柴胡加龍骨牡蠣湯聯(lián)合耳穴壓豆治療肝郁化火型失眠的隨機平行對照研究

趙子婷，牟方波

（1.山東中醫(yī)藥大學(xué)，山東 濟南 250000；2.山東省濰坊市中醫(yī)院，山東 濰坊 261000）

失眠是由于入睡或睡眠維持困難所致的睡眠質(zhì)量或數(shù)量達不到正常生理需求而影響日間社會功能為主觀體驗的最常見睡眠障礙性疾患［1］，屬于“不寐”范疇。一項睡眠研究發(fā)現(xiàn)，超過3 億的中國人飽受失眠的困擾，且這一數(shù)據(jù)仍在不斷增長［2］。長時間的失眠會導(dǎo)致頭痛、中風(fēng)、高血壓等疾病發(fā)生或加?。?］，給患者生活帶來嚴(yán)重困擾。短、中效苯二氮?類受體激動劑等藥物是目前治療失眠首推藥物［4］，雖然可以在短時間內(nèi)緩解失眠相關(guān)癥狀，但長時間服用有嚴(yán)重副作用。中醫(yī)治療失眠具有療效更好、副作用更小等諸多優(yōu)勢［5］。柴胡加龍骨牡蠣湯主治少陽樞機不利疾病，現(xiàn)代醫(yī)家發(fā)現(xiàn)其對失眠、焦慮、抑郁等方面的療效顯著［6］，而耳穴療法治療失眠的有效性也已經(jīng)被證實。故本研究觀察柴胡加龍骨牡蠣湯聯(lián)合耳穴壓豆對肝郁化火型失眠患者治療前后PSQI、HAMA、HAMD 和中醫(yī)證候自評量表評分的變化情況，對患者失眠相關(guān)癥狀的臨床改善狀況進行評估，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2020年9月—2021年8月就診于山東省濰坊市中醫(yī)院門診符合納入標(biāo)準(zhǔn)的肝郁化火型失眠患者80 例。依據(jù)隨機數(shù)字表將患者隨機分為觀察組和對照組，每組各40 例。兩組一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。見表1。本研究經(jīng)山東省濰坊市中醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)通過。

表1 兩組患者一般情況比較

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)

參照《中國精神障礙分類與診斷標(biāo)準(zhǔn)》（CCMD－3）［7］失眠診斷標(biāo)準(zhǔn)。①失眠為主的睡眠質(zhì)量差，如難入睡、睡眠淺容易醒、多夢、醒的早、醒后不易再入睡、醒后不適感，或白天體倦乏力；②失眠造成焦慮、抑郁或恐懼心理，使精神活動效率降低，影響正常社會功能；③以上癥狀每周發(fā)生≥3次，持續(xù)時間≥2周。

1.2.2 中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)

參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》中肝郁化火型失眠［8］的診斷標(biāo)準(zhǔn)。①難入睡，睡著容易醒，醒后很難再入睡，整晚不眠；②伴隨頭痛，心煩易怒，面紅，目赤，口苦口干，胸脅疼痛，便秘尿黃等；③舌紅苔黃，脈弦或數(shù)。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)

①符合診斷標(biāo)準(zhǔn)，以失眠為主癥；②1 個月內(nèi)未接受其他相關(guān)治療；③簽署知情同意書。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)

①對使用藥物過敏；②繼發(fā)性失眠及假性失眠患者；③合并其他嚴(yán)重疾?。虎芫植科つw受損，不適合耳穴壓豆治療；⑤孕婦或哺乳期婦女；⑥參加其他臨床試驗患者。

1.5 脫落標(biāo)準(zhǔn)

①治療期間退出者；②不能遵循治療方案者；③治療過程中由于重大疾病必須停止。

1.6 治療方法

對照組：睡前口服右佐匹克隆（成都康弘藥業(yè)集團股份有限公司，國字準(zhǔn)號：H20100074）3 mg/次，共4周。

觀察組：口服柴胡加龍骨牡蠣湯聯(lián)合耳穴壓豆治療。組方：柴胡12 g，生龍骨（先煎）30 g，生牡蠣（先煎）30 g，煅磁石（先煎）30 g，酸棗仁15 g，黃芩12 g，黨參15 g，遠志15 g，茯苓12 g，白芍15 g，姜半夏9 g，焦梔子15 g，生大黃6 g，桂枝6 g，生姜9 g，大棗9 g。每日1 劑，水煎煮，午、晚飯后半小時各溫服1 次，連服4 周。在服藥期間選取耳部心、神門、皮質(zhì)下、枕、交感、肝、膽、腎貼王不留行子耳穴貼（上海泰成科技發(fā)展有限公司，滬徐械備20160002 號），貼好之后按揉1～2 min，3～5 次/d，于治療第1 天和第15 天貼左耳，治療第8 天和第22天貼右耳。共治療4周。

