馮春云 方肖云

作者單位：1衢州市人民醫(yī)院眼科，衢州 324000；2浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院眼科，杭州310000

視網(wǎng)膜色素變性（Retinitis pigmentosa，RP）是一種單基因遺傳病，但其具有極大的遺傳異質(zhì)性，患者癥狀輕重不一，其臨床特征主要包括夜盲、進(jìn)行性視野損害、眼底骨細(xì)胞樣色素沉著以及視網(wǎng)膜電圖（Electroretinography，ERG）異常。該病遺傳方式多樣，包括常染色體顯性遺傳（30%～40%）、常染色體隱性遺傳（50%～60%）、X-染色體遺傳（5%～15%）以及不常見的線粒體遺傳、不完全顯性遺傳和雙基因遺傳等。RP在全球的發(fā)病率為1/3000～1/7000，而中國(guó)有將近0.1%的人口受累。

有研究發(fā)現(xiàn)，RP除了可以單獨(dú)發(fā)病，也會(huì)伴發(fā)一些特定的眼部疾病，最常見的是白內(nèi)障，其次包括散光、圓錐角膜和高度近視等。其中，RP伴發(fā)高度近視是比較特殊且罕見的，患者可能出現(xiàn)高度近視的各種并發(fā)癥，包括視網(wǎng)膜脫離、后鞏膜葡萄腫、黃斑前膜、黃斑裂孔、Dome-Shaped黃斑、脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜萎縮以及脈絡(luò)膜新生血管等，此類患者的視力損害嚴(yán)重，生活質(zhì)量十分低下。該病具有一定的遺傳傾向，要想明確診斷并為患者提供進(jìn)一步的遺傳咨詢，提升對(duì)該病的認(rèn)識(shí)很有必要。

1 RP伴發(fā)高度近視的首次報(bào)道

人們首次發(fā)現(xiàn)RP患者伴發(fā)高度近視并不是刻意在相關(guān)家系中篩選出來的。早在1978年，Sieving和Fishman研究了不同遺傳方式RP患者的屈光狀態(tài)，結(jié)果在134例RP患者中，75%的患者具有近視，而在21例X-染色體遺傳視網(wǎng)膜色素變性（X-linked retinitis pigmentosa,XLRP）患者中，95%的患者具有近視，并且XLRP患者平均球鏡度為-5.51 D（

P

＜0.001），遠(yuǎn)高于其他類型RP患者（常隱、常顯以及散發(fā)RP）的屈光度，所以研究者提出XLRP患者具有高度近視傾向這一結(jié)論，隨后引發(fā)了人們對(duì)于RP伴發(fā)高度近視的高度關(guān)注。

2 RP伴發(fā)高度近視的致病基因及突變類型

至今為止，已發(fā)現(xiàn)至少有85種基因，超過3100個(gè)突變位點(diǎn)與非綜合征性RP（無相關(guān)的非眼部疾病）相關(guān)，但仍有大約50%的RP患者致病基因未明。研究表明，目前已報(bào)道的RP伴發(fā)高度近視以XLRP患者占絕大多數(shù)，XLRP是一種嚴(yán)重的RP類型，此類患者最常見的致病基因包括

RPGR

（70%～90%的XLRP患者）和

RP2

（7%～18% 的XLRP患者），其中，以

RPGR

突變導(dǎo)致的RP患者伴發(fā)高度近視最多見，其突變類型多樣，包括缺失突變、錯(cuò)義突變以及框移突變。

3 RP伴發(fā)高度近視的發(fā)病特征

3.1 性別

Yokoyama等最先在3例XLRP家系中發(fā)現(xiàn)，男性患者全部是以夜盲為起始癥狀，逐漸視野縮小，大多數(shù)合并輕度的近視，但女性攜帶者中有一半是以高度近視發(fā)病，11例女性中有10例表現(xiàn)為RP伴發(fā)高度近視。陸續(xù)有研究表明，RP伴發(fā)高度近視具有比較顯著的性別差異，女性攜帶者更常見RP伴發(fā)高度近視。

