原發(fā)性干燥綜合征合并肺腺癌及肝硬化一例

何燕芳， 馬燕花， 張旭霞， 王 莉

1 病例介紹

患者，女，59歲，2021年4月在外院體檢發(fā)現(xiàn)“右肺占位”。于2021年7月就診于西安某醫(yī)院行正電子發(fā)射型計(jì)算機(jī)斷層掃描顯像(PET-CT)檢查提示“右肺中葉緊貼心包區(qū)結(jié)節(jié)樣病變”，大2.0 cm×2.1 cm×2.0 cm，呈放射性異常濃聚，SUV最大值9.9、平均值6.4；右肺下葉背段2段結(jié)節(jié)，長(zhǎng)徑分別為0.4 cm、0.6 cm，均未見放射性異常濃聚。根據(jù)檢查結(jié)果，考慮診斷肺惡性腫瘤。排除手術(shù)禁忌證后，于2021年7月14日行右肺癌根治術(shù)。手術(shù)過(guò)程順利，術(shù)后持續(xù)低熱半個(gè)月，抗感染治療無(wú)效。出院后體溫逐漸降至正常。術(shù)后病理(右肺中葉切除標(biāo)本)結(jié)果示：(1)右肺中葉周圍型浸潤(rùn)性黏液/非黏液混合型腺癌；(2)支氣管殘端未見癌組織；(3)另送(第11組)淋巴結(jié)(0/1)未見轉(zhuǎn)移癌。腫瘤細(xì)胞免疫標(biāo)記結(jié)果：TTF-1(+)、NapsinA(+)、CK7(+)、CK18(+)、Ki-67(+，局部約20%)、MLH1(+)、PMS2(+)、MSH6(+)、MSH2(+)。ALK基因陽(yáng)性。于2021年9月2日(術(shù)后48 d)院外口服克唑替尼250 mg，2次/d靶向治療，服藥后惡心，腹脹不適。于2021年9月10日體溫再次升高(38.1～39.2 ℃)，無(wú)寒戰(zhàn)，無(wú)咳嗽、咳痰，無(wú)腹痛、腹瀉，自服頭孢類抗生素、退熱藥物(具體不詳)后體溫降至正常，腹脹不適逐漸加重。于2021年9月14日自行?？诉蛱婺岚邢蛑委熕幬?。2021年9月18日收住我院腫瘤內(nèi)科。1個(gè)月內(nèi)體重減少約2 kg。既往史：慢性乙型肝炎病史。查體：體溫36.7 ℃，脈搏91次/min，呼吸20次/min，血壓141/76 mmHg。患者呈貧血面容，多數(shù)牙齒片狀脫落，配戴義齒，上腹部飽滿，腹壁靜脈曲張，脾肋下觸及一橫指，移動(dòng)性濁音陰性，肝肋下未觸及。血沉86 mm/h，白介素-6 32.47 pg/ml，降鈣素原0.117 ng/ml，均升高。細(xì)胞角蛋白19片段測(cè)定3.31 ng/ml，稍高于正常值。胸部增強(qiáng)CT檢查結(jié)果示：結(jié)合病史右肺癌術(shù)后改變，右肺中葉支氣管未見明顯顯示，右肺門見高密度吻合線影及不規(guī)則低密度影，增強(qiáng)掃描未見明顯強(qiáng)化?？v隔及雙側(cè)腋窩多發(fā)腫大淋巴結(jié)，雙肺支氣管血管束紊亂，肺野透光度尚可，雙肺胸膜下見絮狀高密度影，右側(cè)葉間胸膜增厚，右側(cè)胸腔積液。見圖1。腹部增強(qiáng)CT+全腹平掃M(jìn)R檢查示：肝臟大小、形態(tài)尚可，增強(qiáng)掃描肝實(shí)質(zhì)信號(hào)不均勻強(qiáng)化；肝S6段見結(jié)節(jié)狀低密度影，脾大；肝內(nèi)見多發(fā)類圓形稍長(zhǎng)T1稍長(zhǎng)T2信號(hào)影，邊界清，信號(hào)尚均勻，增強(qiáng)掃描無(wú)強(qiáng)化，較大者直徑約12 mm；肝內(nèi)外膽管無(wú)明顯擴(kuò)張；肝周見弧形長(zhǎng)T2積液影；脾臟體積增大，其內(nèi)可見斑片狀稍長(zhǎng)T1稍短T2信號(hào)影，增強(qiáng)掃描無(wú)強(qiáng)化，邊界尚清，腹腔內(nèi)見長(zhǎng)T2積液影。