心臟手術患者術中腦組織氧飽和度和神經損傷標志物與術后譫妄的關聯(lián)性研究

周俊輝， 高 潔， 孟憲慧

術后譫妄(postoperative delirium，POD)在心臟手術患者中的發(fā)生率較高，影響臨床預后[1]。因此，手術患者POD仍然是目前臨床上關注的熱點問題。體外循環(huán)(cardiopulmonary bypass，CPB)下心臟手術患者術后神經功能損傷的風險較高[2]，而CPB后神經系統(tǒng)損傷也會影響患者的術后生存率及生活質量[3]。但是，目前臨床上尚無被廣泛認可的神經監(jiān)測手段。近紅外光譜儀作為一種針對組織氧合血紅蛋白飽和度的無創(chuàng)性檢測手段，可對局部氧運輸和血流變化趨勢進行實時監(jiān)測。盡管圍術期腦組織氧飽和度(regional cerebral oxygen saturation，rScO2)的監(jiān)測已使患者術后神經損傷發(fā)病率降低[4]，且高、低動脈-腦組織氧飽和度差(difference in artery-regional cerebral oxygen saturation,da-rScO2)與神經發(fā)育不良呈正關聯(lián)[5]，但目前其在行心臟手術后患者神經功能不全評估中的應用效果仍不明確。本研究旨在對接受CPB下心臟手術患者通過近紅外光譜方法測量的rScO2，并分析血清神經損傷生物標志物S100β蛋白、神經元特性烯醇化酶(neuron-specific enolase，NSE)與POD的關聯(lián)性，以期為臨床實踐提供參考。

1 對象與方法

1.1研究對象 選擇2020年1月至2021年6月于河南省胸科醫(yī)院行CPB下心臟瓣膜置換手術的患者60例。納入標準：(1)美國麻醉醫(yī)師協(xié)會(American Society of Anesthesiologists，ASA)分級為Ⅲ～Ⅳ級；(2)于術前、術后接受rScO2檢測，并通過有創(chuàng)靜脈/動脈導管采集血清樣本，研究指標檢測結果完整。排除標準：(1)術前發(fā)生腦血管意外事件；(2)左室射血分數(shù)(left ventricular ejection fraction，LVEF)<50%；(3)合并嚴重的心律失常；(4)入院期間發(fā)生過心臟驟停；(5)有嚴重的免疫系統(tǒng)、血液系統(tǒng)疾病史；(6)術前有嚴重感染病史；(7)有心臟手術病史和神經精神疾病史。剔除標準：(1)術后二次手術或二次氣管內插管；(2)術后需行體外膜肺氧合(extracorporeal membrane oxygenation，ECMO)或主動脈內球囊反搏(intra-aortic balloon pump，IABP)；(3)術后發(fā)生腦梗塞。最終納入研究患者57例，根據(jù)患者術后3 d內發(fā)生POD情況將其分為POD組(15例)和非POD組(NPOD組，42例)。本研究方案經河南省胸科醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會審核并批準[批號：(2021)倫審第(04-19)號]，所有研究對象及其家屬知情同意。

1.2POD的診斷 于術后3 d采用重癥監(jiān)護室混淆評估法(confusion assessment method-intensive care unit,CAM-ICU)[6]對患者進行評估，每隔12 h評估一次。在術后3 d內，患者的CAM-ICU測試中任何評估結果呈陽性時，均被認為患者出現(xiàn)了POD。CAM-ICU測試包括4個特征條目：(1)起病急、病程波動大；(2)注意力不集中；(3)思維混亂；(4)意識改變。POD陽性定義為存在特征條目(1)和(2)，以及特征(3)或(4)中的任意一項。

