的薰衣草精油對皮膚則具有刺激性和致敏性，并表現(xiàn)出量-毒關(guān)系[17]。小鼠口服1.05 mL/kg以下的吳茱萸揮發(fā)油可延長痛閾時間，表現(xiàn)出顯著的鎮(zhèn)痛作用，而劑量增加至2.75 mL/kg時出現(xiàn)半數(shù)死亡[18]。在實際生活中揮發(fā)油的使用劑量往往低于其半數(shù)致死劑量/半數(shù)致死濃度（median lethal dose/median lethal concentration，LD50/LC50）。

1.3 揮發(fā)油的種類

揮發(fā)油所含化學成分類型與其毒性效應密切相關(guān)，其不良反應可能不是由某一類成分造成的，而是多種類型成分相互作用產(chǎn)生的。臨床研究報道，機體接觸醇、酮、醚類化合物會產(chǎn)生神經(jīng)毒性；暴露于酚、醛類化合物會刺激皮膚、黏膜；內(nèi)酯類化合物具有光敏毒性；某些酮、酚、醚類化合物還具有肝毒性（表1）。

1.4 揮發(fā)油的提取方式

揮發(fā)油常用的提取方式包括水蒸氣蒸餾法、超臨界萃取法、溶劑法、壓榨等。提取方式的不同會導致?lián)]發(fā)油化學成分、含量及理化性質(zhì)差異較大，進而產(chǎn)生毒性差異。劉紅杰等[33]發(fā)現(xiàn)不同提取工藝下艾葉揮發(fā)油急性肝毒性強弱依次為水蒸氣蒸餾法、超臨界萃取法、溶劑法，原因在于水蒸氣蒸餾法提取艾葉揮發(fā)油成分以萜類和苯類為主，該類物質(zhì)具有一定的肝毒性。韓潤等[34]研究發(fā)現(xiàn)，與水蒸氣蒸餾法相比，超臨界萃取法所得干姜揮發(fā)油化學成分更為復雜，含神經(jīng)毒性成分長鏈烷烴，急性毒性更大。Kayode等[35]發(fā)現(xiàn)與水蒸氣蒸餾法相比，無溶劑微波萃取法所得的辣木籽精油對鹵蟲幼蟲急性毒性更大，原因是無溶劑微波萃取法提取辣木籽精油中含有2-()-癸醛，該類化合物可與蛋白質(zhì)上親核物質(zhì)發(fā)生反應，導致細胞功能和活力喪失。

1.5 貯存過程

中藥揮發(fā)油在貯存使用過程中易受光照、溫度和氧氣等因素的影響，導致有效成分散失變性，降低療效，甚至產(chǎn)生具有很強毒性和致敏性的氧化產(chǎn)物及異構(gòu)化產(chǎn)物。如檸檬烯和芳樟醇是一種弱敏化劑，暴露在空氣中會氧化形成具有更大過敏性的過氧化氫[36-37]。茶樹精油氧化降解后致敏能力約增加3倍[38]。茴香精油在高溫或紫外輻射下反式茴香腦轉(zhuǎn)化為順式茴香腦后，毒性是原來的10～12倍[39]。