見圖2?；颊呷朐汉蟪掷m(xù)發(fā)熱，體溫在38.5 ℃左右，呈不規(guī)律熱型，抗感染治療效果不佳。詳細(xì)追問(wèn)病史：患者自述約30歲開始牙齒疼痛不適，呈片狀脫落伴口干，近年來(lái)口干明顯加重，并反復(fù)發(fā)生上呼吸道感染。完善自身抗體全套檢查：核小體抗體弱陽(yáng)性、CENP B陽(yáng)性、抗核抗體(IIF法)陽(yáng)性、抗SSA抗體陽(yáng)性、抗SSB抗體陽(yáng)性、抗R0-52抗體陽(yáng)性；免疫球蛋白：IgG 35.60g/L、IgM 4.42 g/L、補(bǔ)體C3 0.52 g/L。多學(xué)科診療(multidisciplinary treatment,MDT)：(1)腫瘤內(nèi)科：結(jié)合病史，發(fā)熱的病因考慮：①感染；②腫瘤復(fù)發(fā)；③克唑替尼的不良反應(yīng)；④自身免疫病。(2)免疫風(fēng)濕科：根據(jù)病情分析，完善免疫球蛋白IgG分類，IgG4分類，眼干三項(xiàng)，涎腺彩超，排除是否為干燥綜合征(Sj?gren′s syndrome,SS)、IgG4病、淋巴細(xì)胞增質(zhì)性疾病。(3)消化科：考慮肝硬化，繼續(xù)完善相關(guān)檢查。免疫球蛋白IgG4：0.138 g/L，在正常范圍內(nèi)。涎腺超聲檢查結(jié)果示：門脈主干內(nèi)徑13 mm，為入肝血流，平均流速12 cm/s。雙側(cè)腮腺、頜下腺回聲欠均勻，左、右側(cè)頜下腺區(qū)分別可見大17 mm×6 mm、27 mm×6 mm淋巴結(jié)回聲，邊界清，形態(tài)規(guī)則，門結(jié)構(gòu)清，左、右側(cè)腮腺內(nèi)分別可見大4 mm×2 mm、5 mm×3 mm淋巴結(jié)回聲，邊界清，形態(tài)規(guī)則，腺體內(nèi)見稀疏彩色血流信號(hào)。眼干三項(xiàng)檢查結(jié)果：(1)雙眼干燥；(2)雙眼瞼腺板腺體功能障礙。胃鏡檢查：距門齒30 cm見四條直線形曲張靜脈，延伸至賁門部，表面紅色征陰性。胃竇黏膜變薄，黏膜下血管網(wǎng)透見，萎縮邊界局限于胃竇。乙肝三系統(tǒng)：HBsAb(+)、HBeAb(+)、HBcAb(+)；乙型肝炎DNA：HBV-DNA<5.000E+02 IU/ml，在正常參考值范圍內(nèi)。MDT結(jié)論：(1)右肺腺癌術(shù)后(腫瘤穩(wěn)定)；(2)原發(fā)性干燥綜合征(primary Sj?gren′s syndrome,pSS)；(3)肝硬化失代償(食管靜脈曲張、脾大、腹水)。治療上因患者SS處于活動(dòng)期，肝功能失代償暫不能耐受抗腫瘤治療，給予甲潑尼龍24 mg/d，硫普羅寧鈉0.2 g/d，人血白蛋白20 mg/d靜滴；利血生片20 mg，枸櫞酸鉀顆粒1.45 g(2次/d)，熊去氧膽酸膠囊250 mg(3次/d)，螺內(nèi)酯片40 mg/d(2次/d)，雷貝拉唑10 mg/d口服。經(jīng)保肝、護(hù)胃、利尿、補(bǔ)鉀，糾正低蛋白血癥等治療后患者好轉(zhuǎn)出院。

