聲帶白斑治療方式的選擇

常淼，李育軍

(1.山西醫(yī)科大學第一臨床醫(yī)學院，山西 太原 030000；2.山西醫(yī)科大學第一醫(yī)院 耳鼻咽喉頭頸外科，山西 太原 030000)

聲帶白斑是耳鼻咽喉頭頸外科常見的疾病之一，是指發(fā)生在聲帶黏膜、非特殊感染引起的不易擦去的白色病灶。十九世紀八十年代，聲帶白斑被認為是類似于聲門惡性腫瘤的“白色瘢痕”。1922年，Jackson提出癌前狀態(tài)可能先于喉癌出現(xiàn)，且認為聲帶白斑是一種癌前病變。此后，隨著人們對聲帶白斑認識的進一步加深以及病理學的不斷發(fā)展，明確了聲帶白斑是一種臨床描述性疾病，可表現(xiàn)為增生伴或不伴角化病、輕度不典型增生、中度不典型增生、重度不典型增生、原位癌或浸潤性癌等病理特征，并進一步認為聲帶白斑是一種具有癌變可能的進展性疾病。如何盡早地發(fā)現(xiàn)和治療疾病，并防止聲帶白斑的惡性轉化成為了學者們一直關注的焦點，引起了學者們的廣泛興趣。

聲帶白斑的治療一般以預防癌變?yōu)橹鳎饕ㄈコ赡艿奈ｋU因素(如不良生活習慣、胃食管反流病等)、外科手術治療、放療、光動力療法(photodynamic therapy，PDT)、化學治療等。但是對于何種治療方法的治療效果最佳，目前尚未達成共識，本文旨在通過總結和比較各種治療方式對于聲帶白斑的治療效果，為臨床醫(yī)生提供參考。

1 保守治療

研究表明超過1/3的聲帶白斑患者術后病理顯示單純性白斑或者無異型增生，造成了聲帶白斑的過度治療。因此，聲帶白斑保守治療的標準仍值得臨床醫(yī)生思考。聲帶白斑的保守治療主要包括對生活方式的改善(比如戒煙限酒、良好的作息習慣、適當用聲)、嗓音訓練，激素霧化以及對存在咽喉反流的患者給予抑酸藥物治療等。

Li等將178例患者的聲帶白斑按照形態(tài)學分為平坦光滑、突出光滑、粗糙3個亞型，每個亞型均有患者接受保守治療(包括休聲、去除不良用聲習慣、伴有反酸患者抑酸治療以及中成藥物治療等)或CO激光手術治療，并進行密切隨訪，研究結果表明，光滑型聲帶白斑患者經(jīng)保守治療治愈率為77.8%，且未見復發(fā)，證明了保守治療對于聲帶白斑的應用價值。Ma等根據(jù)角化聲帶黏膜鱗狀上皮病變的形態(tài)學特征，選擇21例單純炎性聲帶白斑患者以布地奈德霧化，經(jīng)過1～2個月的治療后病變消失，嗓音也得到了恢復。但是根據(jù)目測聲帶白斑的粗糙度判斷是否行保守治療的方法仍舊不夠精確，缺乏統(tǒng)一的評判標準，且不同年資的醫(yī)生對于是否需要行手術治療有不同的見解。2018年專家共識表明，對于單純性增生、輕中度非典型增生的患者可保守治療并密切隨訪，對于發(fā)現(xiàn)疾病進展的患者需要及時手術治療，對于重度非典型增生及原位癌、浸潤性癌患者，需要盡早行手術治療。這一共識對于臨床上聲帶白斑保守治療的選擇具有重要的指導意義，在很大程度上避免聲帶白斑的過度治療。

