李小真，樊詩琦，李春剛，嚴(yán)雙琴，2，陶芳標(biāo)

體質(zhì)指數(shù)(body mass index，BMI)是衡量?jī)和L(zhǎng)發(fā)育的一個(gè)綜合指標(biāo)，從出生到成年期，BMI隨著年齡的增長(zhǎng)呈現(xiàn)出一個(gè)變化曲線，即從出生到9月齡左右，BMI增加到一個(gè)最大值，稱為嬰兒期體脂峰值，然后逐漸下降至最低點(diǎn)，之后緩慢上升至成年期，BMI在最低點(diǎn)之后的第二次升高的現(xiàn)象稱為脂肪重積聚(adiposity rebound，AR)，AR發(fā)生的時(shí)間稱為AR時(shí)相，AR時(shí)相通常發(fā)生在學(xué)齡前期(4～6歲)。學(xué)齡前兒童的生長(zhǎng)發(fā)育受年齡、個(gè)體發(fā)育水平的影響，此期不良的生長(zhǎng)狀況會(huì)持續(xù)到兒童后期乃至成年期，增加成年期的患病風(fēng)險(xiǎn)[1]。學(xué)齡前期也是AR發(fā)生的關(guān)鍵期，不良的AR特征會(huì)對(duì)兒童的生長(zhǎng)發(fā)育產(chǎn)生長(zhǎng)期影響。該研究以優(yōu)生優(yōu)育隊(duì)列為基礎(chǔ),以探討AR與學(xué)齡前兒童代謝異常的關(guān)聯(lián)。

1 材料與方法

1.1 研究對(duì)象基于已經(jīng)建立的馬鞍山優(yōu)生優(yōu)育隊(duì)列(Maanshan birth cohort，MABC)，對(duì)2013年5月—2014年9月出生的3 273名單胎活產(chǎn)兒，定期隨訪，學(xué)齡前收集兒童靜脈血樣本2 147(65.60%)份進(jìn)行代謝指標(biāo)檢測(cè)。截至2021年5月，同時(shí)滿足0～6歲連續(xù)體格測(cè)量數(shù)據(jù)≥8次及學(xué)齡前代謝指標(biāo)者共2 022名納入研究。

1.2 方法

1.2.1基本信息的收集 填寫課題組編制的《母嬰健康記錄表》和《學(xué)齡前兒童健康記錄表》，內(nèi)容包括孕前身高、體質(zhì)量、文化程度、家庭經(jīng)濟(jì)狀況、6月齡內(nèi)喂養(yǎng)方式、每日戶外活動(dòng)時(shí)間等，分別在孕期保健和兒童健康檢查時(shí)由孕婦或兒童主要代養(yǎng)人填寫。2～3歲隊(duì)列兒童身長(zhǎng)/高、體質(zhì)量由婦幼保健專業(yè)人員測(cè)量，于隊(duì)列兒童學(xué)齡前采集空腹12～14 h的靜脈血2 ml，采用羅氏診斷產(chǎn)品(上海)有限公司提供的試劑測(cè)定血糖、胰島素、三酰甘油(triglyceride，TG)、總膽固醇(total cholesterol，TC)、高密度脂蛋白膽固醇(high density liptein cholesterol，HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(low density liptein cholesterol，LDL-C)、空腹血糖、胰島素等代謝指標(biāo)，同時(shí)采用兒童水銀柱式血壓計(jì)測(cè)量受試者右上臂肱動(dòng)脈血壓，重復(fù)測(cè)量3次，每次間隔5 min，記錄均值。充分溝通后，進(jìn)行相關(guān)信息收集，當(dāng)面簽署知情同意書，研究通過了安徽醫(yī)科大學(xué)生物醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審批(批號(hào)：20131195)。

1.2.2AR的判定 按照同年齡、同性別的P25和P75進(jìn)行分類，BMI

1.2.3代謝異常判定標(biāo)準(zhǔn)

1.2.3.1血脂異常評(píng)定 根據(jù)兒童青少年血脂異常防治專家共識(shí)中推薦的中國2歲以上兒童青少年血脂異常標(biāo)準(zhǔn)[2]，TC≥5.18 mmol/L為高膽固醇血癥，TG≥1.70 mmol/L為高TG血癥，LDL-C≥3.37 mmol/L為高LDL-C血癥，HDL-C≤1.04 mmol/L為低HDL-C血癥；上述任意一項(xiàng)指標(biāo)的異常即診斷為血脂異常。

1.2.3.2胰島素抵抗(insulin resistance，IR)評(píng)價(jià) 采用穩(wěn)態(tài)模型計(jì)算IR指數(shù)(HOMA-IR)，HOMA-IR=[空腹胰島素(mU/L)×空腹血糖(mmol/L)]/22.5，HOMA-IR≥2.8為IR[3]。