?右肺癌根治術(shù)后改變(紅色箭頭所示)；?縱隔腫大淋巴結(jié)(紅色箭頭所示)

?肝內(nèi)結(jié)節(jié)狀低密度影(藍(lán)色箭頭所示)，脾臟增大(紅色箭頭所示)；?肝內(nèi)多發(fā)囊腫(藍(lán)色箭頭所示)，脾臟體積增大(紅色箭頭所示)

2 討論

2.1SS是一種以淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)外分泌腺體的慢性炎癥性自身免疫性結(jié)締組織病(connective tissue disease，CTD)[1]，臨床表現(xiàn)以口干、眼干和猖獗性齲齒為主。其可分為pSS和繼發(fā)性SS兩類。前者指不具有另一診斷明確的CTD，后者是指繼發(fā)于另一診斷明確的CTD(如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎等)[2]。SS好發(fā)于中年女性，侵犯淚腺和唾液腺等外分泌腺體，導(dǎo)致腺體結(jié)構(gòu)破壞和分泌功能缺陷，也可累及其他重要內(nèi)臟器官(如肺、肝、胰腺等)[3]。在pSS患者中，氣道疾病和實(shí)質(zhì)疾病占主導(dǎo)地位[4]。近年研究顯示，與其他疾病相比，CTD患者肺癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)明顯升高，且有些臨床特征并不典型，易被忽視而漏診，肺癌可發(fā)生于CTD發(fā)病前、發(fā)病中或發(fā)病后[5]。Kang等[6]對(duì)2012年1月至2014年12月期間登記的pSS患者進(jìn)行跟蹤調(diào)查(直到2015年12月或出現(xiàn)任何惡性腫瘤)，發(fā)現(xiàn)在50歲以上的pSS患者中，除了非霍奇金淋巴瘤外，口咽癌、甲狀腺癌和肺癌等實(shí)體癌的風(fēng)險(xiǎn)也會(huì)增加。Xu等[7]對(duì)1993年1月至2010年12月在北京協(xié)和醫(yī)院就診的2 096例SS患者的研究發(fā)現(xiàn)，肺癌發(fā)病率為0.477%(10例)，最常見的病理類型為腺癌(9例，占90%)，其次是小細(xì)胞肺癌(1例，占10%)，發(fā)病年齡為48～76歲，多為女性。以上特征與本患者相符合，可考慮本患者是繼發(fā)性SS肺腺癌?；颊呤中g(shù)前影像檢查均未發(fā)現(xiàn)肝硬化，僅2月余進(jìn)展為肝硬化失代償期。根據(jù)既往文獻(xiàn)報(bào)道，肝硬化最常見的病因是慢性乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、酒精相關(guān)性肝病和非酒精性脂肪肝病[8]。本患者既往有慢性乙型肝炎病史，但其乙肝病毒DNA未復(fù)制，不足以導(dǎo)致肝硬化，且沒有丙型肝炎病毒感染史、飲酒史和肥胖病史?；颊咴每诉蛱婺幔撍幣R床用于治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性的非小細(xì)胞肺癌[9]。因此，考慮藥物性肝損傷導(dǎo)致肝硬化。一項(xiàng)納入70例克唑替尼不良反應(yīng)的研究中，最常累及肝膽系統(tǒng)損害(37.9%)、消化系統(tǒng)損害(24.2%)、泌尿系統(tǒng)損害(9.7%)、血液和循環(huán)系統(tǒng)損害(8.9%)[10]?？诉蛱婺釋?dǎo)致肝硬化的報(bào)道國(guó)內(nèi)外較少見。綜合考慮診斷為自身免疫性肝炎(autoimmune hepatitis,AIH)導(dǎo)致的肝硬化。AIH是一種針對(duì)肝細(xì)胞的自身免疫反應(yīng)所介導(dǎo)的肝臟實(shí)質(zhì)炎癥，以血清自身抗體陽(yáng)性、高免疫球蛋白G和γ-球蛋白血癥、肝組織學(xué)上存在界面型肝炎為特點(diǎn)，如不治療?？蓪?dǎo)致肝硬化、肝衰竭[11]。本患者pSS診斷明確，pSS可并發(fā)AIH，但以原發(fā)性膽汁性膽管炎多見。因患者自身原因未能行肝穿刺活檢確診。

2.2本病例提示臨床醫(yī)師對(duì)于不明原因發(fā)熱的患者應(yīng)詳細(xì)詢問(wèn)病史，降低SS的漏診率，盡早干預(yù)，盡早使用藥物治療；在診斷肺癌時(shí)要篩查自身免疫性疾病，以防漏診；抗腫瘤治療前對(duì)患者臟器功能進(jìn)行全面評(píng)估，尤其是肝臟功能，防止肝損傷進(jìn)一步加重。