2 手術治療

因聲帶白斑具有惡性轉化的傾向，聲帶白斑重度不典型增生及已經(jīng)癌變的患者需要積極手術治療。激光外科出現(xiàn)之前，冷切除一直是喉外科治療的主要手段，但是冷切除術后常有瘢痕形成，這對于聲帶病變來說是非常不利的。若病損較大，采用傳統(tǒng)的外科手術切除方法可能會產(chǎn)生較大的創(chuàng)面，瘢痕攣縮可能會造成功能障礙。而激光治療因其操作簡單、出血少、手術視野好、患者痛苦小、術后瘢痕小、術后恢復快等獨特的優(yōu)勢，受到越來越多的重視。其中CO激光的基本原理是局灶性的光熱作用，通過光熱作用，產(chǎn)生光碳化、光氣化以及光凝固作用，使得靶細胞凝固性壞死，從而達到手術切割效果；光血管溶解性激光則是通過氧合血紅蛋白發(fā)色團引起血管內(nèi)凝血從而改變病變所在位置的血液供應，使得病變消退。以下就各種激光治療方法展開討論。

2.1 CO2激光手術治療

激光顯微外科出現(xiàn)之后，CO激光成為喉部治療的傳統(tǒng)主力激光。早在20世紀70年代，Strong等就將CO激光用于喉部內(nèi)鏡手術治療。CO激光術的作用原理是使用波長為10 600 nm的CO激光器吸收目標組織中的水分，從而產(chǎn)生局灶性光熱來發(fā)揮作用。

相比較冷器械而言，CO激光有很多優(yōu)點，包括止血能力較強、手術視野清晰、手術更加精準，同時可以保存更多的解剖結構，提高術后恢復效果。另外，有學者認為CO激光治療能有效阻斷疾病的病理進展，顯著降低癌前病變的惡性轉化率，這對聲帶白斑的治療有重要意義。盡管人們一直擔心CO激光由于“熱灼傷”作用可能會影響手術切緣、病理結果以及是否會造成更深的損傷，但有學者在對既往病例的研究中發(fā)現(xiàn)，CO激光與冷器械手術治療之間在術區(qū)愈合方面無明顯差異。

Zhang 等比較了CO激光和常規(guī)顯微冷器械手術對聲帶良性病變(聲帶息肉)和癌前病變(聲帶白斑)的治療效果。其將聲帶息肉和白斑的患者隨機分為兩組，一組接受冷器械常規(guī)病變切除，另一組接受CO激光治療。研究表明，對于良性病變，兩組之間無明顯差異，對于癌前病變，CO激光治療可以顯著改善聲帶的形態(tài)和術后發(fā)音質(zhì)量。沈敏等的回顧性病例分析也顯示CO激光治療相較于傳統(tǒng)冷器械手術更有助于患者術后嗓音的改善。Yang等回顧性分析了接受經(jīng)口腔激光顯微手術的聲帶白斑患者，這項研究中有10例(22.7%)復發(fā)，但在近3年的隨訪中沒有發(fā)現(xiàn)惡變，證明了CO激光切除術是治療聲帶白斑的有效方法。但由于CO激光的作用原理，只要是有水存在的組織CO激光都可以發(fā)揮作用，這使得CO激光作用于人體時不具有選擇性，無論表層及深層組織，病變及正常組織均可以被激光消除，并且CO激光治療術后瘢痕的產(chǎn)生也一直在困擾著耳鼻咽喉外科醫(yī)生，瘢痕的產(chǎn)生使得聲帶黏膜波活動變差，術后嗓音質(zhì)量的提升不夠明顯，這就使得光血管溶解性激光的優(yōu)勢顯現(xiàn)出來。