2 揮發(fā)油產(chǎn)生毒性的類別

2.1 肝、腎毒性

肝臟是藥物代謝處置中心，腎臟是藥物和毒物濃縮、排泄中心，二者皆因其獨特的功能與結(jié)構(gòu)，成為毒性物質(zhì)的主要靶器官，是藥物安全性評估的重要觀察指標。細辛揮發(fā)油具有慢性肝毒性，F(xiàn)eng等[40]發(fā)現(xiàn)小鼠ip甲基丁香酚（100、200、300 mg/kg）后，血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（alanine aminotransferase，ALT）和天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（aspartate aminotransferase，AST）水平以劑量相關(guān)方式升高；Gary等[41]ig雄性F344大鼠甲基丁香酚（186、375、750 mg/kg）16周發(fā)現(xiàn)，中、高劑量組均出現(xiàn)肝細胞瘤樣變。黃偉等[42-43]發(fā)現(xiàn)小鼠口服吳茱萸揮發(fā)油和艾葉揮發(fā)油可造成急性肝損傷，血清ALT、AST水平升高，呈現(xiàn)一定“量-時-毒”關(guān)系。丁香精油具有潛在肝腎毒性，非洲爪蟾暴露在麻醉劑量丁香酚溶液中肝臟呈彌漫性蒼白、腎臟可見紅色病灶，肝腎細胞存在形態(tài)學改變和凋亡[44]。小鼠ig薄荷精油（0.3～0.5 mL/kg）能引起肝細胞水腫、脂肪變性，腎小管上皮細胞水腫[45]。柴胡揮發(fā)油致大鼠肝損傷的劑量范圍在0.19～0.42 mL/kg，肝細胞呈現(xiàn)水腫、脂肪性和嗜酸性等變化，且不可逆轉(zhuǎn)[46]。瑞士小鼠連續(xù)7 d口服300 mg/kg巴豆精油導致腎小管損傷，蛋白尿、膠原沉積，巨噬細胞浸潤，產(chǎn)生腎臟毒性[47]?？诜邉┝颗Ｖ辆停?200 mg/kg）小鼠肝腎組織明顯受損，病理切片顯示肝臟肝索排列紊亂，細胞疏松，血竇擴張，腎臟腎小球腫脹，腎小囊腔狹窄，腎小管上皮細胞腫脹、壞死等[48]。

表1 揮發(fā)油成分分類及毒性表現(xiàn)

Table 1 Classification and toxicity of essential oils

揮發(fā)油成分分類代表分子揮發(fā)油來源毒性表現(xiàn)文獻 醇薄荷醇薄荷引起頭痛、眩暈、肌顫、肌無力、反胃、視覺模糊、精神錯亂；刺激皮膚、黏膜，出現(xiàn)水腫、灼燒癥狀8 酮樟腦樟樹、鼠尾草引起頭痛、眩暈、昏迷、惡心、嘔吐、定向障礙、反射失調(diào)、強直性陣攣、癲癇、抽搐、呼吸衰竭；肉芽腫性肝炎19-20 側(cè)柏酮鼠尾草、苦艾引起震顫、抽搐、癲癇、驚厥、強直性痙攣、幻覺、定向障礙、癱瘓21-22 松莰酮牛膝草誘發(fā)強直陣攣性抽搐，癲癇；導致肝功能衰竭23 酯乙酸沉香酯薰衣草、香檸檬、橙花—— 乙酸龍腦酯西比利亞冷杉—— 水楊酸甲酯冬青導致發(fā)燒、惡心、心動過速、高血壓、呼吸衰竭、中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮、肺炎、肺水腫、抽搐、昏迷24 內(nèi)酯呋喃香豆素佛手柑、歐白芷、檸檬光敏毒性，輕則皮膚出現(xiàn)瘙癢、色素沉著、紅斑等癥狀，重者導致皮膚癌25-26 酚丁香酚丁香過敏性接觸皮炎，出現(xiàn)皮膚潰瘍、組織壞死等現(xiàn)象；導致肝功能衰竭、肝細胞損傷27 百里酚百里香過敏性接觸皮炎，出現(xiàn)皮膚紅腫、瘙癢、潰瘍、腫脹28 香芹酚牛至刺激性接觸皮炎，出現(xiàn)濕疹、結(jié)痂29 醚黃樟醚黃樟、細辛、肉豆蔻導致心動過速、低血壓、面部潮紅、昏迷、致幻、瞳孔散大、呼吸中樞麻痹、驚厥；致癌，誘發(fā)肝臟腫瘤9 肉豆蔻醚肉豆蔻焦慮、嗜睡、麻醉、頭昏、頭痛、癲癇性抽搐、產(chǎn)生錯覺、神志不清、死亡30 甲基丁香酚細辛、石菖蒲、肉豆蔻致癌，誘發(fā)肝臟腫瘤31 1,8-桉葉油醇迷迭香，桉樹誘發(fā)強直性痙攣、癲癇樣活動23 醛香茅醛香茅、檸檬桉刺激胃腸道黏膜，嚴重者導致胃黏膜和食道黏膜嚴重剝離和壞死14 肉桂醛肉桂引起接觸性皮炎、接觸性蕁麻疹，皮膚出現(xiàn)紅斑、水腫、水泡，化學灼傷32 檸檬醛山蒼子、檸檬引起皮膚過敏和刺激19