1.3麻醉方法 術前30 min皮下注射嗎啡10 mg。入室后使用飛利浦多功能監(jiān)護儀(MP5，美國PHILIPS公司)常規(guī)監(jiān)測心電圖及脈搏血氧飽和度(pulse oximetry，SpO2)，靜脈泵注右美托咪定(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，批號210429BC)，鎮(zhèn)靜后將近紅外光譜儀(美國Somanetics公司，成人傳感器；INVOS 5100C)探頭放置于前額眉上1 cm以測量rScO2并記錄基線值，后持續(xù)采集rScO2數(shù)據(jù)(30 s/次)。建立外周靜脈通路，超聲引導下行橈動脈穿刺置管，連接換能器以監(jiān)測有創(chuàng)動脈血壓。麻醉誘導方案：依托咪酯(江蘇恩華藥業(yè)股份有限公司，批號YT210707)0.3 mg/kg，舒芬太尼(宜昌人福藥業(yè)有限責任公司，批號11A02131)2.0 μg/kg，羅庫溴銨(浙江仙琚制藥股份有限公司，批號EA2112)0.9 mg/kg。機械通氣由Datex-OhmedaAestiva/5麻醉機(英國GE Healthcare公司)提供，潮氣量設置為8～10 ml/kg，吸/呼比為1∶2。術中通過調整11～13次/min的呼吸頻率將呼氣末二氧化碳壓力保持在26～32 mmHg。超聲引導下選取右側頸內靜脈穿刺置管，連續(xù)監(jiān)測中心靜脈壓。維持麻醉：七氟醚(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，批號21062431)1%～2%，丙泊酚(愛爾蘭阿斯彭醫(yī)藥有限公司，批號RS352)1～2 mg/(kg·h)，舒芬太尼2.5 μg/(kg·h)。腦電雙頻指數(shù)(bispectral index，BIS)值維持為40～50。心肌組織受到冷血心臟停搏的保護。行手術胸骨正中切口，建立CPB?；颊咴跇藴实腃PB技術下進行低溫停循環(huán)下心臟瓣膜置換手術，CPB由St?ckertSIII灌注系統(tǒng)(德國St?ckertGmbH公司)提供支持。對所有患者進行改良的超濾。優(yōu)化前負荷、后負荷和心率，實施正性肌力療法。手術完成后，應用魚精蛋白(北京悅康凱悅制藥有限公司，批號09160602)實現(xiàn)肝素逆轉(魚精蛋白/肝素，1～1.2∶1)。術畢患者未拔除氣管導管，送入重癥監(jiān)護室(intensive care unit，ICU)接受后續(xù)診療，繼續(xù)行機械通氣。根據(jù)情況采用經靜脈患者自控鎮(zhèn)痛(patient-controlled intravenous analgesia，PCIA)給予術后鎮(zhèn)痛管理。

1.4rScO2檢測方法 采用美敦力腦/體血氧飽和度計(美國Somanetics公司，成人傳感器；INVOS 5100C)自麻醉誘導至術后72 h，以30 min/次的時間間隔通過近紅外光譜方法同步記錄SpO2和rScO2指標數(shù)值。da-rScO2為SpO2與rScO2指標數(shù)值之差。以rScO2與基線相比降低20%，或者rScO2絕對值<40%診斷為腦缺氧。

1.5S100β蛋白和NSE的檢測方法 分別于麻醉誘導前10 min(T0)、麻醉誘導后10 min(T1)、CPB開始即刻(T2)、CPB結束時(T3)、術畢(T4)、入ICU時(T5)、術后1 d(T6)、術后2 d(T7)和術后3 d(T8)抽取頸內靜脈血3 ml，置入促凝管中，靜止放置30 min后于低溫下以3 000 r/min離心15 min，留取血清，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA)測定血清中神經損傷標志物S100β蛋白和NSE的濃度。ELISA試劑盒購于武漢賽培生物科技有限公司。

1.6術后鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛效果評估 (1)患者術后鎮(zhèn)靜情況采用Ramsay修正量表進行評估，分值越高提示鎮(zhèn)靜程度越深。(2)患者術后鎮(zhèn)痛情況采用疼痛視覺模擬量表(visual analogue scale，VAS)評分進行評估，分值越高提示疼痛越劇烈。若VAS評分>4分，可給予哌替啶、羥考酮或布托啡諾等進行補救鎮(zhèn)痛。

2 結果

2.1兩組患者術前資料比較 NPOD組和POD組年齡、體重、身高、性別、病因、合并癥、吸煙史、飲酒史，以及基礎血氧飽和度、rScO2基線值等比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組患者術前資料比較

2.2兩組患者麻醉及手術參數(shù)比較 與NPOD組比較，POD組主動脈阻斷時間較長[(103.21±12.94)min vs (101.53± 11.78)min；t=0.468，P=0.642]，腦灌注時間、CPB時間較短[(24.66±5.03)min vs (25.55±4.69)min；t=0.626，P=0.534。(165.52±30.75)min vs (167.1±27.54)min；t=0.227，P=0.821]，但差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。POD組術中rScO2降低的幅度>25%持續(xù)時間顯著長于NPOD組[(11.81±4.03)min vs (0.64±0.18)min；t=18.060，P=0.000]。在CPB過程中，POD組平均動脈壓最小值和rScO2最小值小于NPOD組，而da-rScO2最大值以及da-rScO2>50%持續(xù)時間、da-rScO2>40%持續(xù)時間、rScO2<50%持續(xù)時間、rScO2<40%持續(xù)時間均大于NPOD組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 CPB中兩組患者麻醉及手術參數(shù)比較

2.3兩組患者各時間點血清S100β和NSE水平比較 在T0～T8，兩組血清神經損傷標志物S100β和NSE水平均呈上升趨勢，且POD組上升幅度更大。在T2～T8時間點，POD組的血清S100β和NSE水平均高于NPOD組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 兩組患者各時間點血清S100β和NSE水平比較

2.4影響POD發(fā)生的多因素logistic回歸分析結果

以POD的發(fā)生情況作為因變量(0=未發(fā)生，1=發(fā)生)，將表2中有統(tǒng)計學意義的指標及T8時間點血清S100β和NSE指標數(shù)值作為自變量進行多因素logistic回歸分析。結果顯示，在CPB過程中更長的rScO2降低幅度>25%持續(xù)時間、rScO2<40%持續(xù)時間和da-rScO2>50%持續(xù)時間，以及更高水平的血清S100β和NSE是促進POD發(fā)生的危險因素(P<0.05)。見表4。

