糖尿病視網(wǎng)膜病變與血清維生素D水平研究進(jìn)展

王一焮 綜述 姚勇 審校

南京醫(yī)科大學(xué)附屬無錫人民醫(yī)院眼科，無錫 214023

糖尿病是一個巨大的公共衛(wèi)生問題，影響全球超過4億5千萬人，預(yù)計(jì)到2045年全世界糖尿病患者數(shù)量將達(dá)到6億9千萬。糖尿病患病率在全球范圍內(nèi)升高，但目前的治療手段既不能治愈疾病也不能完全控制其并發(fā)癥。血糖水平不受控制或控制不良的糖尿病患者有較高風(fēng)險罹患微血管并發(fā)癥，并且長期并發(fā)癥可顯著降低患者的生活質(zhì)量。糖尿病視網(wǎng)膜病變(diabetic retinopathy，DR)是常見的糖尿病微血管并發(fā)癥之一，并且是全世界適齡工作人群致盲的主要原因。35%的糖尿病患者患有不同程度的DR，其中7%患者存在增生性DR(proliferative diabetic retinopathy，PDR)，7%患者存在糖尿病性黃斑水腫，10%患者存在視力威脅性視網(wǎng)膜病變。DR發(fā)病過程復(fù)雜，其危險因素較多，例如血糖控制不佳、糖尿病病程長、吸煙、炎癥、肥胖和高血壓等?，F(xiàn)今DR的發(fā)病機(jī)制仍不十分明確，探索抑制DR進(jìn)展的方法是眼科研究者關(guān)注的焦點(diǎn)。

維生素D是人體生長發(fā)育所需的多功能脂溶性代謝物，除了在鈣和骨內(nèi)穩(wěn)態(tài)中的經(jīng)典作用外，維生素D還具有許多不同的生物學(xué)功能，如血壓控制、免疫調(diào)節(jié)、抑制細(xì)胞凋亡和抗血管生成等。此外，維生素D3在維持內(nèi)皮功能及抗氧化和抗炎中發(fā)揮重要作用。維生素D缺乏癥(vitamin D deficiency，VDD)可能出現(xiàn)于各個年齡段、種族及地區(qū)中，并且與糖尿病以及DR風(fēng)險的增加密切相關(guān)。維生素D受體(vitamin D receptor，VDR)在視網(wǎng)膜中廣泛表達(dá)，其基因多態(tài)性與DR風(fēng)險增加有關(guān)。因此，維生素D可能通過其抗炎和抗血管生成特性抑制DR的發(fā)生和進(jìn)展。本文就DR與血清維生素D濃度之間的關(guān)系及機(jī)制作一綜述。

1 DR與血清維生素D濃度相關(guān)性

1.1 1型糖尿病患者血清維生素D濃度與視網(wǎng)膜病變

Kaur等收集517例8～20歲1型糖尿病患者的臨床數(shù)據(jù)進(jìn)行橫斷面研究，證實(shí)相對于維生素D充足的患者，視網(wǎng)膜病變在患有VDD的患者中更為普遍。由于該研究為橫斷面研究，所以無法得出VDD與視網(wǎng)膜病變之間存在因果關(guān)系的結(jié)論。Shimo等針對日本青年1型糖尿病患者的橫斷面研究發(fā)現(xiàn)，相較于未患有VDD的患者，患有VDD的患者視網(wǎng)膜病變的發(fā)生率更高，進(jìn)一步說明VDD與DR顯著相關(guān)。但該研究納入的樣本量較小，還需要通過進(jìn)一步的前瞻性臨床研究來驗(yàn)證。而Engelen等的關(guān)于1型糖尿病患者研究顯示，血清維生素D水平與非增生性DR以及PDR均無顯著關(guān)聯(lián)。

1.2 2型糖尿病患者血清維生素D濃度與視網(wǎng)膜病變

Herrmann等關(guān)于9 795例2型糖尿病患者的橫斷面研究顯示，偏低的血清維生素D濃度與患者大血管和微血管疾病事件的風(fēng)險增加有關(guān)。Usluogullari等的研究結(jié)果顯示，糖尿病組與健康對照組之間血清維生素D濃度無明顯差異，但VDD患者的微血管并發(fā)癥更嚴(yán)重，推測VDD與糖尿病患者的微血管并發(fā)癥有關(guān)。為了進(jìn)一步說明血清維生素D濃度與DR的關(guān)系，我們將相關(guān)橫斷面研究劃分為2種類型，即比較不同病情患者血清維生素D濃度和比較不同血清維生素D濃度患者視網(wǎng)膜病變患病率。