2.2 心臟毒性

研究顯示，高劑量（180～200 mg/L）石菖蒲揮發(fā)油可通過降低心肌細胞的搏動頻率、存活率并改變細胞形態(tài)產(chǎn)生一定的心臟毒性[49-50]。馮小龍[7]基于定量構(gòu)效關(guān)系法（quantitative structure-activity relationship，QSAR）對揮發(fā)油181類化學成分進行預測發(fā)現(xiàn)，主成分為木蘭脂素、榿木酮、去氫二異丁香酚、菜油甾醇、,?-二乙基二苯脲和3-羥基-6β-環(huán)丙烷-5β-膽甾烷的揮發(fā)油可引發(fā)致命性心律失常，具有心臟毒性風險，如辛夷、草豆蔻、肉豆蔻、蒼術(shù)和小茴香揮發(fā)油。

2.3 肺毒性

目前，關(guān)于中藥揮發(fā)油產(chǎn)生肺毒性的研究較少，只有紫蘇揮發(fā)油肺毒性的報道。楊文國等[51]利用多元統(tǒng)計推測紫蘇揮發(fā)油的毒性歸為肺、脾經(jīng)。紫蘇揮發(fā)油可致小鼠肺泡塌陷、血管壁增厚、間質(zhì)纖維細胞增生、炎癥細胞浸潤[52]。

2.4 遺傳毒性

小鼠淋巴瘤細胞L5178Y的遺傳毒性結(jié)果顯示，不同質(zhì)量分數(shù)（0.001%～0.008%）土荊芥揮發(fā)油均可誘導L5178Y細胞基因突變、染色體斷裂和DNA損傷，提示土荊芥揮發(fā)油具有一定的遺傳毒性[53]；該揮發(fā)油也可誘導蠶豆根細胞出現(xiàn)多種類型的染色體畸變，微核率顯著升高，呈劑量效應和時間效應[54]。蘭美兵等[55]研究發(fā)現(xiàn)小鼠ig 2 mL/kg艾葉揮發(fā)油，孕鼠和雄鼠誘發(fā)的骨髓微核率、胚胎肝微核率和精子畸形率與對照組相比均顯著升高；而低于2 mL/kg對胎鼠有潛在的遺傳毒性。Evandri等[56]通過細菌反向突變試驗發(fā)現(xiàn)，無論有無代謝誘導劑，薰衣草精油對TA98、TA100和WP2uvrA菌株不但無誘變活性，而且有很強的抗突變性，可減少誘變劑2-硝基芴對TA98菌株的誘變菌落，并呈劑量相關(guān)性；薰衣草精油對蠶豆根尖細胞微核試驗遺傳毒性的研究中也出現(xiàn)了類似的結(jié)果[57]。Andrade等[58]發(fā)現(xiàn)肉桂精油可引起血紅蛋白的氧化釋放，誘導人淋巴細胞DNA碎裂，表現(xiàn)出一定的遺傳毒性。小鼠ig不同劑量桉葉油（400、200、100 mg/kg）誘發(fā)的骨髓微核率、胚胎肝微核率、精子畸形率與對照組相比無顯著差異，提示桉葉油無明顯遺傳毒性，在規(guī)定的劑量范圍內(nèi)使用是安全的[59]。崖柏精油對鼠傷寒沙門氏桿菌回復突變實驗和微核實驗結(jié)果均為陰性，說明崖柏精油無明顯遺傳毒性[60]。此外，研究顯示薄荷精油[61]、茶樹精油[62]、姜黃精油[63]均無明顯的遺傳毒性和致畸性。