1.7 觀察指標(biāo)

1.7.1 匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)量表（PSQI）

PSQI 包括7 個項目，按照無、輕、中、重4 個等級分別計0、1、2、3 分［9］，于治療前后分別進行評分，分值越大說明睡眠質(zhì)量越差。

1.7.2 漢密爾頓焦慮量表（HAMA）和漢密爾頓抑郁量表（HAMD）

HAMA 和HAMD 評估患者焦慮、抑郁狀況［10］。其中HAMA 包括焦慮情緒、失眠、軀干性焦慮等條目，分值越高，焦慮越重；HAMD包括抑郁情緒、睡眠問題、全身癥狀等條目，分值越高，抑郁越重。

1.7.3 中醫(yī)證候自評量表

該量表包括①頭痛；②目赤；③面紅；④口苦口干；⑤心煩易怒；⑥胸脅疼痛；⑦便秘尿黃；⑧舌紅苔黃；⑨脈弦或數(shù)。其中，①～⑦項按程度從無到重分4 個等級，分別計0、1、2、3分，⑧～⑨項中“有”計2分，“無”計0分。分值越高，睡眠質(zhì)量越差。

1.7.4 不良反應(yīng)

觀察治療期間不良反應(yīng)，包括惡心、頭暈、口苦、乏力和嗜睡等。

1.7.5 治愈患者停止治療4周后復(fù)發(fā)睡眠障礙率

追蹤治愈患者停止治療4 周后入睡和夜間睡眠時長，對比停止治療后復(fù)發(fā)睡眠障礙率。

1.8 臨床療效判定標(biāo)準(zhǔn)

依照國家中醫(yī)藥管理局制定的《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)（2012年版）》［11］評定失眠療效情況。臨床治愈：入睡≤30 min，夜間睡眠≥8 h，失眠引發(fā)的其他癥狀消失；顯效：入睡≤30 min，夜間睡眠6～8 h，其他癥狀減輕；有效：入睡≤30 min，夜間睡眠4～6 h，其他癥狀減輕；無效：入睡＞30 min，夜間睡眠＜4 h，其他癥狀無減輕。

總有效率（%）=（臨床治愈+ 顯效+ 有效）/總例數(shù)×100%

1.9 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 23.0 軟件進行數(shù)據(jù)分析。計數(shù)資料用率或構(gòu)成比（%）描述，組間比較用χ2檢驗；計量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組內(nèi)運用配對t檢驗，組間采用兩獨立樣本t檢驗；等級資料組間比較采用非參數(shù)秩和檢驗。雙側(cè)檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床療效比較

觀察組總有效率90%，高于對照組總有效率70%，兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組患者臨床療效比較［例（%）］

2.2 兩組患者PSQI、HAMA、HAMD評分比較

治療前，兩組患者PSQI、HAMA、HAMD評分比較，沒有統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，兩組患者PSQI、HAMA、HAMD 評分均較治療前降低（P＜0.05），且觀察組低于對照組（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組患者PSQI、HAMA、HAMD評分比較（±s，分）

表3 兩組患者PSQI、HAMA、HAMD評分比較（±s，分）

注：與治療前比較，*P ＜0.05；與對照組治療后比較，ΔP ＜0.05。

組別觀察組對照組例數(shù)40 40時間治療前治療后治療前治療后PSQI評分12.83±2.55 7.35±1.73*Δ 12.55±2.68 9.38±2.74*HAMA評分11.03±1.87 5.38±1.46*Δ 11.25±2.02 7.65±1.55*HAMD評分11.80±1.64 6.15±1.51*Δ 12.25±2.10 8.50±1.49*

2.3 兩組患者中醫(yī)證候自評量表評分比較

治療前，兩組患者中醫(yī)證候自評量表評分比較，沒有統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，兩組患者中醫(yī)證候自評量表評分均較治療前降低（P＜0.05），且觀察組低于對照組（P＜0.05）。見表4。

