2022年諾貝爾生理學或醫(yī)學獎簡介

北京時間 2022 年 10 月 3 日，瑞典卡羅琳醫(yī)學院宣布，將 2022 年諾貝爾生理學或醫(yī)學獎授予瑞典科學家Svante P??bo(斯萬特·帕博)，以表彰他在已滅絕的古人類基因組和人類進化方面的研究與發(fā)現(xiàn)。

人類(humanity)從未停止過對自身起源的迷茫、追尋和探索。我們從何而來？我們與之前的古人類有何關聯(lián)？又是什么造就了我們不同于古人類？這些答案似乎遺留在遠古的時空中，遙不可及。

今年諾貝爾生理學或醫(yī)學獎的獲得者Svante P??bo開創(chuàng)性地完成了這項看似不可能的工作：對已經滅絕的尼安德特人(Neanderthal)的基因組進行測序。他還發(fā)現(xiàn)了一種此前未曾發(fā)現(xiàn)的古人類(hominin)：丹尼索瓦人(Denisova)。更重要的是，P??bo還發(fā)現(xiàn)，在大約 7萬年前我們的祖先——現(xiàn)代人類(Homosapiens)向非洲以外地區(qū)遷移時，與這些現(xiàn)已滅絕的古人類之間發(fā)生了基因轉移(gene transfer)。這些古代的基因至今仍對當今現(xiàn)代人(present-day humans)存在生理上的關聯(lián)，例如影響我們機體的免疫系統(tǒng)對感染的反應。P??bo的開創(chuàng)性研究產生了一門全新的科學領域：古基因組學(paleogenomics)。通過揭示所有現(xiàn)存人類與已滅絕古人類之間的遺傳差異，他的發(fā)現(xiàn)為探索是什么使我們成為獨一無二的人類提供了基礎。

尼安德特人(Neanderthal)

古生物學和考古學領域的發(fā)現(xiàn)為研究人類的進化提供了重要的證據。大約在30萬年以前，現(xiàn)代人類(Homosapiens)首次出現(xiàn)在非洲。同時期地，大約40萬年前，尼安德特人(Neanderthal)的足跡已經走出非洲，并在歐洲和西亞定居下來，一直到3萬年前他們滅絕。大約7萬年前，一群現(xiàn)代人類從非洲遷移到中東，并由此散布到全世界各地。因此，現(xiàn)代人類與尼安德特人在歐亞大陸多數地區(qū)曾共存過相當長的時間。那么我們與已滅絕的尼安德特人會有什么關聯(lián)嗎？線索或許只能在基因信息中去搜尋。20世紀90年代末，人類基因組測序完成，這項成果為研究不同人類種群間的遺傳關聯(lián)提供了可能。不過，研究當今現(xiàn)代人與已滅絕的尼安德特人之間的關系需要對從古老標本中回收的基因組 DNA 進行測序，這是一項十分艱巨的工作。

在P??bo科研生涯的早期，他就對通過現(xiàn)代遺傳學方法研究尼安德特人DNA的可能性產生了極大的興趣。然而，他很快就遇到了一個極具挑戰(zhàn)性的技術難題：隨著時間的推移，DNA發(fā)生了化學修飾的改變，并被降解成短片段。這就意味著，歷經幾千年后，古代標本中只剩下了微量的DNA，并且這些殘留DNA 的絕大部分已經被細菌和現(xiàn)代人類的DNA 所污染(圖1)。為了找到獲得尼安德特人 DNA 的方法，P??bo開始了長達幾十年的不懈努力。

圖1 DNA位于細胞內兩個不同的區(qū)域中，即細胞核與線粒體

1990年，P??bo被德國慕尼黑大學聘為教授，于此他繼續(xù)開展對古DNA的研究。他決定先著手分析尼安德特人的線粒體 DNA。線粒體基因組很小，只包含少量的遺傳信息，只有數千個拷貝，但這增加了成功的機會。P??bo用改良的方法成功地從一塊 4萬年前的骨頭中提取了線粒體 DNA的一段區(qū)域并進行了測序。就這樣，他們第一次獲得了已滅絕古人類的基因序列。結果表明，與當代人類和黑猩猩相比較，尼安德特人在遺傳學上是不同的。

然而線粒體基因組只能提供有限的遺傳信息，于是P??bo開始了更大的挑戰(zhàn)——對尼安德特人的細胞核基因組進行測序。他創(chuàng)建了萊比錫的馬克斯·普朗克進化人類學研究所(Max Planck Institute for Evolutionary Anthropology in Leipzig)。他和他的團隊不斷改進從骨骼化石標本中分離和分析古 DNA 的方法，利用最新的技術使DNA 測序更加高效。最終，P??bo完成了這項看似不可能的任務，并在 2010 年發(fā)表了第一個尼安德特人基因組序列。