2.5 生殖發(fā)育毒性

Hollenbach等[64]給雄性大鼠ig牛至精油（3%、9%、27%）91 d，大鼠睪丸指數(shù)、精子數(shù)量顯著降低，精子畸形率升高；光鏡檢查顯示高濃度組雄性大鼠睪丸組織形態(tài)發(fā)生改變，主要表現(xiàn)為輸精管區(qū)細胞稀疏、基部細胞空泡化，輸精管內(nèi)無精子，提示牛至精油具有生殖毒性，可致大鼠不育。大鼠妊娠第7～17 d ig 100或200 mg/kg莪術(shù)精油可致胎兒體質(zhì)量降低，死胎、胎吸收比率升高，提示莪術(shù)揮發(fā)油對生殖毒性具有誘導作用[65]。楊雨婷等[66]通過比較廣藿香油及其主成分廣藿香醇、廣藿香酮對斑馬魚胚胎發(fā)育毒性發(fā)現(xiàn)，在給予12 mg/L質(zhì)量濃度下，24 h時廣藿香醇和廣藿香酮抑制斑馬魚胚胎的生長發(fā)育，使其止于體節(jié)期；96 h時出現(xiàn)幼魚脊柱側(cè)彎、心臟腫大、卵黃囊腫大、擺尾次數(shù)和心率明顯降低等現(xiàn)象，而廣藿香油在各時間點的表現(xiàn)主要為減少黑色素的合成、心臟略腫大，表明廣藿香油、廣藿香醇和廣藿香酮對斑馬魚胚胎有發(fā)育毒性，毒性大小為廣藿香酮＞廣藿香醇＞廣藿香油。郝麗麗等[67]研究益母草揮發(fā)油對斑馬魚胚胎發(fā)育影響，結(jié)果顯示益母草揮發(fā)油可抑制斑馬魚胚胎發(fā)育，高于質(zhì)量濃度6.25 μg/mL的揮發(fā)油能使斑馬魚胚胎出現(xiàn)發(fā)育遲緩、脊柱彎曲、尾部畸形、心臟發(fā)育不全、黑色素減少等畸形現(xiàn)象，并對斑馬魚胚胎有致死作用。木香揮發(fā)油在質(zhì)量濃度大于3 μg/mL時，受精后12 h（post fertilization 12 hours，12 hpf）的斑馬魚胚胎出現(xiàn)典型的畸形現(xiàn)象；24 hpf的斑馬魚出現(xiàn)延遲發(fā)育，心率隨其濃度增大而減小，提示木香揮發(fā)油具有一定發(fā)育毒性，且發(fā)育期越早、毒性越大[68]。

2.6 中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性

據(jù)報道，一次性口服5 mL薄荷油患者出現(xiàn)昏迷和癲癇樣抽搐，15 mL以上即可致死；小鼠ig薄荷油后，出現(xiàn)煩躁、步履蹣跚、翻正反射消失、嘔吐等癥狀，大鼠出現(xiàn)腦損傷，即小腦內(nèi)形成膿胞樣空洞，并呈劑量相關(guān)性[69-71]。桉葉油醇是多數(shù)芳香植物中的有效成分，研究顯示3 mmol/L濃度的桉葉醇可增加蝸牛神經(jīng)元的興奮性，而在更高濃度（5 mmol/L）下，誘導癲癇樣活動[72]。肉豆蔻精油中黃樟素、甲基丁香酚、β-沒藥烯、肉豆蔻醚、欖香脂素5種成分相互作用是該精油表現(xiàn)出致幻、興奮大腦的原因[9]。小鼠染毒崖柏精油后1 h內(nèi)均出現(xiàn)活動減少、精神萎靡等癥狀，提示該精油可能存在中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性，且國外有報道表明，崖柏精油可能具有致癲癇和驚厥的作用[73-74]。人類（尤其是兒童）攝入少量鼠尾草精油會導致強直性痙攣的發(fā)作，使用過量會損傷中樞神經(jīng)系統(tǒng)從而導致癱瘓[75]。因此，患有神經(jīng)系統(tǒng)疾病的患者和低齡兒童應避免使用具有神經(jīng)系統(tǒng)毒性的精油。

3 揮發(fā)油產(chǎn)生毒性的機制

3.1 線粒體功能障礙

線粒體普遍存在于細胞中，為細胞生命活動提供約95%的能量，是揮發(fā)油引起毒性作用的主要靶標。揮發(fā)油可以通過改變線粒體膜通透性、誘導線粒體氧化應激、抑制DNA轉(zhuǎn)錄、ATP合成等作用造成線粒體功能紊亂，改變線粒體結(jié)構(gòu)。如柴胡揮發(fā)油可降低肝臟中線粒體呼吸抑制率（respiratory control rate，PCR）、磷與氧比值（phosphorus to oxygen index，P/O）、呼吸耗氧量、ATP含量及Na+，K+-ATP酶、Ca2+-ATP酶和Mg2+-ATP酶活性，抑制線粒體呼吸功能，影響能量代謝[76]。艾葉揮發(fā)油可破壞三羧酸循環(huán)功能，降低線粒體膜電位、ATP酶活力和誘導氧化應激引起線粒體的結(jié)構(gòu)和功能障礙，造成肝損傷[77-79]。肉桂揮發(fā)油主要成分肉桂醛可抑制腎臟Na+，K+-ATP酶的活性，產(chǎn)生腎毒性[80]。

