關(guān)于我國血友病診療的幾點(diǎn)思考

楊仁池（Yang Ren-chi）

［中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液病醫(yī)院（中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液學(xué)研究所），天津 300020

近年來，隨著我國醫(yī)保政策明顯改善，凝血因子類藥物可及性明顯提高，我國血友病防治整體水平也有了較大提升［1］。雖然非因子類產(chǎn)品已經(jīng)在我國上市，國內(nèi)外血友病基因治療的嘗試也取得了很好的結(jié)果［2-4］，但是，迄今為止，規(guī)律性凝血因子替代治療仍然是我國血友病治療最切實可行的選擇。本文將結(jié)合國內(nèi)外的有關(guān)研究和我國的實際情況，提出關(guān)于我國血友病診療的幾點(diǎn)建議，供國內(nèi)同道參考。

1 女性血友病的定義與分型

國際上關(guān)于血友病的定義和分型已有共識［5-6］。由于血友病是一種X 染色體連鎖的隱性遺傳性出血性疾病，在同一個家庭中，和男性血友病患者相比，女性患者出血表型通常較輕以至于被患者本人忽略。因此，國內(nèi)外學(xué)者一直將大多數(shù)女性血友病稱為“攜帶者”，只有極少數(shù)符合重型血友病分型標(biāo)準(zhǔn)的女性才被診斷為血友?。?-8］。為了引起大家對于這些“攜帶者”出血表型的關(guān)注，國際血栓止血學(xué)會科學(xué)與標(biāo)準(zhǔn)化委員會在2021年專門針對這類人群進(jìn)行了定義，將FⅧ／Ⅸ＜0.40 IU／mL 的攜帶者定義為女性血友病，分型也和男性血友病患者采用同樣的標(biāo)準(zhǔn)；將FⅧ／Ⅸ≥0.40 IU／mL 的女性根據(jù)臨床上有無出血再細(xì)分為有癥狀的攜帶者和無癥狀的攜帶者［9］。這個定義和分型對于我國女性血友病患者具有現(xiàn)實意義。因為如果僅僅診斷為攜帶者，其出血后使用凝血因子類產(chǎn)品只能自費(fèi)（現(xiàn)有醫(yī)保政策并不覆蓋攜帶者），而明確診斷為血友病則可以享受當(dāng)?shù)氐尼t(yī)保報銷政策。因此，我們必須改變過去的觀念。

2 如何進(jìn)行規(guī)律性替代治療

國內(nèi)外臨床實踐已經(jīng)證明定期給予規(guī)律性凝血因子替代治療（即預(yù)防治療）可以防止血友病患者因為反復(fù)發(fā)生關(guān)節(jié)出血而導(dǎo)致關(guān)節(jié)殘疾或者發(fā)生致命性出血，這一策略已經(jīng)成為血友病防治領(lǐng)域的共識［10］。但是，關(guān)于何時開始預(yù)防治療以及如何選擇預(yù)防治療方案則必須考慮各國的實際情況，并無國際公認(rèn)的“標(biāo)準(zhǔn)方案”。

在進(jìn)入個體化預(yù)防治療時代和長效凝血因子產(chǎn)品問世前，國際上比較常用的預(yù)防治療方案有兩種：固定劑量／頻次的方案和升階梯方案（見表1）［10-11］。最低劑量為英國學(xué)者1976年報道的在血友病A 中使用12 IU／kg，每周1 次［12］。國內(nèi)外學(xué)者已經(jīng)證明和按需治療相比，即使是小劑量預(yù)防治療方案（次級預(yù)防或者三級預(yù)防）也可以明顯減少血友病患者（無論是成人還是兒童）的出血頻次和關(guān)節(jié)殘疾的發(fā)生［13-15］。盡管如此，更大劑量或更高頻次的規(guī)律性替代治療肯定要優(yōu)于小劑量方案。