3.2 遺傳方式

Jin等在29例散發(fā)RP家系和3例XLRP家系中檢測(cè)患者基因突變情況，結(jié)果顯示，在攜帶突變的散發(fā)RP家系中，只有1例女性攜帶者伴發(fā)高度近視，而在其具有基因突變的XLRP家系中，全部女性攜帶者都伴發(fā)高度近視，男性患者則為低度近視。且至今為止，已報(bào)道的RP伴發(fā)高度近視患者絕大多數(shù)為XLRP家系患者，其他類型RP患者是否伴發(fā)高度近視仍在進(jìn)一步研究中。

4 RP伴發(fā)高度近視的臨床表現(xiàn)

4.1 RPGR基因突變導(dǎo)致的RP伴發(fā)高度近視的臨床表現(xiàn)

在既往的報(bào)道中，男性患者大多數(shù)癥狀都是夜盲，周邊視野呈管狀縮小，眼底可見廣泛存在的骨細(xì)胞樣色素沉著，血管變細(xì)，視乳頭蒼白，熒光血管造影示異常強(qiáng)熒光以及熒光遮蔽，ERG表現(xiàn)為熄滅型或振幅下降，OCT可見色素上皮細(xì)胞橢圓體帶及外節(jié)的損害，脈絡(luò)膜變薄，呈現(xiàn)出典型的RP損害，而在屈光方面，并沒有發(fā)現(xiàn)明顯的相關(guān)性。多數(shù)男性患者會(huì)伴隨輕到中度近視，有些男性患者并無近視，但也有少數(shù)男性RP患者伴發(fā)高度近視，甚至出現(xiàn)相應(yīng)并發(fā)癥，如黃斑裂孔及后鞏膜葡萄腫。

女性攜帶者多數(shù)表現(xiàn)為RP伴發(fā)高度近視，眼底視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜萎縮明顯，最佳矯正視力下降，ERG檢測(cè)振幅下降，并出現(xiàn)高度近視的并發(fā)癥，如黃斑前膜、黃斑劈裂。有些攜帶者甚至以近視為首發(fā)癥狀，逐漸出現(xiàn)PR的典型表現(xiàn)，部分女性攜帶者以近視損害為主，眼底可見脈絡(luò)膜弧形斑，無色素沉著，ERG檢測(cè)結(jié)果正常，也有部分女性以RP損害為主，眼底可見廣泛骨細(xì)胞樣色素沉著，但視力和視野卻完全正常，甚至也有研究發(fā)現(xiàn)女性攜帶者沒有任何癥狀，臨床檢查也正常。

Banin等報(bào)道了以色列家系中RPGR的錯(cuò)義突變，其女性攜帶者主要表現(xiàn)為RP伴發(fā)高度近視，患者視野縮小，眼底可見骨細(xì)胞樣色素沉著，ERG振幅明顯下降。他發(fā)現(xiàn)同樣的突變既往在丹麥家系中也有過報(bào)道，但女性攜帶者視力受損卻不明顯，ERG檢測(cè)正?；蜉p度下降。這說明，

RPGR

的完全相同的錯(cuò)義突變?cè)诓煌腦LRP家系中，患者臨床表現(xiàn)可以完全不同，但其致病機(jī)制尚未明確。

4.2 RP2基因突變導(dǎo)致的RP伴發(fā)高度近視的臨床表現(xiàn)

Jin等在2006年于一個(gè)XLRP家系中發(fā)現(xiàn)了

RP2

的錯(cuò)義突變，家系中的那名男性患者以RP損害為主，自小表現(xiàn)為夜盲，逐漸出現(xiàn)管狀視野，ERG電圖為熄滅型，伴低度近視。而2例女性攜帶者為中到高度近視，雖無夜盲癥狀，但眼底可見色素沉著，ERG正常，故研究者提出