3.2 炎癥反應

對生物體而言，揮發(fā)油是一種外來物質(zhì)，可被吞噬細胞吞噬，同時釋放出白細胞介素-1β（interleukin-1β，IL-1β）、IL-6及腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）等炎性因子，這些炎性因子能將炎性反應信號進一步放大，促進細胞凋亡和壞死。胡曉彤等[52]提出紫蘇揮發(fā)油可上調(diào)核因子-κB（nuclear factor-κB，NF-κB）、IL-6、結(jié)締組織生長因子（connective tissue growth factor，CTGF）、α-平滑肌肌動蛋白（α-smooth muscle actin，α-SMA）的表達量，導致肺組織纖維化。劉紅杰等[81]推斷薄荷油通過提高TNF-α、IL-6水平，增強NF-κB、細胞間黏附分子-1（intercellular cell adhesion molecule-1，ICAM-1）蛋白表達致肝損傷。柴胡揮發(fā)油可通過增加NO、TNF-α、IL-6、IL-10含量介導肝損傷[82]。

3.3 抗血管生成

血管生成在整個妊娠過程中起著關(guān)鍵作用，可促進子宮內(nèi)膜和胎盤的形成，并受雌激素、生長因子、細胞因子等多種因素的調(diào)節(jié)。在人類、小鼠和豬的妊娠期，任何抑制血管生成的因素都會導致胚胎流產(chǎn)和妊娠失敗[83]。血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）是直接控制和調(diào)節(jié)血管生成的最重要的生長因子，在妊娠期胚胎生長中起著關(guān)鍵作用。Zhou等[65]發(fā)現(xiàn)莪術(shù)精油的生殖發(fā)育毒性可能與其倍半萜類化合物直接或間接地和酪氨酸激酶受體結(jié)合，抑制VEGF的表達和功能，從而抑制血管生成有關(guān)。

3.4 離子通道

中藥揮發(fā)油產(chǎn)生神經(jīng)毒性的機制主要涉及電壓門控性陽離子通道（如K+通道）和配體門控性離子通道如γ-氨基丁酸A型（gamma absorptiometry aminobutyric acid type A，GABAA）受體。K+通道廣泛分布于神經(jīng)系統(tǒng)，通過控制神經(jīng)元靜息電位、動作電位復極、放電頻率等調(diào)節(jié)神經(jīng)元興奮性，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)揮著重要作用[84]。GABAA受體是GABA受體的一個亞型，其功能障礙與神經(jīng)和精神紊亂疾病密切相關(guān)，GABAA受體被激活后，氯離子內(nèi)流，神經(jīng)元發(fā)生超極化，抑制神經(jīng)信號傳遞，從而降低神經(jīng)元的興奮性；GABAA受體也可使神經(jīng)元去極化產(chǎn)生興奮效應[85]。研究發(fā)現(xiàn)，樟腦、桉葉油醇可不涉及蛋白激酶A（protein kinase A，PKA）和蛋白激酶C（protein kinase C，PKC）對離子通道的磷酸化作用，而直接阻斷K+通道，上調(diào)Ca2+內(nèi)流，誘導神經(jīng)元膜去極化，增強自發(fā)活動頻率，誘發(fā)癲癇樣活動[72,86]。側(cè)柏酮屬于GABAA受體抑制劑，可通過調(diào)節(jié)GABAA受體門控和降低突出后膜電流頻率影響GABAA受體功能，下調(diào)相位GABA能傳遞，產(chǎn)生癲癇樣抽搐[87-88]。α-側(cè)柏酮的作用效力是β-側(cè)柏酮的2～3倍，毒性更大[23]。

4 揮發(fā)油安全性評價方法和模式

研究者通常利用動物實驗來獲取中藥揮發(fā)油的LD50/LC50、未觀察到有害作用的劑量（no observed adverse effect level，NOAEL）和有害作用的最低劑量，并通過檢測其體內(nèi)生理反應進行簡單的毒性分類及評價，揮發(fā)油相關(guān)毒性實驗研究見表2。由表2可知，多數(shù)揮發(fā)油的毒性效應較低，LD50/LC50大于500 mg/kg，急性毒性表現(xiàn)為低毒至微毒；不同給藥途徑下，口服給藥的毒性最大，吸入給藥毒性最低，如茶樹精油在經(jīng)口和經(jīng)皮給藥時，表現(xiàn)出低毒性，經(jīng)皮給藥的LD50大于經(jīng)口給藥，而吸入給藥時表現(xiàn)為微毒性。