表4 兩組患者中醫(yī)證候自評量表評分比較（±s，分）

表4 兩組患者中醫(yī)證候自評量表評分比較（±s，分）

注：與治療前比較，*P ＜0.05；與對照組治療后比較，ΔP ＜0.05。

組別觀察組對照組例數(shù)40 40治療前21.33±1.46 21.35±1.39治療后8.80±1.51*Δ 15.78±1.37*

2.4 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較

兩組患者血、尿、便常規(guī)，肝、腎功能和心電圖在治療過程中均無異常，但分別出現(xiàn)了惡心、頭暈、口苦、乏力、嗜睡和視物模糊的現(xiàn)象。其中觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率為2.5%，低于對照組不良反應(yīng)發(fā)生率22.5%，兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表5。

表5 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較［例（%）］

2.5 兩組治愈患者停止治療4 周后復(fù)發(fā)睡眠障礙率比較

觀察組治愈患者停止治療4 周后復(fù)發(fā)睡眠障礙率為22.22%，低于對照組復(fù)發(fā)率70%，兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表6。

表6 兩組治愈患者停止治療4周后復(fù)發(fā)睡眠障礙率比較［例（%）］

3 討論

目前，關(guān)于失眠的病因和發(fā)病機制尚不明確，多數(shù)學(xué)者認為失眠是由社會、生物和心理等多種因素綜合作用的結(jié)果。中醫(yī)學(xué)認為陰陽失于平衡則失眠，情志因素是其重要病因?！栋Y因脈治·不得臥論》［12］載：“肝火不得臥之因則夜臥不寧矣?！爆F(xiàn)代社會生活節(jié)奏快、壓力大，人們?nèi)菀桩a(chǎn)生各種各樣的情緒問題，情志不遂導(dǎo)致肝氣郁結(jié)難以疏理，氣郁而化火，邪火向上侵?jǐn)_心神，神出于舍導(dǎo)致不寐。長時間的失眠往往會使患者伴隨焦慮、抑郁等情緒障礙問題，也會導(dǎo)致諸多疾病發(fā)生或加劇，給患者生活帶來嚴(yán)重困擾。目前，關(guān)于失眠的治療主要有認知行為療法、藥物干預(yù)和中醫(yī)藥干預(yù)［13］?！吨袊哒系K診斷和治療指南》［4］推薦：首選半衰期在20 h之間的短、中效非苯二氮?類藥物對失眠進行治療，如右佐匹克隆等。此類藥物治療失眠雖然具有起效快、效果不錯的優(yōu)勢，但是在治療過程中也會隨之產(chǎn)生諸如嗜睡、頭痛等很多不良反應(yīng)，并且大多數(shù)西藥停藥后患者會出現(xiàn)失眠反彈，給患者軀體上帶來了更多的副反應(yīng)，患者也會在心理方面產(chǎn)生了更強烈的抵觸情緒［14］。睡眠障礙的病理機制包括多種因素，而中藥方劑的組方特點是由多種藥物組成，作用于多個器官和靶點，具有對疾病進行多途徑治療的特點，睡眠障礙的病理機制和中藥方劑對疾病的治療特點相適應(yīng)［15］。相關(guān)研究表明［16-18］，耳穴療法治療失眠的有效性已經(jīng)得到證實。目前中醫(yī)臨床對于失眠患者治療的研究主要以發(fā)展平衡臟腑陰陽理論為主，具有成本低、方法多、效果好的特點。

《傷寒論》中記載的柴胡加龍骨牡蠣湯是治療失眠的重要方劑，具有疏肝解郁、平衡陰陽的功效，主要用于治療氣機運行不暢導(dǎo)致的失眠，即多伴有情志癥狀的失眠［19］，而現(xiàn)代醫(yī)學(xué)表明失眠大多與精神疾病共病。本研究在柴胡加龍骨牡蠣湯的基礎(chǔ)上加酸棗仁、遠志、焦梔子、白芍，黨參替換人參，用無毒之重鎮(zhèn)安神的磁石替換鉛丹。柴胡和黃芩合用，疏肝瀉熱，條達肝膽氣機，可有效改善患者難以入睡、頭昏頭脹等氣郁癥狀；柴胡和白芍一同使用，散收有度，直達少陽，可疏理患者肝氣郁結(jié)的狀況；黨參與大棗配伍補中益氣，扶正氣祛邪熱，同時還可養(yǎng)心安神；生姜、半夏疏通郁滯之少陽樞機；龍骨、牡蠣、磁石重鎮(zhèn)安神，使神志得以安寧；桂枝通陽達郁，茯苓利水行津，焦梔子瀉火除煩，大黃瀉熱，酸棗仁、遠志安寧心神。共奏疏肝解郁、寧心安神之功。藥理學(xué)實驗已證實，柴胡加龍骨牡蠣湯可以調(diào)節(jié)動物下丘腦－垂體－腎上腺軸的功能，協(xié)調(diào)去甲腎上腺素、5－羥色胺、多巴胺等神經(jīng)遞質(zhì)含量表達，改善焦慮、抑郁等不良情緒［20］。相關(guān)研究表明，柴胡加龍骨牡蠣湯在調(diào)節(jié)HPA 軸、增加單胺類神經(jīng)遞質(zhì)在腦內(nèi)的含量、抗炎和調(diào)節(jié)控制物質(zhì)代謝等不同通路途徑方面發(fā)揮協(xié)同治療失眠作用，其在治療失眠及其伴隨癥狀具有非常好的療效，且能減少臨床不良反應(yīng)，患者依從性較高［15］。