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根據(jù)糖尿病病情分組比較血清維生素D濃度的臨床研究 Mutlu等、Ashinne等和Ahmadieh等的研究發(fā)現(xiàn)，與未患有視網(wǎng)膜病變的糖尿病患者相比，患有視網(wǎng)膜病變的糖尿病患者平均血清維生素D濃度更低，提出了血清維生素D濃度可能是視網(wǎng)膜病變的獨(dú)立預(yù)測因子。Yi等、He等以及Bonakdaran等的研究根據(jù)視網(wǎng)膜病變程度將受試者分為無視網(wǎng)膜病變的糖尿病患者、視網(wǎng)膜病變程度較輕的糖尿病患者、PDR患者3個組。前2個研究顯示，隨著DR的惡化，患者平均血清維生素D濃度呈下降趨勢。然而，Bonakdaran等的研究顯示維生素D的缺乏情況與不同嚴(yán)重程度的DR之間無明顯相關(guān)性。Patrick等、Alcubierre等以及Alam等的研究將受試者分為無DR、輕度NPDR、中度NPDR/中至重度NPDR以及PDR患者4個組，其中部分研究結(jié)果顯示VDD與DR發(fā)病有關(guān)，DR越嚴(yán)重，血清維生素D平均濃度越低，VDD的出現(xiàn)成倍增加了PDR發(fā)生的風(fēng)險，并且與未發(fā)生視網(wǎng)膜病變的患者相比，患有視網(wǎng)膜病變的患者VDD發(fā)病率更高。然而，Alam等對657例2型糖尿病患者進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，各組之間血清維生素D平均濃度無顯著差異。Aksoy等的研究同樣將受試者分為無DR、背景性DR、增生前性DR及PDR 4個組，結(jié)果顯示視網(wǎng)膜病變嚴(yán)重程度與血清維生素D濃度存在負(fù)相關(guān)，即血清維生素D濃度在PDR患者中表達(dá)最低，無DR患者中表達(dá)最高，并推測視網(wǎng)膜中的新生血管化與DR患者中血清維生素D濃度降低有關(guān)。Payne等將受試者分為健康對照、無糖尿病的視網(wǎng)膜病變患者、無視網(wǎng)膜病變的糖尿病患者、非增生性DR患者以及PDR患者，發(fā)現(xiàn)患有2型糖尿病的受試者血清維生素D濃度較健康對照有所下降，且血清維生素D濃度在各分組之間有顯著差異，其中PDR患者的血清維生素D水平最低。同時，服用復(fù)合維生素對VDD具有一定的作用，然而對于其是否具有改善DR進(jìn)展的作用仍需要進(jìn)一步研究。

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根據(jù)血清維生素D濃度分組比較DR患病率的臨床研究 Millen等將15 792例受試者根據(jù)其血清維生素D濃度分為維生素D充足、維生素D不足以及維生素D缺乏3個組，發(fā)現(xiàn)相比于血清維生素D缺乏的狀態(tài)，維生素D充足受試者DR患病率較低，且主要是非增生性DR，在血清維生素D水平與PDR發(fā)病之間未發(fā)現(xiàn)顯著相關(guān)性。Jee等研究發(fā)現(xiàn)，血清維生素D水平與DR之間存在性別差異，男性VDD患者DR患病率顯著高于維生素D不足以及充足患者，但在女性受試者中未觀察到類似相關(guān)性，推測VDD可能是男性患者發(fā)生DR的重要危險因素。

1.3 VDR基因多態(tài)性與DR的關(guān)系

VDR基因多態(tài)性與DR的發(fā)生具有顯著相關(guān)性。VDR廣泛表達(dá)于視網(wǎng)膜組織中，維生素D與視網(wǎng)膜組織中VDR結(jié)合后產(chǎn)生廣泛的生物學(xué)作用，如抑制細(xì)胞增生和血管生成，刺激胰島素分泌。Jamali等的研究顯示，VDR是血管發(fā)育的重要調(diào)節(jié)劑，維生素D對視網(wǎng)膜新生血管形成的抑制作用依賴于VDR的表達(dá)。

VDR

基因

Bsm

Ⅰ和

Taq

Ⅰ多態(tài)性與糖尿病患者發(fā)生視網(wǎng)膜病變的風(fēng)險顯著相關(guān)。此外，攜帶

Fok

Ⅰ VDR F等位基因的患者晚期DR患病率顯著降低。同時，VDR rs228570多態(tài)性與漢族人群中2型糖尿病患者視網(wǎng)膜病變患病率存在關(guān)聯(lián)，攜帶rr228570中T等位基因患者視網(wǎng)膜病變患病率顯著高于C等位基因患者。

2 維生素D參與DR的可能機(jī)制

2.1 炎性因素

在糖尿病動物模型和糖尿病患者的視網(wǎng)膜或玻璃體液中多種細(xì)胞因子異常增加，如腫瘤壞死因子α、血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)、白細(xì)胞介素(interleukin，IL)-8和IL-6等。維生素D通過抑制高血糖導(dǎo)致的兔視網(wǎng)膜組織炎性小體途徑激活來對抗DR，大幅下調(diào)了細(xì)胞內(nèi)活性氧簇表達(dá)，抑制TRX互作蛋白(TXNIP)/NOD樣受體以及NLRP3炎性小體激活途徑，下調(diào)IL-1β并緩解視網(wǎng)膜炎癥。此外，維生素D可誘導(dǎo)視網(wǎng)膜組織中轉(zhuǎn)化生長因子β的釋放；同時維生素D促進(jìn)抗炎細(xì)胞因子表達(dá)的增加，改變促炎細(xì)胞因子和抗炎細(xì)胞因子之間的平衡，進(jìn)一步降低視網(wǎng)膜病變的風(fēng)險。

