江 斐 趙 晴 孫勇虎 張朝霞 楊寶琦 楊 青 劉國艷 施仲香 劉 紅 張福仁

1山東大學(xué)，山東濟(jì)南，250012；2山東第一醫(yī)科大學(xué)附屬皮膚病醫(yī)院(山東省皮膚病醫(yī)院)，山東省皮膚病性病防治研究所，山東濟(jì)南，250022

特應(yīng)性皮炎(atopic dermatitis，AD)是一種慢性炎癥性皮膚病，以劇烈瘙癢和反復(fù)出現(xiàn)的濕疹為特征[1]。在我國，1～7歲兒童AD患病率接近13%，其中中重度特應(yīng)性皮炎的比例為25.4%[2]。對于皮損面積大、瘙癢程度重的中重度AD，通常無法通過局部治療有效控制病情，而全身治療如系統(tǒng)應(yīng)用糖皮質(zhì)激素等由于較高的風(fēng)險(xiǎn)效益比和潛在的不良反應(yīng)，限制了其在兒童中的應(yīng)用[3]。度普利尤單抗是一種白介素-4受體α亞基的人源化單克隆抗體，可同時(shí)抑制 IL-4 和 IL-13的信號傳遞，阻斷2型輔助性T細(xì)胞介導(dǎo)的炎癥[4]。美國FDA和中國國家藥監(jiān)局分別于2020 年 5 月和2022年2月批準(zhǔn)度普利尤單抗適用于治療≥6歲的中重度AD患者，但是目前度普利尤單抗治療兒童中重度AD的真實(shí)世界數(shù)據(jù)很少。本研究評估了度普利尤單抗治療1～12歲兒童中重度AD真實(shí)世界的療效和安全性。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 本研究為回顧性研究，共納入2020年11月至2022年3月在山東省皮膚病醫(yī)院就診的15例兒童中重度AD并使用度普利尤單抗治療的患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合Williams診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]；②用SCORAD法[6]評估疾病嚴(yán)重程度，SCORAD評分≥25分為中重度；③年齡<12歲；④傳統(tǒng)藥物效果不明顯。排除標(biāo)準(zhǔn)：①活動性感染；②合并心、肝、腎等嚴(yán)重器官功能障礙，合并血液疾病或腫瘤；③對度普利尤單抗及所含藥物成分過敏；④臨床資料不全可能影響療效評價(jià)。

1.2 方法

1.2.1 采集內(nèi)容 收集患兒基線時(shí)的人口學(xué)和臨床特征，包括年齡、性別、疾病持續(xù)時(shí)間、過敏史和過敏性疾病家族史等；采集患兒使用度普利尤單抗治療開始時(shí)、治療4周、12周、16周的特應(yīng)性皮炎評分(SCORAD評分)、濕疹面積及嚴(yán)重程度指數(shù)評分(EASI評分)、瘙癢數(shù)字評價(jià)量表(瘙癢NRS評分)；收集患者治療過程中出現(xiàn)的不良反應(yīng)及不良事件。

2 結(jié)果

2.1 臨床資料 本研究共納入中重度AD患兒15例，其中女性患兒8例。患兒年齡為1～10(5.9±2.6)歲。疾病持續(xù)時(shí)間為0.3～10(4.6±2.9)年。33.3%(n=5)的患兒有過敏史，53.3%(n=8)的患兒有過敏性疾病家族史。所有患兒首次均給予度普利尤單抗300 mg皮下注射，隨后每隔2～4周注射300 mg，個(gè)別患兒因個(gè)人原因治療間隔時(shí)間偶有波動。在治療期間，12例患兒同時(shí)外用藥物治療(糖皮質(zhì)激素、鈣調(diào)磷酸酶抑制劑等)，其中1例患兒配合中藥外洗治療，2例患兒服用抗組胺藥物。其余3例患兒單用度普利尤單抗治療。

2.2 療效評價(jià) 本研究中，共有10例患兒完成12周隨訪，其中有8例隨訪至16周。將患兒各觀察點(diǎn)的EASI、SCORAD、瘙癢NRS評分較基線變化百分比進(jìn)行Wilcoxon符號秩檢驗(yàn)，結(jié)果示各項(xiàng)評分較基線變化百分比與假設(shè)中位數(shù)(0)相比均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，各項(xiàng)指標(biāo)變化情況見表1。隨著時(shí)間推移，達(dá)EASI-50、EASI-75、EASI-90的患兒比例均逐漸升高，且完成16周隨訪的8例患兒全部達(dá)到EASI-50，75%達(dá)到EASI-75，50%達(dá)到EASI-90，見圖1。