RP2

基因突變也可能導(dǎo)致RP伴發(fā)高度近視。后來，Jayasundera等對(duì)超過600例XLRP患者及攜帶者進(jìn)行

RP2

基因篩查，結(jié)果發(fā)現(xiàn)共有11 例男性患者具有該突變基因，患者視野縮小，眼底可見色素沉著，9/11（82%）的男性患者為近視，平均度數(shù)為-7.97 D。與

RPGR

突變不同的是，此類患者黃斑處均有不同程度的受累，其中10/11（91%）的男性患者早在12歲以前就出現(xiàn)了明顯的黃斑萎縮。Jagasundera等共發(fā)現(xiàn)3例女性攜帶者，其中2例女性與男性患者表現(xiàn)類似，雙眼RP伴發(fā)高度近視并且雙眼黃斑受累，有1 例女性攜帶者表現(xiàn)為單眼黃斑萎縮。至今，

RP2

突變導(dǎo)致的RP伴發(fā)高度近視相關(guān)研究并不多，尚未發(fā)現(xiàn)其基因型-表型之間的顯著特點(diǎn)。

5 RP伴發(fā)高度近視的致病機(jī)制

RPGR位于X染色體，包含19個(gè)外顯子和1個(gè)開放閱讀框（Open reading frame 15，ORF15），ORF15的C端是谷氨酸-甘氨酸富含區(qū)域。研究發(fā)現(xiàn)，此區(qū)域?yàn)閄LRP患者的突變熱點(diǎn)。RPGR是一種中心體-纖毛連接蛋白，位于視網(wǎng)膜感光細(xì)胞的連接纖毛處，RPGR基因突變會(huì)導(dǎo)致視錐細(xì)胞-視桿細(xì)胞功能障礙。其外顯子ORF15更是只在感光細(xì)胞中表達(dá)，它的轉(zhuǎn)錄后修飾作用對(duì)于感光細(xì)胞的功能十分重要。而RP2和RPGR都是連接纖毛的成分，參與此處蛋白的選擇和運(yùn)輸，針對(duì)上述的突變進(jìn)行進(jìn)一步的氨基酸和蛋白質(zhì)功能預(yù)測(cè)后，認(rèn)為突變很可能引起氨基酸提前終止編碼，導(dǎo)致生成的蛋白質(zhì)缺少一段高度保守的功能域，此異常蛋白的生成可能與疾病的發(fā)生有密切的關(guān)系。

一般來說，RPGR的大多數(shù)突變?cè)谂詳y帶者身上被認(rèn)為是隱性遺傳，所以女性患者癥狀相比男性應(yīng)當(dāng)更輕，但RPGR-ORF15突變卻引起女性攜帶者更加嚴(yán)重的臨床表現(xiàn)。也有人推測(cè)，女性攜帶者表現(xiàn)為RP伴發(fā)高度近視，可能與等位基因異質(zhì)性有關(guān)。早在1993年，F(xiàn)riedrich等就針對(duì)XLRP家系中攜帶

RP2

雜合子突變的女性進(jìn)行X染色體活性檢測(cè)，此家系中的女性攜帶者臨床癥狀迥異，有些表現(xiàn)完全正常，有些卻已失明，檢測(cè)結(jié)果顯示失明女性處于DNA甲基化狀態(tài)，臨床無癥狀的女性為X染色體失活狀態(tài)，而臨床癥狀不嚴(yán)重的女性表現(xiàn)為偏斜X染色體失活，雖然研究者統(tǒng)計(jì)顯示基因甲基化與患者表現(xiàn)型之間尚沒有明確相關(guān)性，但在未來，基因甲基化水平檢測(cè)或許可以成為一種預(yù)測(cè)的方法。因?yàn)檎Ｅ缘钠渲? 個(gè)染色體在子宮內(nèi)的早期發(fā)展階段就完全且永久性失活，可想而知，如果基因突變導(dǎo)致偏斜X染色體失活，可能進(jìn)一步引起XLRP女性攜帶者（雜合體狀態(tài)）某些隱性品質(zhì)的表達(dá)，這可能是各個(gè)家系中女性攜帶者臨床癥狀更加嚴(yán)重的原因之一。