耳穴壓豆是一種可以通過不斷刺激耳部穴位達到治療臟腑病癥的理療方式方法［21］。中醫(yī)學(xué)認為，耳朵相應(yīng)的位置可根據(jù)其穴位具體的分布分別對應(yīng)五臟六腑的治療，如果人體陰陽失衡，五臟六腑出現(xiàn)異常，在耳朵的相應(yīng)位置上就會出現(xiàn)與之對應(yīng)的反應(yīng)點，通過在其對應(yīng)的反應(yīng)點上進行王不留行籽按壓刺激，就可以達到防病治病的目的［22］。耳穴壓豆法具有很多優(yōu)點，尤其在治療失眠方面療效顯著、毒副作用小、很容易被患者接受等。作為治療失眠最主要穴位的神門，具有安神定志的功效，可調(diào)節(jié)神經(jīng)功能，幫助入眠；心穴安寧心神；皮質(zhì)下協(xié)調(diào)大腦皮層興奮和抑制，有助于陰陽平衡；腎穴能夠滋陰降火，引火下行，陰陽平衡能夠使患者得以入眠；肝、膽穴得到一定刺激可以平肝潛陽；交感穴通過調(diào)控自主神經(jīng)功能使神經(jīng)紊亂的患者恢復(fù)正常，也能讓具有煩躁、焦慮等心理狀態(tài)的患者趨于平和，與枕同屬于平性穴，具有調(diào)和陰陽、安神助眠的作用。諸穴配合使用可以達到調(diào)和陰陽的效果。蘇雪娟等通過對失眠患者進行耳穴壓豆聯(lián)合常規(guī)藥物治療發(fā)現(xiàn)，耳穴壓豆聯(lián)合常規(guī)藥物能夠在改善異相睡眠方面起到良好作用，使失眠患者睡眠結(jié)構(gòu)得到改善；有效延長深睡眠期，提高失眠患者睡眠效率；不良反應(yīng)較少，實用性很強［23］。

研究顯示，觀察組的總有效率高于對照組，提示柴胡加龍骨牡蠣湯聯(lián)合耳穴壓豆的治療方法對肝郁化火型失眠有效，且優(yōu)于右佐匹克隆。與治療前相比，治療后兩組患者各項評分均較治療前降低，說明兩種方法均有效。觀察組的各項評分低于對照組，提示柴胡加龍骨牡蠣湯聯(lián)合耳穴壓豆的治療方法對于治療肝郁化火型失眠效果優(yōu)于右佐匹克隆，能更好地改善患者的失眠情況，減輕患者伴隨失眠產(chǎn)生的臨床癥狀，縮短患者入睡時間，加深患者睡眠深度。觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率低于對照組，在安全性方面，內(nèi)治法柴胡加龍骨牡蠣湯結(jié)合外治法耳穴壓豆協(xié)同治療肝郁化火型失眠比藥物右佐匹克隆略勝一籌，說明中醫(yī)治療方法較西醫(yī)治療方法副作用少。但是，就本研究而言，觀察組的不良反應(yīng)少而輕微，究竟是單純內(nèi)治法中藥湯劑的作用，還是單純外治法耳穴壓豆的效果，抑或是二者作用相結(jié)合的結(jié)果，不甚明確，仍需要對其分組進行進一步的相關(guān)研究探討。

綜上所述，柴胡加龍骨牡蠣湯結(jié)合外治法耳穴壓豆治療失眠具有十分顯著的優(yōu)勢，可以明顯縮短入睡時間，改善睡眠深度，減少失眠伴發(fā)的焦慮、抑郁等不良情緒，高效且安全，可在臨床工作中推廣使用。