表1 基于治療強(qiáng)度的標(biāo)準(zhǔn)半衰期制劑預(yù)防治療的方案

要評價中劑量方案和大劑量方案的優(yōu)劣，最客觀的證據(jù)當(dāng)然應(yīng)該是前瞻性多中心隨機(jī)對照研究和長期隨訪，但是這種研究在現(xiàn)實中并無可能。為了彌補(bǔ)這種研究數(shù)據(jù)缺失的遺憾，F(xiàn)ischer 等［16］比較了1970年1月至1994年1月期間荷蘭和瑞典兩國接受預(yù)防治療的重型血友病患者的有關(guān)數(shù)據(jù)，其結(jié)果對于我們進(jìn)行臨床決策時具有非?，F(xiàn)實的指導(dǎo)意義。

瑞典重型血友病患者開始預(yù)防治療時中位年齡為1.5 歲（范圍1.1～2.5 歲），均采用大劑量方案：25～40 IU／kg，血友病A 患者每周給藥3 次，血友病B每周2 次；42%（19／45）的患者在首次關(guān)節(jié)出血前即開始預(yù)防治療［16］。荷蘭重型血友病患者開始預(yù)防治療時中位年齡為4.5 歲（范圍3.2 ～6.0 歲），均采用中劑量方案：15～30 IU／kg，血友病A 患者每周給藥3 次，血友病B 每周2 次；僅9%（6／69）的患者在首次關(guān)節(jié)出血前開始預(yù)防治療［16］。結(jié)果顯示：中劑量預(yù)防治療組每年消耗的凝血因子產(chǎn)品更少（2 100 IU／kg／y ∶4 000 IU／kg／y，P＜0.01）；臨床結(jié)局方面，中劑量組稍差于大劑量組，包括5年出血次數(shù)和關(guān)節(jié)評分；社會參與度和生活質(zhì)量方面，兩組結(jié)果相似；大劑量組每年的治療費(fèi)用比中等劑量組高66%（P＜0.01）。雖然荷蘭患者開始預(yù)防治療的時間明顯晚于瑞典患者，但并未增加骨關(guān)節(jié)病變發(fā)生［16］。由于中劑量方案明顯減少治療費(fèi)用，其效價比要優(yōu)于大劑量方案。如果我們能夠真正做到從第一次關(guān)節(jié)出血后即開始預(yù)防治療，相信即使是小劑量方案也能使血友病患者明顯獲益。

3 如何進(jìn)行抑制物清除

血友病合并抑制物（FⅧ／FⅨ同種抗體）的處理是業(yè)界公認(rèn)的難題。抑制物產(chǎn)生后，患者使用既往相同的替代治療方案（無論是按需治療還是預(yù)防治療），其療效將明顯減低甚至無效。為了提高國內(nèi)同道對于血友病合并抑制物的診療水平，我們先后制訂了有關(guān)指南［17-18］。關(guān)于使用旁路制劑進(jìn)行止血治療，國內(nèi)外已有共識，而關(guān)于清除抑制物的方案與時機(jī)則有爭論。清除抑制物最有效的方法是誘導(dǎo)免疫耐受（immune tolerance induction，ITI），由于ITI費(fèi)用昂貴，凝血因子藥物消耗大，目前國際上沒有公認(rèn)的方案。

3.1 ITI 的方案

血友病A 合并抑制物的ITI 治療方案主要有Bonn 方案（大劑量）、Van Creveld 方案（小劑量）和Malm? 方案三種［17-18］。如前所述，荷蘭血友病A 患者預(yù)防治療最低劑量為15 IU／kg，每周給藥3次［16］。因此，荷蘭學(xué)者在對于血友病A 合并抑制物的患者進(jìn)行ITI 時采用了25 IU／kg 的血漿源性FⅧ制劑，隔天1 次或者每周3 次（在此之前給予1 次大劑量FⅧ以便中和FⅧ抗體）［19］。在重組凝血因子產(chǎn)品上市后，國際ITI 研究組設(shè)計了一個隨機(jī)對照臨床試驗，將血友病A 合并抑制物患者隨機(jī)分為兩組：200 IU／kg／d（大劑量組）和50 IU／kg，每周3 次（小劑量組）。結(jié)果發(fā)現(xiàn)雖然兩組的ITI 成功率沒有明顯差別，但是大劑量組抑制物轉(zhuǎn)陰、FⅧ回收率恢復(fù)正常的時間都要明顯快于小劑量組［20］。