1.2.3.3血壓偏高評(píng)定 參照標(biāo)準(zhǔn)[4]收縮壓和(或)舒張壓≥同性別、年齡、身高別血壓P95定義為血壓偏高。

1.2.3.4肥胖評(píng)定 根據(jù)WHO《學(xué)齡前兒童生長(zhǎng)發(fā)育標(biāo)準(zhǔn)》，測(cè)量的3個(gè)年齡段中至少1次判定為肥胖即納入肥胖組。參照國際糖尿病聯(lián)盟對(duì)12歲以上代謝綜合征的診斷[5]，界定以上任意兩項(xiàng)指標(biāo)異常判定為代謝異常。

1.3 質(zhì)量控制課題組工作人員均是經(jīng)過統(tǒng)一培訓(xùn)的研究生或婦幼保健人員，問卷由孕婦和帶養(yǎng)人填寫后，工作人員現(xiàn)場(chǎng)核查，發(fā)現(xiàn)問題及時(shí)糾正。體格測(cè)量及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)檢測(cè)均采用統(tǒng)一的方法和同一批次的儀器。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理資料運(yùn)用Epi Data 3.1軟件由專人錄入，并針對(duì)各項(xiàng)設(shè)置核對(duì)文件，雙錄入原則對(duì)結(jié)果進(jìn)行核對(duì)、糾錯(cuò)。在Stata 13.0統(tǒng)計(jì)軟件中建立研究對(duì)象的BMI分式多項(xiàng)式函數(shù)的混合效應(yīng)模型，擬合個(gè)體生長(zhǎng)軌跡并計(jì)算AR。赤池信息準(zhǔn)則(Akaike information criterion，AIC)和貝葉斯信息準(zhǔn)則(Bayesian information criterion，BIC)用來選擇擬合最優(yōu)的模型，AIC和BIC絕對(duì)值越小擬合效果越好[6]。SPSS 23.0對(duì)分類資料進(jìn)行χ2檢驗(yàn)，Logistic回歸分析AR特征與學(xué)齡前兒童代謝異常的關(guān)聯(lián)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 研究對(duì)象的BMI生長(zhǎng)軌跡建模結(jié)果2 022名研究對(duì)象年齡的分式多項(xiàng)式混合效應(yīng)模型的擬合優(yōu)度，見表1。鑒于當(dāng)m=6、7、8時(shí)，整體BMI軌跡不規(guī)則，不能夠較好地反映兒童BMI生長(zhǎng)情況，本研究選擇的最優(yōu)模型為m=5。整體BMI軌跡的分式多項(xiàng)式混合效應(yīng)函數(shù)為Y=69.43-0.02×(X-2)+26.27×(X-1)-83.2×(X-0.5)-16.75×ln(X)+3.25×(X0.5)。

表1 2 022名兒童的BMI分式多項(xiàng)式混合模型(n=2 022)

2.2 學(xué)齡前兒童代謝異常的檢出情況在納入的2 022名兒童中，代謝異常的檢出率為16.9%(341/2 022)。血脂異常檢出率為11.3%(228/2 022)，其中TC異常的檢出率為7.7%(156/2 020)，肥胖的檢出率為7.0%(132/1 881)，血壓偏高的檢出率為4.5%(90/2 022)，HDL-C的檢出率為3.9%(79/2 011)，IR的檢出率為2.6%(52/2 001)，TG異常的檢出率為2.4%(28/2 017)，LDL-C的檢出率為2.1%(43/2 022)。

2.3 母親特征、兒童特征與學(xué)齡前兒童代謝情況的單因素分析母親妊娠期糖尿病與學(xué)齡前兒童代謝異常具有顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)關(guān)聯(lián)(P<0.01)。妊娠期高血壓、6月齡內(nèi)的喂養(yǎng)方式及兒童戶外活動(dòng)時(shí)間等因素與學(xué)齡前代謝異常之間的關(guān)聯(lián)無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表2、3。

表2 母親特征與學(xué)齡前期兒童代謝情況的單因素分析[n(%)]

表3 兒童特征與學(xué)齡前期兒童代謝情況的單因素分析[n(%)]

2.4 AR特征與學(xué)齡前兒童代謝異常的多項(xiàng)式Logistic回歸分析多項(xiàng)式Logistic回歸分析顯示，高AR水平和AR時(shí)相提前是學(xué)齡前兒童代謝異常的危險(xiǎn)因素(P<0.01)，低BMI水平和AR時(shí)相延遲與代謝異常之間不存在統(tǒng)計(jì)學(xué)關(guān)聯(lián)；調(diào)整母親特征和兒童特征等協(xié)變量后，上述結(jié)果仍然成立。見表4。