6 RP伴發(fā)高度近視的治療進(jìn)展

6.1 RP伴發(fā)高度近視并發(fā)癥的手術(shù)治療

眾所周知，RP伴發(fā)高度近視屬于遺傳性疾病，臨床上尚無有效控制手段。但當(dāng)患者出現(xiàn)相關(guān)并發(fā)癥如黃斑前膜和黃斑裂孔時(shí)，仍需考慮手術(shù)治療。盛帥等在近期提出，改良的黃斑前膜剝除術(shù)更有利于黃斑前膜患者術(shù)后早期恢復(fù)。Liu等觀察了合并黃斑裂孔和黃斑前膜的RP患者手術(shù)與非手術(shù)治療效果，認(rèn)為RP患者黃斑裂孔修補(bǔ)術(shù)后在一定程度上有利于患者視力恢復(fù)。但至今為止，并沒有明確針對(duì)RP伴發(fā)高度近視并發(fā)癥如黃斑前膜、黃斑裂孔的手術(shù)治療相關(guān)報(bào)道。此類患者術(shù)后視力能否得到長(zhǎng)期改善，手術(shù)成功率以及手術(shù)操作過程如直接照明對(duì)視網(wǎng)膜是否引起損害均需在將來得到進(jìn)一步的驗(yàn)證。

6.2 RP伴發(fā)高度近視的基因治療

RPGR突變因?qū)е陆^大多數(shù)XLRP而被研究者所重視。近年來，已經(jīng)有不同研究小組陸續(xù)將攜帶人類RPGRORF15的基因載體注射到相應(yīng)的基因敲除動(dòng)物（小鼠、狗）視網(wǎng)膜下并進(jìn)行表達(dá)、定位以及功能評(píng)估，研究結(jié)果顯示了一定的安全性和穩(wěn)定性。至今為止，共有3 個(gè)人體臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中，第1個(gè)始于2017年3月，研究者將重組的AAV2/8 載體注射到基因突變的男性受試者視網(wǎng)膜下。第2 個(gè)于2017 年7 月開始，目前研究者已經(jīng)在兒童及成人身上進(jìn)行為期18個(gè)月的安全性和有效性評(píng)估。第3個(gè)試驗(yàn)于2018年4月啟動(dòng)，該研究中的AAV2載體為優(yōu)化版本，具有更高的轉(zhuǎn)導(dǎo)效率。相信在不久的將來，基因治療視網(wǎng)膜遺傳性疾病會(huì)取得進(jìn)一步的進(jìn)展和成功。

7 小結(jié)

綜上所述，RP伴發(fā)高度近視的主要發(fā)病群體是XLRP患者，而RPGR突變更是其主要致病基因。RPGR突變引起的XLRP患者的基因型-表型關(guān)系復(fù)雜，最顯著的特征是多數(shù)家系中女性攜帶者存在中到高度的近視，各家系中患者表現(xiàn)情況如下：男性以典型RP最多見，部分患者RP伴中度近視，RP伴高度近視較少見，而女性攜帶者卻以RP伴高度近視最多見，部分?jǐn)y帶者表現(xiàn)為單純高度近視或單純RP，極少數(shù)攜帶者無任何癥狀。但是，RPGR的致病機(jī)制，特別是ORF15在女性攜帶者中的精準(zhǔn)調(diào)控機(jī)制仍需進(jìn)一步研究。而RP2突變導(dǎo)致的RP伴發(fā)高度近視的研究并不是很多，其具體臨床特點(diǎn)及相應(yīng)的致病機(jī)制仍有待進(jìn)一步研究。

利益沖突申明

本研究無任何利益沖突

作者貢獻(xiàn)聲明

馮春云：收集數(shù)據(jù)；參與選題、設(shè)計(jì)及資料的分析和解釋；撰寫論文；根據(jù)編輯部的修改意見進(jìn)行修改。方肖云：參與選題、設(shè)計(jì)和修改論文的結(jié)果、結(jié)論；修改論文中關(guān)鍵性結(jié)果、結(jié)論；根據(jù)編輯部的修改意見進(jìn)行核修