我們將Malm? 方案改良（延長醋酸潑尼松和環(huán)磷酰胺的使用時間，沒有使用靜脈丙種球蛋白和免疫吸附）后，在國內(nèi)首次對于1 例成年血友病A 合并抑制物患者使用基因重組FⅧ制劑進(jìn)行ITI 獲得成功［21］?？紤]到我國的實際情況該方案顯然不適合推廣。吳潤暉教授團(tuán)隊使用國產(chǎn)血漿源性FⅧ制劑，最大劑量為50 IU／kg，隔天1 次，并酌情加用利妥昔單抗和／或醋酸潑尼松，在16 例兒童血友病A 合并抑制物的患者中取得了較理想的療效［22］。

血友病B 合并抑制物進(jìn)行ITI 時，部分患者有較嚴(yán)重的并發(fā)癥，如腎病綜合征和過敏反應(yīng)等，成功率也不如血友病A 合并抑制物者［10，17］。我們嘗試使用小劑量國產(chǎn)凝血酶原復(fù)合物（PCC，50 IU／kg，每周3 次）聯(lián)合小劑量利妥昔單抗在國內(nèi)首次對1 例血友病B 合并抑制物的兒童進(jìn)行ITI 獲得成功［23］。吳潤暉教授團(tuán)隊使用更低劑量的PCC（25 ～50 IU／kg，每周3 次或者隔天1 次）聯(lián)合免疫抑制治療16 例兒童血友病B 合并抑制物的患者，成功率達(dá)50% （6／12），2 例復(fù)發(fā)［24］。

3.2 何時開始ITI

由于ITI 費(fèi)用昂貴，既往建議等待患者抑制物滴度降至10 BU／mL 以下后再開始ITI［18］。近年來則建議如果條件允許，一旦確診，無論抑制物滴度多少都要立即開始ITI［10，25］。PedNet 最近的研究顯示約1／3 的低反應(yīng)型抑制物患者不進(jìn)行ITI，只是接受常規(guī)劑量的預(yù)防治療就可以使抑制物轉(zhuǎn)陰［26］。

4 總結(jié)與建議

基于現(xiàn)實，我國現(xiàn)階段不宜盲目提倡大劑量預(yù)防治療，但必須盡早開始預(yù)防治療。在患者發(fā)生第一次關(guān)節(jié)出血或者發(fā)生顱內(nèi)出血等危及生命的出血后就立即開始預(yù)防治療，做好隨訪并酌情調(diào)整預(yù)防治療劑量與頻次。至于ITI 劑量的選擇也應(yīng)該基于患者發(fā)生抑制物之前所用的凝血因子劑量。如果患者預(yù)防治療方案為10～15 IU／kg，每周2～3 次，進(jìn)行ITI 時完全可以考慮25 IU／kg，每周3 次或者隔天1 次的方案。當(dāng)然，開始ITI 之前必須進(jìn)行預(yù)后評估，如果屬于預(yù)后不良者則應(yīng)該聯(lián)合使用免疫抑制劑并密切觀察不良反應(yīng)，及時調(diào)整治療策略。

此外，血友病作為一種遺傳性疾病，可以通過攜帶者檢測和產(chǎn)前診斷等措施降低發(fā)病率。國家衛(wèi)健委2022年3月9日專門發(fā)文要求各地做好血友病等出生缺陷疾病防治宣教，充分發(fā)揮產(chǎn)前篩查診斷機(jī)構(gòu)、血友病定點(diǎn)診療機(jī)構(gòu)的作用，普及優(yōu)生科學(xué)知識，引導(dǎo)公眾提升健康素養(yǎng)水平，主動接受優(yōu)生服務(wù)［27］。作為血友病防治工作者，我們更應(yīng)該大力提倡和推廣攜帶者檢測和產(chǎn)前診斷，以期降低我國血友病的發(fā)病率。