2.2 光血管溶解性激光治療

光血管溶解性激光治療為我們提供了一種外科手術治療的新方法。光血管溶解性激光可以在保留固有層的同時完全切除或消融病變，幾乎不會損傷上皮及上皮下血管，并且可以最大限度地減少對目標血管周圍組織的損傷，從而在保持聲帶活動度的同時治愈疾病。即使是一些惡性疾病，經(jīng)光血管溶解術結合局部組織切除后也可以對聲音進行基本的保留。研究表明光血管溶解性激光對于早期聲門癌效果極佳，這些激光將能量集中在位于病變的微循環(huán)中，可使得腫瘤完全消退。常用的光血管溶解性激光有以下兩種，1999年引進的585 nm脈沖染料激光(pulsed dye laser,PDL)和后來發(fā)展起來的脈沖磷酸鈦鉀(KTiOPO4,KTP)激光，近年來還新興起了藍光半導體激光系統(tǒng)(445 nm)。

PDL激光可以通過氧合血紅蛋白發(fā)色團引起血管內(nèi)凝血和上皮下微血管的“光血管溶解”，通過改變病變所在位置的血液供應而導致病變的消退，這使得患者的嗓音質(zhì)量相較于冷器械和CO激光治療而言得到了顯著提升。研究表明PDL照射不僅改變了炎性細胞因子和膠原酶的表達，促進細胞外基質(zhì)的修復和膠原蛋白的產(chǎn)生，還可以顯著下調(diào)結締組織生長因子(connective tissue growth factor, CTGF)mRNA和CTGF的表達。但PDL激光也有不足之處，相比較CO激光而言，PDL因為保留了覆蓋的上皮組織，所以很難準確評估傳遞到聲帶固有層的能量，這使得手術深度的把控無法按預期進行。且由于其極短的脈沖寬度，PDL激光治療往往會導致血管壁破裂和術中較多的血液滲出，雖然喉部手術失血量通常不是問題，但術中出血會模糊手術視野，減慢手術速度、限制治療精確度，另外適合PDL激光大小的纖維通常對喉鏡損傷較大，耗材嚴重。

考慮到PDL激光的缺點，學者們探索了KTP激光器的使用，發(fā)現(xiàn)隨著時間的推移，這個波長比PDL的585 nm波長更容易被氧合血紅蛋白吸收，同時可以較大程度地減少出血，因此KTP激光越來越多地應用于手術室，且其對于聲帶白斑、過度角化和異型增生的治療效果較佳。Zeitels等報道了KTP激光治療在喉部手術中的應用以來，KTP激光逐漸在耳鼻咽喉科手術治療中表現(xiàn)出它的優(yōu)勢，KTP激光器的波長為532 nm，接近氧合血紅蛋白的系數(shù)峰值之一，其發(fā)射的激光能量被紅細胞中的氧合血紅蛋白選擇性地吸收。KTP作為一種固體激光器，脈寬變化更大，而且不需要更換染料，與PDL相比，KTP激光加熱血管內(nèi)血液的速度更慢，從而降低了血管壁破裂的風險和光熱損傷的風險。同時使用KTP激光治療聲帶疾病患者術后動態(tài)喉鏡檢查、最大發(fā)聲時間和嗓音學指標均較術前有明顯改善。

Mallur等通過前瞻性動物研究發(fā)現(xiàn)，KTP激光還可以誘導基質(zhì)金屬蛋白酶(matrixmetalloproteinases，MMP)的長時間表達，并減少促纖維化介質(zhì)如轉化生長因子-β1(transforming growth factor-β1，TGF-β1)的表達，從而縮小病變范圍。觀察表明，KTP激光比PDL激光更有效、更易于使用，因為它減少了異型增生的產(chǎn)生，并且可以幫助不典型增生病變的消退。

Lim等回顧性的分析了經(jīng)CO或者光血管溶解性激光(脈沖染料PDL激光或KTP)治療的70例聲帶白斑患者，發(fā)現(xiàn)接受CO激光治療的患者中，11例(11/14,79%)無復發(fā)，3例(3/14,21%)表現(xiàn)為復發(fā)性聲帶白斑，其中1例(1/14,7%)表現(xiàn)出組織病理學分級進展；接受血管溶解性激光剝離的患者中，有12例復發(fā)(12/56,21%)，其中3例(3/56,5%)表現(xiàn)出疾病進展。同時在血管溶解性激光治療組中，術后語音障礙指數(shù)顯著改善，與CO激光組相比，血管溶解性激光剝離組術后聲音恢復更好，疾病進展率無顯著差異。因此，血管溶解性激光剝離被認為是聲帶白斑的有效治療選擇，具有可比的疾病控制和更好的聲音保留。然而，Lin等研究發(fā)現(xiàn)KTP激光除了增加