表1 第0、4、12 和16周隨訪患者特征

圖1 第4、12、16周達(dá)EASI-50、EASI-75、 EASI-90患者百分比

完成16周隨訪的8例患兒中，將平均治療間隔>3周的患兒與平均治療間隔≤3周的患兒的基線至16周EASI變化百分比進(jìn)行Wilcoxon Mann-Whitney秩和檢驗(yàn)可見，后者的EASI評分下降程度高于前者(P<0.05)，見表2。

表2 8例患者第16周隨訪時(shí)較治療前EASI變化百分比

2.3 不良反應(yīng) 隨訪期間所有患者均未出現(xiàn)不良反應(yīng)及嚴(yán)重不良事件。

3 討論

AD是兒童最常見的皮膚病之一，嚴(yán)重的AD可嚴(yán)重影響患兒的生長發(fā)育及患兒及其照顧者的生活質(zhì)量。此外，AD作為變應(yīng)性疾病的一種，與哮喘、過敏性鼻炎等疾病可同時(shí)存在，原因可能是遺傳因素和相似的炎癥失調(diào)機(jī)制[7]。度普利尤單抗通過針對AD病理生理學(xué)中的關(guān)鍵炎癥途徑提供了一種新的治療方法，早期干預(yù)可能會限制變應(yīng)性疾病的進(jìn)展以及慢性炎癥的發(fā)生。因此，對于兒童而言，探索一個(gè)有效、安全的治療方案至關(guān)重要。

國外一項(xiàng)對于367例6～12歲兒童的臨床試驗(yàn)中[8]，將所有患兒根據(jù)度普利尤單抗的用藥劑量及間隔隨機(jī)分為長間隔大劑量組(每4周注射300 mg)、短間隔小劑量組(每2周注射100 mg/200 mg)及安慰劑組，治療期間所有患者均外用糖皮質(zhì)激素。結(jié)果顯示在所有預(yù)設(shè)終點(diǎn)，與安慰劑組相比，使用度普利尤單抗的兩組患者在癥狀、體征和生活質(zhì)量方面均產(chǎn)生了具有臨床意義和統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的改善，且長間隔大劑量組大部分評分改善優(yōu)于短間隔小劑量組。在本研究中，SCORAD評分、EASI評分、瘙癢NRS評分變化百分比的療效指標(biāo)改善較上述研究明顯，原因可能由于本研究的治療劑量(300 mg)與長間隔大劑量組相同，且治療間隔(約2～4周注射1次)較長間隔大劑量組更短，因此評分改善更加明顯。此外，在本研究完成16周隨訪的8例患者中，平均治療間隔≤3周的患者EASI評分下降程度高于>3周的患者。有既往研究表明，使用度普利尤單抗治療6個(gè)月至6歲兒童AD，單次皮下注射度普利尤單抗在減少AD的體征和癥狀方面產(chǎn)生了顯著的臨床療效，在前3周各項(xiàng)療效指標(biāo)均有持續(xù)性改善，然而在第4周，各項(xiàng)療效指標(biāo)提示患者病情有反彈趨勢[9]，這更加證明了我們的設(shè)想，即在一定程度上縮短用藥間隔可能會達(dá)到更滿意的治療效果。

在治療安全性上，曾有研究證明了在長達(dá)52周的觀察期內(nèi)，度普利尤單抗在兒童中的長期安全性和有效性，研究提到的最常見不良反應(yīng)是鼻咽炎和AD癥狀加重[10]。也有文獻(xiàn)指出，部分AD患者對于度普利尤單抗治療僅有部分應(yīng)答或非持久性應(yīng)答，對于這些患者，需要更靈活地選擇治療方法，如增加度普利尤單抗的注射劑量和頻率或聯(lián)用免疫抑制劑等[11]，但目前缺少研究證明此類方案的安全性，故此類治療方案的選擇應(yīng)謹(jǐn)慎并與患者及家屬充分溝通。本研究中所有患兒隨訪期間均未出現(xiàn)不良反應(yīng)及嚴(yán)重不良事件。

綜上所述，本研究證實(shí)了真實(shí)世界下度普利尤單抗在1～12歲兒童中的有效性和安全性。本研究存在一定不足，主要是樣本量較小，隨訪時(shí)間較短，且患者的基礎(chǔ)治療方案和度普利尤單抗治療間隔不統(tǒng)一，可能造成結(jié)果的偏移。因此，需要進(jìn)行更大規(guī)模的研究證實(shí)度普利尤單抗治療兒童AD的長期療效和安全性。