表2 揮發(fā)油毒理學實驗研究結(jié)果

Table 2 Experimental study on toxicology of essential oils

科揮發(fā)油種類動物類型受試劑量/(mg·kg?1)給藥方式給藥時間毒性參數(shù)及結(jié)果文獻 蕓香科薄荷KM小鼠3420、2700、2160、1710、1350 mg·g?1口服單次給藥，觀察14 d LD50 1 589.68 mg·kg?189 Albino Holtzman大鼠100、250、500 口服1次·d?1，連續(xù)28 dNOAEL 100 mg·kg?190 百里香Wistar albino大鼠300、600、900、1200、1500、2000 口服單次給藥，觀察14 dLD50 1 284.2 mg·kg?191 Wistar大鼠1%、5%經(jīng)皮單次給藥后觀察14 dNOAEL＞5% Wistar albino大鼠65、130、260 口服1次·d?1，連續(xù)28 dNOAEL 260 mg·kg?1 花椒KM小鼠1.25、1.67、2.23、2.97、3.96、5.28 mL·kg?1口服單次給藥，觀察14 dLD50 2.27 g·kg?192

續(xù)表2

科揮發(fā)油種類動物類型受試劑量/(mg·kg?1)給藥方式給藥時間毒性參數(shù)及結(jié)果文獻 禾本科香茅albino小鼠2000口服單次給藥，觀察14 dLD50＞2000 mg·kg?1 93 albino小鼠2000口服1次·d?1，連續(xù)21 dNOAEL＞2000 mg·kg?1 兔10%經(jīng)皮單次給藥，觀察14 dLD50＞10% 唇形科牛至KM小鼠300.00、546.20、710.06、923.08、1 200.00口服單次給藥后觀察7 dLD50 688.33 mg·kg?1 48 Wistar大鼠50、100、200口服1次·d?1，連續(xù)90 dNOAEL＞200 mg·kg?1 94 唇香草KM小鼠10 000、8000、6400、5000、3000、2000、1000、500 口服ig 7 d，觀察14 dLD50 4 122.33 mg·kg?1 95 紫蘇ICR小鼠215.2、463.6、998.8、2 151.8 g·kg?1口服單次給藥，觀察7 dLD50 750.0 g·kg?1 52 薰衣草Swiss albino小鼠2000口服單次給藥后觀察14 dLD50＞2000 mg·kg?1 96 Swiss albino小鼠2000口服1次·d?1，連續(xù)21 dNOAEL＞2000 mg·kg?1 菊科艾蒿KM小鼠2000、2152、2335、2460、2625、3000口服單次給藥，觀察14 dLD50 2 478.25 mg·kg?1 97 KM小鼠2000經(jīng)皮單次給藥，觀察14 dLD50＞2000 mg·kg?1 KM小鼠2000 mg·m?3吸入單次給藥，觀察14 dLC50（2 h）＞2000 mg·kg?1 白術(shù)Wistar大鼠100、300口服1次·d?1，連續(xù)90dNOAEL＞300 mg·kg?1 98 蒼術(shù)KM小鼠1 181.7、1 656.5、2 319.1、3 246.8、4 545.5口服單次給藥后觀察14 dLD50 2 454.71 mg·kg?1 99 柏科崖柏KM小鼠21.50、10.00、4.64、2.15 g·kg?1口服單次給藥后觀察14dLD50 9.26 g·kg?1（♂）、7.94 g·kg?1（♀） 74 臭柏KM小鼠1900、2140、2400、2700、3010、3400、3800口服單次給藥后觀察14 dLD50 2 570 mg·kg?1100 KM小鼠137.5、27.5、13.8、6.9口服1次·d?1，連續(xù)60 dNOAEL 13.8 mg·kg?1 桃金娘科茶樹SD大鼠4640、2150、1000、464口服單次給藥后觀察14 dLD50 1710 mg·kg?1（♀）、1470 mg·kg?1（♂）101 SD大鼠4640、2150、1000、464經(jīng)皮單次給藥，觀察14 dLD50 3160 mg·kg?1（♀）、4300 mg·kg?1（♂） SD大鼠5000 mg·m?3吸入單次給藥，連續(xù)吸入2 h，觀察14 dLC50（2 h）＞5 000 mg·m?3 KM小鼠3480、2985、2 514.3、2 137.2 、1 816.6、1 544.1 口服單次給藥，觀察14 dLD50 2 184.2 mg·kg?1 Wistar大鼠218.42、72.80、24.27口服1次·d?1，連續(xù) 28 dNOAEL 24.27 mg·kg?1 桉葉KM小鼠1700、1750、1800、1850、1900 口服單次給藥，觀察14 dLD50 1 824.01 mg·kg?1102 丁香KM小鼠7.3、5.84、4.672、3.737 6、2.990 1 g·kg?1口服單次給藥后觀察7 dLD50 5.523 3 g·kg?1103 馬兜鈴科細辛KM小鼠107.92、134.89、168.62、210.77、263.47 g·kg?1口服單次給藥，觀察7 dLD50 158.35 g·kg?1104 姜科草豆蔻KM小鼠412、7、313.3、237.9、175.1、135.2 g·kg?1口服單次給藥，觀察14 dLD50 237.8 g·kg?1105 樟科肉桂KM小鼠9.201 6、7.361 3、5.889 0、4.711 2、3.769 0 g·kg?1 單次給藥，觀察7 dLD50 5.038 1 g·kg?1106 楝科印楝KM小鼠45.0、36.0、28.8、23.0、18.4 g·kg?1口服單次給藥，觀察14 dLD50 31.95 g·kg?1107 KM小鼠177、533、1600口服1次·d?1，連續(xù)90 dNOAEL 177 mg·kg?1108

