人體內(nèi)可以抑制HIV復(fù)制的天然免疫因子有哪些

圖1 TSPO、ERMAN Ⅰ和GBP5在HIV-1復(fù)制過程中可能抑制作用機(jī)制示意圖

圖2 SERINC5在HIV-1復(fù)制過程中可能抑制作用機(jī)制示意圖

人類獲得性免疫缺陷病毒Ⅰ型（HIV-1）感染人體后，一些宿主細(xì)胞蛋白在HIV-1生命周期的不同階段對(duì)其產(chǎn)生抑制作用，鑒別新型宿主限制因子并闡明其作用機(jī)制可為今后艾滋病的治療和疫苗研發(fā)提供思路。常見的宿主限制因子有如下幾種。

1.APOBEC3G （A3G）

A3G可以被打包進(jìn)病毒顆粒，在病毒的逆轉(zhuǎn)錄過程中發(fā)揮抗病毒作用。其能夠使新牛DNA負(fù)鏈上的腺嘌呤或胞嘧啶脫氨基變?yōu)辄S嘌呤或尿嘧啶，產(chǎn)生對(duì)病毒致死的C→A高突變，而APOBEC3G能被HIV-1的Vif蛋白拮抗。

2.SAMHD1

在樹突狀和髓系細(xì)胞中表達(dá)，通過影響磷酸水解酶活性降低dNTP水平，干擾HIV復(fù)制。并具有核酸酶活性，降解病毒RNA。SAMHD1能被Vpx和Vpr所拮抗。

3.Tetherin

是一種被干擾素α誘導(dǎo)產(chǎn)生的宿主限制性因子，可以將新生HIV病毒顆粒束縛在細(xì)胞表面，阻止病毒釋放。Vpu拮抗Tetherin的功能，是HIV-1完成跨種傳播的重要毒力因子。

4.轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（translocator protein，TSPO）

位于線粒體膜上的TSPO可與線粒體相關(guān)ER膜上的VDAC相互作用改變膜電位，阻斷活性氧物質(zhì)的釋放來降低內(nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi)的氧化狀態(tài)，導(dǎo)致Env錯(cuò)誤折疊并經(jīng)由ERAD途徑識(shí)別降解，最終使新生HIV-1病毒缺乏Env且傳染性降低。

5.內(nèi)質(zhì)網(wǎng)甘露糖苷酶Ⅰ（endoplas-mic reticulumal，2-mannosidase Ⅰ，ER-MAN Ⅰ）

ERMan Ⅰ在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中的高表達(dá)增加線粒體TSPO的表達(dá)，破壞了Env在內(nèi)質(zhì)例中正確折疊所必需的最佳氧化狀態(tài)，使Env錯(cuò)誤折疊，最終導(dǎo)致其降解。

6.鳥苷酸結(jié)合蛋白5（guanylate-binding protein 5，GBP5）

CBP5是干擾素誘導(dǎo)的鳥苷三磷酸酶（CTPascs）超家族成員之一，研究表明，CBP5可通過干擾高爾基體內(nèi)包膜糖蛋白的N-連接寡糖糖基化修飾來影響HIV-1包膜糖蛋白的加丁，增加了子代病毒包膜上未成熟gp160，降低了HIV-1的感染性。

7.絲氨酸結(jié)合蛋白（serine incor-porator，SERINC3/5）

在HIV-1缺乏負(fù)調(diào)節(jié)因子Nef或SERINC5自身過表達(dá)的情況下，SERINC5能和對(duì)它有高親和力的子代病毒包膜結(jié)合，以此抑制HIV-1和宿主細(xì)胞之間小融合孔的形成，從而限制了HIV-1與宿主細(xì)胞的融合，最終降低了HIV-1的感染力。SERINC蛋白還可能與HIV-1的Env蛋白相瓦作用，引起Env蛋白的構(gòu)象變化，減緩HIV-1與宿主細(xì)胞的融合過程，并使HIV-1暴露出能與各種中和抗體結(jié)合的表位，從而對(duì)HIV-1復(fù)制起到一定抑制作用。

8.鋅指抗病毒蛋白（zinc-fin-ger antiviral protein， ZAP）

ZAP過表達(dá)可通過阻止HIV-1mRNA翻譯來抑制HIV-1的復(fù)制。其機(jī)制可能是：（1）ZAP與宿主細(xì)胞eIF4G結(jié)合，使病毒mRNA不能成功進(jìn)行翻譯;（2）ZAP可通過與病毒mRNA結(jié)合、與ZAP結(jié)合反應(yīng)元件（ZRE）結(jié)合或間接影響RNA解旋酶p72/DDX17來募集具有mRNA降解酶活性的物質(zhì)，從而降解病毒mRNA。

9.TRAB結(jié)構(gòu)域包含蛋白2A（TRAB domain-containing protein2A，TRABD2A）

該蛋白家族成員主要包括TRABD2A和TRABD2B。TRABD2A主要表達(dá)于靜息CD4+T細(xì)胞表面，TRABD2A在HIV-1感染中能夠發(fā)揮抗病毒功能，通過降解CD4+T細(xì)胞膜上的病毒結(jié)構(gòu)蛋白Gag以限制HIV-1在靜息CD4+T細(xì)胞中的子代組裝，進(jìn)而抑制HIV-1復(fù)制。

宿主限制性因子的鑒定仍是研究抗HIV天然免疫的熱點(diǎn)，科學(xué)家不斷發(fā)現(xiàn)的抗HIV天然限制因子，為理解HIV發(fā)生跨種傳播的機(jī)制，開發(fā)抗HIV/AIDS的新療法提供了一個(gè)潛在的策略。

（中國疾病預(yù)防控制中心性病艾滋病預(yù)防控制中心）