比較分析結果顯示，尼安德特人和現(xiàn)代人類的最近的共同祖先生活在大約80萬年前。與世界各地當今現(xiàn)代人的DNA序列比對分析表明，比起非洲起源的現(xiàn)代人，尼安德特人的DNA序列與歐洲人或亞洲人的更為相似，這意味著尼安德特人與現(xiàn)代人類在幾千年的共存中存在著基因交流(interbred)。歐洲或亞洲人后裔的當今現(xiàn)代人基因組中，約1%～4%起源于尼安德特人。

新發(fā)現(xiàn)的丹尼索瓦人(Denisova)

2008年在西伯利亞南部的丹尼索瓦洞穴發(fā)現(xiàn)了一塊4萬年前的指骨碎片，其中含有保存完好的DNA。P??bo的研究團隊對其進行了測序和比對，發(fā)現(xiàn)它與所有已知的尼安德特人和當今現(xiàn)代人的DNA序列都不相同。P??bo將這種新發(fā)現(xiàn)的古人類命名為丹尼索瓦人(Denisova)。與來自世界不同地區(qū)的現(xiàn)代人類DNA序列比對結果顯示，丹尼索瓦人與現(xiàn)代人類也發(fā)生了基因流(gene flow)。這種現(xiàn)象首先發(fā)現(xiàn)于西南太平洋的美拉尼西亞(Melanesia)群島和東南亞一些地區(qū)，那里的人群中攜帶著多達6%丹尼索瓦人DNA。

P??bo的發(fā)現(xiàn)更新了我們對現(xiàn)代人類進化歷史的理解：當早期的現(xiàn)代人類遷移出非洲時，至少有兩組已滅絕的古人類群居在歐亞大陸，其中尼安德特人居住在西部，而丹尼索瓦人聚集在東部?，F(xiàn)代人類從非洲向外遷移的過程中，他們向東跨越了整個歐亞大陸，分別與那里的尼安德特人和丹尼索瓦人相遇，并發(fā)生了基因交流。

古基因組學(paleogenomics)

通過這些突破性的研究，Svante P??bo創(chuàng)建了一門全新的學科：古基因組學。在最初的發(fā)現(xiàn)之后，他的團隊又完成了對已滅絕古人類的其他一些基因組序列分析。P??bo的發(fā)現(xiàn)建立了一個獨特的人類基因資料庫，在科學界中得到了廣泛應用，幫助人們更好地了解人類進化和遷移過程。新的高效序列分析方法提示，古人類可能與非洲的早期現(xiàn)代人類也發(fā)生了基因交流。不過，由于熱帶氣候加速了古DNA的降解，因此目前還沒有得到非洲已滅絕古人類的基因組序列。

得益于P??bo的發(fā)現(xiàn)，我們現(xiàn)在知道了已滅絕古人類的基因序列至今還在影響著當今現(xiàn)代人的生理。比如，EPAS1基因的Denisovan版本在當今的藏族人群中很常見，該基因賦予高緯度存活的優(yōu)勢；再比如，來源于尼安德特人的基因仍然影響著現(xiàn)在的我們對不同類型感染的免疫反應。

現(xiàn)代人類創(chuàng)建了高度復雜的文明、創(chuàng)新和具象藝術，這些特征是獨一無二的，先進于以往所有的古人類?，F(xiàn)有的研究發(fā)現(xiàn)顯示，尼安德特人也具有群居、大腦較大、會使用工具的特點，但這些在幾十萬年的進化過程中幾乎沒有多大發(fā)展。P??bo的重大發(fā)現(xiàn)揭示了現(xiàn)代人類與已滅絕古人類近親的遺傳差異(圖2)，未來針對這些遺傳差異的更深入的功能研究將解開“我們當今人類何以為獨一無二的人類”的終極答案。

圖2 P??bo的開創(chuàng)性研究為解釋“我們?yōu)楹纬蔀楠毺氐娜祟悺碧峁┝嘶A

編譯：陳至鑫(北京大學國際醫(yī)院)

曾武威(中國醫(yī)學科學院基礎醫(yī)學研究所)

審校：章靜波(中國醫(yī)學科學院基礎醫(yī)學研究所)

PS：中國科學院古脊椎動物與古人類研究所研究員、古DNA實驗室主任付巧妹的博士導師就是Svante P??bo。付巧妹大規(guī)模開展了中國史前人群的基因組測序與分析工作，2017年成功獲得了4萬年前北京田園洞人的基因組，這是中國第一例古人類基因組，也是目前東亞最古老的早期現(xiàn)代人基因組。這項成果極大推動了中國古DNA研究的發(fā)展，開啟了東亞人群遺傳演化的研究，獲得了國際學界的廣泛關注。