5 揮發(fā)油安全性研究的問題及對策

5.1 加強基礎(chǔ)研究

中藥揮發(fā)油安全性研究主要采用整體動物通過急性毒性、慢性毒性和肝損傷等實驗，評估其對疾病相關(guān)臨床體征或病理變化的影響，缺乏毒性機制、毒性進程和毒性物質(zhì)基礎(chǔ)的研究，存在耗時、耗材、劑量和種屬外推不確定性等問題；中藥揮發(fā)油的毒性研究多集中在口服給藥途徑，經(jīng)皮和吸入給藥的研究較少。因此，應加強系統(tǒng)毒理學研究，利用蛋白組學、代謝組學、基因組學等多組學技術(shù)系統(tǒng)地闡述揮發(fā)油的毒性作用機制及相關(guān)的生物標志物，運用QSAR、分子對接、數(shù)學建模等計算毒理學技術(shù)，建立新的危害識別和風險評估[109]，同時，加強其他給藥途徑的安全性研究，從而給出科學、全面的安全性評價。

5.2 提高質(zhì)量穩(wěn)定性差

中藥材品種、產(chǎn)地、采收期、提取工藝及貯存條件等均可造成揮發(fā)油的成分種類及含量有所差異，影響揮發(fā)油的質(zhì)量穩(wěn)定性，進而影響揮發(fā)油的臨床療效及安全性。如馬鞭草烯酮型迷迭香精油較1,8-桉葉油型迷迭香精油皮膚刺激性強[110]；阿勒泰多傘阿魏和五彩阿魏揮發(fā)油有9種成分相同，但含量有所差異，后者鑒定出60%以上的含硫化合物，表現(xiàn)出較強的急性毒性[111]；艾葉揮發(fā)油成分組成隨著采摘時間推移逐漸增多，主成分含量在端午節(jié)前1～2周最高，隨后呈下降趨勢，毒性成分含量在端午節(jié)后1～2周最低[112]。為了消費者的健康和安全性，保證中藥揮發(fā)油質(zhì)量穩(wěn)定均一，故需規(guī)范中藥材品種，建立健全的中藥材種植、生產(chǎn)技術(shù)標準，固定藥材的基原、產(chǎn)地，確定采收年限、采收期和采收方法等，盡可能地從源頭上控制中藥揮發(fā)油的質(zhì)量差異。提取過程是影響中藥揮發(fā)油質(zhì)量的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，應促進提取方法標準化，明確提取工藝參數(shù)，控制提取過程，以最大程度地提升揮發(fā)油質(zhì)量的穩(wěn)定性和均一性[113]。此外，企業(yè)需嚴格把控含揮發(fā)油中藥材的貯存條件，規(guī)范管理、統(tǒng)一標準，避免儲存、加工等因素影響中藥揮發(fā)油質(zhì)量穩(wěn)定性。