MMP

基因的表達外，也引發(fā)了強烈而短暫的炎癥反應。

在過去10余年中，使用KTP激光治療喉部疾病的人數(shù)有所增加，但目前對是否應該重復激光照射和多少次激光照射治療可以達到最佳治療效果仍無定論，仍然需要大量的臨床實踐以及各專家進一步的討論和研究，以總結KTP激光與其他治療方法的優(yōu)缺點所在，并形成最優(yōu)的治療算法。

無論是CO激光還是PDL激光、KTP激光，均存在體積較大、運輸困難、維修昂貴等弊端。一種新的藍光半導體激光系統(tǒng)(445 nm)最近被批準用于治療耳鼻咽喉科疾病?；诙O管技術，藍光激光不僅更便攜且易于維修，而且還具有CO激光的切割性及PDL、KTP激光器的光血管溶解特性，同時由于血紅蛋白和黑色素對藍光的高度吸收，藍光激光治療的手術切口具有良好的凝血能力和適當?shù)拇┩干疃?。Hess等首次報道藍色445 nm激光波長在喉科中的應用，通過實驗室和臨床兩方面研究，證明了藍光激光的選擇性光血管溶解性，同時對組織具有切割作用。Lin等對24只Sprague-Dawley大鼠隨機接受藍光激光治療或KTP激光治療，分別觀察術后1、30、90 d黏膜下炎癥和上皮下纖維化的程度，發(fā)現(xiàn)藍光激光治療組術后瘢痕程度明顯低于使用KTP治療組。因此，新的藍光半導體激光系統(tǒng)似乎是一種很有前途的臨床應用技術。

但是藍光激光作為耳鼻咽喉科的一種新技術，仍需要進一步的實驗室研究以及臨床觀察。學者們相信，445 nm藍光激光器未來會成為KTP激光器非?？煽康拇嫫?，在喉科以及其他科室的應用前景十分廣泛。

3 其他治療

除保守治療、手術治療外，放射治療、PDT、化學治療等也經(jīng)常應用于聲帶白斑的治療中。

3.1 放射治療

放射治療也被用于聲帶白斑的治療，但直到目前為止，其適應證仍存在爭議。放射治療可以提升我們的臨床治愈率，減緩或者抑制疾病進展，并且具有優(yōu)良止血性能。對于早期(即Ⅰ期和Ⅱ期)聲門癌，放射治療是一種非常有效的治療選擇，有更明顯的局部控制率。對于手術很難切除的高級別聲帶白斑患者、反復復發(fā)的廣泛重度異型增生以及麻醉風險很高的患者，也可以使用放射治療。Chung等的研究顯示，放射治療對于高分化型病變患者治療效果較佳，可以顯著提高患者5年生存率。

但是放射治療對于病變組織和正常結構的選擇性較差，造成患者放療術后嗓音質(zhì)量明顯下降、有時可能出現(xiàn)急性毒性反應，這限制了放射治療在喉科的應用。同時，一旦給予了足夠的劑量照射，復發(fā)之后根治性手術治療將是唯一的治療方式。此外，患者還必須承受放射治療的局部副作用，包括口干、發(fā)音困難和放射性骨壞死。因此，放射治療在聲帶白斑中應該酌情使用。