表4 AR特征與學(xué)齡前兒童代謝異常的Logistic回歸分析

2.5 AR特征與學(xué)齡前兒童血脂異常、IR、血壓偏高和肥胖的關(guān)聯(lián)與AR時(shí)點(diǎn)正常BMI組相比，高BMI水平組的兒童，學(xué)齡前期IR(OR=4.01，95%CI：1.97～8.17)、血壓偏高(OR=5.87，95%CI：3.30～10.44)和肥胖(OR=32.30，95%CI：15.44～67.57)的患病風(fēng)險(xiǎn)較高(P<0.01)，與血脂異常之間的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；低AR水平與各代謝指標(biāo)的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；AR時(shí)相提前是學(xué)齡前兒童IR(OR=3.95，95%CI：1.90～8.19)、血壓偏高(OR=3.17，95%CI：1.87～5.38)和肥胖(OR=26.10，95%CI：13.28～51.32)患病的危險(xiǎn)因素，與血脂異常之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；AR時(shí)相延遲與各代謝指標(biāo)之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3 討論

本研究顯示，學(xué)齡前兒童代謝異常的檢出率為16.9%(341/2 022)，其中血脂異常、血壓偏高、肥胖、IR檢出率分別為11.3%、4.5%、7.0%、2.6%。肥胖檢出率與已有研究基本一致(7.87%)[7]，學(xué)齡前兒童血脂異常、血壓偏高、IR的研究較少，但有研究指出中學(xué)生血壓偏高率為11.78%[8]，學(xué)齡期兒童血脂異常的檢出率為14.9%[9]，學(xué)齡前期代謝指標(biāo)異常的檢出率略低于學(xué)齡期；提示學(xué)齡前期的代謝異常可能會(huì)持續(xù)到學(xué)齡期。因腰圍的差異在幼兒中難以解釋，本研究中未將腰圍作為必要條件，這可能是本研究代謝異常檢出率較高的原因之一；另外研究對(duì)象78.83%(1 594/2 022)為城區(qū)兒童，城區(qū)兒童與農(nóng)村兒童相比，戶外活動(dòng)時(shí)間較少且活動(dòng)形式單一，可能也是導(dǎo)致代謝異常檢出率較高的原因。

本研究AR時(shí)相的平均年齡為3.58歲，AR時(shí)相提前的檢出率為24.9%，AR時(shí)相≤4歲的兒童占40.0%，比以往報(bào)道的AR時(shí)相更早。挪威的一項(xiàng)母嬰出生隊(duì)列研究的結(jié)果指出AR時(shí)相的發(fā)生較晚，平均年齡為5.36歲[10]，西班牙的一項(xiàng)關(guān)于1 812名兒童的出生隊(duì)列研究報(bào)道的AR時(shí)相平均年齡為4.28歲[11]。AR時(shí)相提前是肥胖的潛在預(yù)測(cè)指標(biāo)之一[10]，早期的AR特征與青春期BMI和脂肪指數(shù)增加密切相關(guān)。兒童的生長(zhǎng)發(fā)育是一個(gè)連續(xù)的過程，生命早期的變化可能對(duì)后期的健康有著重大的影響。AR時(shí)相提前趨勢(shì)明顯，關(guān)注兒童的早期生長(zhǎng)發(fā)育變化，制定預(yù)防策略可阻止慢性病“井噴”狀態(tài)的發(fā)生。

本研究表明，AR特征與學(xué)齡前兒童代謝異常之間存在顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)關(guān)聯(lián)，是IR、血壓偏高和肥胖的危險(xiǎn)因素。González et al[12]發(fā)現(xiàn)AR時(shí)相提前與學(xué)齡期兒童更大的腰圍、更高的IR、高TG血癥和不良代謝評(píng)分有關(guān)，提示AR提前能預(yù)測(cè)學(xué)齡期兒童的代謝異常風(fēng)險(xiǎn)。Aris et al[13]的一項(xiàng)對(duì)1 681名兒童的隊(duì)列研究的結(jié)果指出AR提前與肥胖、IR和代謝風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分密切相關(guān)，這一結(jié)果與嬰兒期BMI峰值無關(guān)，提示AR時(shí)相提前是心血管疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。兒童肥胖人數(shù)的日益增加也提示高水平的AR可能是后期代謝異常的一個(gè)重要預(yù)測(cè)指標(biāo)。

該研究是前瞻性出生隊(duì)列研究設(shè)計(jì)，暴露與結(jié)果之間方向性明確，研究結(jié)果可靠。研究未對(duì)幼兒期代謝指標(biāo)進(jìn)行檢測(cè)，不清楚幼兒期代謝異常情況。后期將持續(xù)隨訪，以期深入探討AR特征與兒童青少年乃至成人期代謝異常發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系。