5.3 出臺相關(guān)管理標準，規(guī)范使用

目前，西方發(fā)達國家已經(jīng)成立了權(quán)威的、國際性的芳香協(xié)會，制定了嚴格的標準培養(yǎng)合格的芳香治療師，使芳香療法的應用得到規(guī)范化[114]，而我國在這一領(lǐng)域起步較晚，尚未出臺用于人體按摩、吸嗅、口服的精油種類、功效、使用劑量和相應的法規(guī)標準，缺乏相關(guān)專業(yè)培訓與認證機構(gòu)等[14]。在國外，只有具有醫(yī)師職業(yè)證的人方可行使精油的處方權(quán)，而我國精油隨處都可以購買，使用往往建立在以往的經(jīng)驗上，導致精油濫用，產(chǎn)生安全隱患。故需盡快出臺精油的相關(guān)管理標準，確定管理監(jiān)督機構(gòu)，并培養(yǎng)一批具有專業(yè)水平的執(zhí)業(yè)者，同時加強公眾教育，樹立精油安全理念。

6 結(jié)語與展望

中藥揮發(fā)油對機體具有不同的毒性作用，給藥途徑、給藥劑量、成分種類、提取工藝等因素均可影響揮發(fā)油的安全性。目前，中藥揮發(fā)油在基礎(chǔ)研究、質(zhì)量穩(wěn)定性、管理規(guī)范等方面依然存在一些問題，嚴重制約了其臨床應用。因此，未來應充分了解揮發(fā)油的毒性作用，闡明其毒性物質(zhì)基礎(chǔ)、毒性進程和作用機制，制定相關(guān)的質(zhì)量標準或利用現(xiàn)代制劑技術(shù)控制揮發(fā)油的質(zhì)量穩(wěn)定性，并完善揮發(fā)油的管理規(guī)范。此外，臨床上需選擇恰當?shù)慕o藥途徑、嚴控給藥劑量或純度、注意適用人群等問題，規(guī)避用藥風險。中藥揮發(fā)油安全性研究是一項長期大量的工作，只有解決存在的問題，才能為臨床用藥和醫(yī)療保健提供更可靠的依據(jù)。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突

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Research progress on safety of essential oils from traditional Chinese medicine

WU Meng-qi, XU Huan-hua, HU Peng-yi, YUE Peng-fei, YI Jian-feng, YANG Ming, ZHENG Qin

State Key Laboratory of Innovative Drug and Efficient Energy-Saving Pharmaceutical Equipment, Key Laboratory of Modern Preparation of Traditional Chinese Medicine (TCM) of Ministry of Education, Jiangxi University of Chinese Medicine, Nanchang 330004, China

Essential oils of traditional Chinese medicine has been widely used in aromatherapy and medical care due to its significant pharmacological activity, but there are relatively few studies on its safety evaluation, and the potential adverse reactions are lack of in-depth research. This paper reviews the toxic causes, toxic effects, toxic mechanism and safety problems of essential oils of traditional Chinese medicine by referring to domestic and foreign literature, in order to provide reference for rational application of essential oils of traditional Chinese medicine and health food industry.

essential oils from traditional Chinese medicine; toxic factors; toxic effects; mechanism; safety

R284.14；R285.53

A

0253 - 2670(2022)20 - 6626 - 10

10.7501/j.issn.0253-2670.2022.20.034

2022-05-20

國家中醫(yī)藥多學科交叉創(chuàng)新團隊項目（ZYYCXTD-D-202207）；江西省科技創(chuàng)新人才重點項目（“5511”工程專項）（20171BCB18001）；江西省重大科技研發(fā)專項（20194ABC28009）

吳夢琪（1997—），女，碩士研究生，研究方向為中藥新制劑與新技術(shù)研究。Tel: 15717011170 E-mail: 1944683033@qq.com

鄭 琴（1973—），女，教授，博士生導師，研究方向為中藥新制劑與新技術(shù)研究。Tel: (0791)87118658 E-mail: zhengqin912006@163.com

[責任編輯 潘明佳]