表4 影響POD發(fā)生的多因素logistic回歸分析結果

3 討論

3.1心臟手術患者因操作復雜，需要實施低溫停循環(huán)技術，CPB時間長，故易發(fā)生明顯的炎性反應和應激反應，導致遠隔臟器發(fā)生器質性或功能性受損。在臨床實踐中，患者術后腦功能失調的現(xiàn)象較為多見，如術后躁動、POD以及術后認知功能障礙等，這可能與其自身的脆弱腦功能有關[7]。POD可導致患者自理能力下降、住院時間延遲、醫(yī)療費用增加等，且會降低患者術后生活質量[8]。因此，POD的防治顯得尤為重要。

3.2目前，近紅外光譜技術已應用于測定rScO2，其應用于評估腦損傷的多種血清標志物，并得到廣泛的報道，但其在預測心臟手術后患者神經功能預后方面尚未得到驗證。本研究結果顯示，較低的rScO2水平與心臟手術患者POD的發(fā)生具有關聯(lián)性。具體而言，在CPB過程中更長的rScO2降低幅度>25%持續(xù)時間、rScO2<40%持續(xù)時間和da-rScO2>50%持續(xù)時間，是促進心臟手術患者發(fā)生POD的危險因素。術中rScO2偏低可反映大腦灌注不良，而大腦對于缺血缺氧的耐受性較差，超過其耐受閾值就會產生腦器質性損傷[9]。因此，本研究中POD組患者CPB中的rScO2降低幅度>25%持續(xù)時間和CPB過程中rScO2<40%持續(xù)時間均較NPOD組長。另外，為了解釋全身氧飽和度對rScO2的影響，本研究將da-rScO2作為更為直接的腦組織灌注指標，結果發(fā)現(xiàn)更長的da-rScO2>50%持續(xù)時間是促進POD發(fā)生的危險因素(da-rScO2=50%約為正常da-rScO2值的2倍)，這與Abu-Sultaneh等[10]的研究結果相似。根據(jù)Fick定理，da-rScO2與腦組織血流相關[11]。因此，筆者建議將腦組織氧合作為一項近紅外光譜儀指標進行獨立解讀或與SpO2聯(lián)合解讀。這提示維持rScO2在合適的范圍內對改善患者中樞神經系統(tǒng)的預后具有積極的作用，而術中和術后早期大腦氧輸送量下降與POD有關。

3.3患者心臟手術后中樞神經系統(tǒng)并發(fā)癥仍是目前普遍關注的問題之一。本研究利用近紅外光譜儀技術和測定血清神經標志物來評估CPB下心臟手術患者POD的發(fā)生情況，結果顯示，共有15例患者(26.3%)在術后3 d內發(fā)生了POD，這與蘇麗靜等[12]的研究結果相似。近年來已經發(fā)現(xiàn)了多種可用于反映中樞神經系統(tǒng)損傷的血清標志物[13-14]。NSE是糖酵解酶烯醇化酶的二聚體同工酶，主要存在于神經元中[15]，其異位表達可用于肺小細胞癌、神經內分泌腫瘤和阿爾茨海默病的診斷[16]。S100β是一種低分子量的鈣結合蛋白，存在于中樞和外周神經系統(tǒng)[17]，主要表達于星形膠質細胞。有研究發(fā)現(xiàn)，NSE和S100β在多種類型腦損傷患者血清中呈高表達，包括局部腦缺血、全腦缺血、頭部損傷和腦出血等[18-19]。本研究結果表明，與麻醉誘導前10 min比較，從CPB開始即刻到術后3 d(T2～T8)，兩組S100β和NSE水平均隨時間的推移呈上升趨勢。這提示CPB下心臟手術會對患者造成神經系統(tǒng)損傷，其原因可能與心臟手術帶來的應激性反應、CPB誘發(fā)的炎性反應等有關。這也提示，CPB下心臟手術患者在術后早期存在較為顯著的腦損傷，且與POD的發(fā)生存在關聯(lián)。Yu等[20]的研究結果也顯示，認知障礙患者血清NSE、S100β和炎性因子水平可在一定程度上反映認知障礙的嚴重程度，與本研究結果相似。

3.4本研究也存在一些不足：(1)本研究為單中心研究，只能提供單中心經驗；(2)本研究納入的樣本量較小，需擴大人群樣本對結論作進一步驗證；(3)臨床實踐中可能還有其他因素未能納入分析，而這些因素也可能影響心臟手術患者POD的發(fā)生，這需要后續(xù)進一步的研究。

綜上所述，CPB過程中較長的rScO2降低幅度>25%持續(xù)時間、rScO2<40%持續(xù)時間和da-rScO2>50%持續(xù)時間，以及較高水平的S100β和NSE是CPB心臟手術患者發(fā)生POD的危險因素，這應引起臨床醫(yī)師關注，以降低POD的發(fā)生率。