2.2 血管結(jié)構(gòu)改變

維生素D可能通過血管生成機(jī)制抑制DR，骨化三醇是維生素D的活性激素形式，可以有效抑制視網(wǎng)膜新生血管的產(chǎn)生以及體外視網(wǎng)膜內(nèi)皮細(xì)胞的毛細(xì)血管形態(tài)變化。與氧誘導(dǎo)缺血性視網(wǎng)膜病變模型小鼠相比，骨化三醇治療后的小鼠視網(wǎng)膜新生血管顯著減少，且呈劑量依賴性。與未治療的糖尿病大鼠相比，經(jīng)維生素D3治療模型大鼠視網(wǎng)膜中VEGF表達(dá)顯著降低，且血-視網(wǎng)膜屏障通透性明顯下降。維生素D通過激活內(nèi)皮細(xì)胞改變微血管的結(jié)構(gòu)和排列，表達(dá)在內(nèi)皮細(xì)胞上的VDR通過與這些受體結(jié)合來調(diào)節(jié)內(nèi)皮細(xì)胞的功能。被激活的內(nèi)皮細(xì)胞通過刺激一氧化氮產(chǎn)生促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞的增生和遷移，并減少ROS的產(chǎn)生。維生素D還通過產(chǎn)生內(nèi)皮細(xì)胞收縮因子降低血管張力。

2.3 視網(wǎng)膜神經(jīng)層改變

Gungor等研究發(fā)現(xiàn)，患有VDD的早期DR患者的平均視網(wǎng)膜神經(jīng)纖維層(retinal nerve fiber layer，RNFL)厚度與無VDD的早期DR患者相比顯著變薄，并且在早期DR患者中觀察到平均RNFL厚度隨著血清維生素D濃度的降低逐漸變薄。Wang等研究證明維生素D可作為中樞神經(jīng)系統(tǒng)包括視神經(jīng)在內(nèi)的神經(jīng)保護(hù)成分。然而，這些研究無法得出VDD與早期DR患者的RNLF厚度變化直接相關(guān)的結(jié)論。因此，需要進(jìn)一步進(jìn)行前瞻性臨床研究來驗(yàn)證。

2.4 血糖控制作用

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刺激胰島素釋放 研究表明，維生素D缺乏會損害大鼠胰島β細(xì)胞中葡萄糖介導(dǎo)的胰島素分泌，而補(bǔ)充維生素D則可以恢復(fù)由葡萄糖刺激而產(chǎn)生的胰島素分泌。進(jìn)一步的研究表明，維生素D通過調(diào)節(jié)細(xì)胞因子的產(chǎn)生來增強(qiáng)胰島素分泌并促進(jìn)β細(xì)胞存活。同時，由于胰島素分泌具有鈣依賴性，存在于胰島β細(xì)胞中的維生素D調(diào)節(jié)鈣結(jié)合蛋白可以促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)的鈣離子去極化，刺激胰島素釋放。

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增強(qiáng)胰島素敏感性 維生素D通過刺激胰島素受體的表達(dá)以及過氧化物酶體增生物激活受體-δ(peroxisome proliferator-activated receptors，PPAR-δ)的活化來增加胰島素敏感性。維生素D對胰島素敏感性的另一個潛在影響可能是通過調(diào)節(jié)細(xì)胞外鈣濃度以及其通過細(xì)胞膜的量而發(fā)揮作用，胰島素靶組織中細(xì)胞內(nèi)鈣濃度的變化可能通過受損的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑導(dǎo)致外周胰島素抵抗，致使葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白活性降低。其他提出的增加胰島素敏感性的機(jī)制還有維生素D抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(renin angiotensin aldosterone system，RAAS)，而RAAS是一種外周組織胰島素作用抑制劑，并對骨骼肌細(xì)胞中的鈣濃度起到調(diào)節(jié)作用。維生素D通過聚集4型葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白來增強(qiáng)葡萄糖通過膜的轉(zhuǎn)運(yùn)效率，以此來增加胰島素敏感性。

3 小結(jié)

綜上所述，大量橫斷面研究顯示DR程度與血清維生素D濃度呈負(fù)相關(guān)。目前還需要更多的前瞻性研究來進(jìn)一步確定維生素D與DR之間的關(guān)系，同時從炎癥、視網(wǎng)膜微血管、視網(wǎng)膜神經(jīng)層、血管內(nèi)皮功能等方面探討維生素D缺乏與視網(wǎng)膜病變之間可能存在的機(jī)制。如何將維生素D水平更多的與DR預(yù)后聯(lián)系起來，是否能通過及時補(bǔ)充維生素D增加糖尿病患者血清維生素D濃度來達(dá)到早期防治視網(wǎng)膜病變的目的，將是下一步研究的方向。

利益沖突

所有作者均聲明不存在利益沖突