3.2 PDT治療

術后聲帶瘢痕的產(chǎn)生對聲帶白斑術后恢復影響很大，其中激光治療或手術切除是導致術后聲帶瘢痕產(chǎn)生的常見原因。同時放射治療也會產(chǎn)生不同程度的組織纖維化，而且重復放射治療的應用較為限制。這進一步促成了PDT在喉科手術中的應用，PDT包括光敏劑、氧氣和光3種元素，通過產(chǎn)生活性氧發(fā)揮作用，其創(chuàng)傷小、毒副作用小，還可以在同一位置多次運用，能有效治療不典型增生、腫瘤等疾病，并改善患者預后，是一種微創(chuàng)的有效治療措施。

Zhang等采用細胞計數(shù)試劑盒-8(cell counting Kit-8)法檢測不同劑量PDT對細胞成纖維細胞活性的影響。結果顯示PDT對成纖維細胞活性的影響呈現(xiàn)劑量依賴性，可顯著改變成纖維細胞表達譜，并抑制細胞遷移，減少膠原收縮，逆轉成纖維細胞、肌成纖維細胞的分化。同時劉海燕等通過實驗研究發(fā)現(xiàn)，PDT干預有助于聲帶損傷修復，避免產(chǎn)生術后瘢痕。PDT是非常具有前途的一種治療方法，它不僅可以重復多次在同一部位運用，還非常具有靶向性、創(chuàng)傷也較小，術后嗓音恢復較快，但是目前為止仍舊被認為是實驗性治療方法，需要進一步研究，以期降低毒副作用、價格，更好地運用于臨床工作中。

3.3 化學治療

聲帶白斑是一種具有惡變傾向的疾病，以上這些方法都無法完全逆轉聲帶白斑的疾病進展，而化學治療是一種新興的具有治療發(fā)育不良潛力的治療方式，可以逆轉、抑制或防止癌前病變向癌轉化。大量研究表明補充葉酸、給予生物活性物質(zhì)(如維甲酸、α-干擾素、α-生育酚)有助于防止聲帶白斑的惡性轉化。Shin等的研究表明口服表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑是一個很好的化學預防的靶點，且綠茶多酚是一種很好的化學預防候選物質(zhì)。但是以上臨床研究均存在樣本量較小、臨床療效觀察不確切的缺陷，化學治療聲帶白斑仍需要大量實驗研究以及臨床研究的證實，具體劑量和持續(xù)時間也需要進一步斟酌。但是，不可否認的是化學治療在聲帶白斑治療方面有廣泛的前景。

4 總結與展望

目前，聲帶白斑的治療隨著相關理論以及技術的不斷發(fā)展，已經(jīng)達到一個新的水平。保守治療、手術治療和新發(fā)展的PDT治療及化學治療都持續(xù)展露出優(yōu)勢，就手術治療而言，冷器械切除手術過程需盡可能保護正常組織及聲韌帶，以最大程度恢復患者的嗓音情況。激光治療適用于所有級別異型增生的聲帶白斑患者，其中CO激光應用最為廣泛，是治療聲帶白斑的有效方法，但由于聲帶白斑的組織特性，需根據(jù)病理診斷決定病變切除范圍，輕中度異型增生僅切除黏膜上皮組織，而重度異型增生及原位癌需切除至聲韌帶層，光血管溶解性激光通過改變病變位置的血液供應來消除病變，這對于非典型增生患者來說治療更加精確，相較于CO激光的非選擇性光熱作用而言能保留更多的聲帶結構，術后嗓音恢復更佳，而KTP激光無論從治療精確度還是術后恢復方面表現(xiàn)均優(yōu)于PDL激光。藍光激光以及PDT治療均是耳鼻咽喉科新興的治療方法，目前尚未廣泛應用于臨床，需要廣大學者進一步研究。此外，如何根據(jù)術前表現(xiàn)建立起一個標準化的治療流程、如何在防止聲帶白斑復發(fā)及惡性轉化的同時提高患者嗓音質(zhì)量是未來聲帶白斑治療的發(fā)展方向。