視皮層神經(jīng)元結(jié)構(gòu)可塑性研究進(jìn)展

王玨 綜述 張偉 史學(xué)鋒 審校

天津醫(yī)科大學(xué)眼科臨床學(xué)院 天津市眼科醫(yī)院 天津市眼科研究所 天津市眼科學(xué)與視覺科學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，天津 300020

視皮層的發(fā)育受到遺傳和環(huán)境等多因素的調(diào)控。以小鼠為例，其發(fā)育大概經(jīng)歷3個(gè)階段：(1)前關(guān)鍵期 從出生到出生后約第19天，視皮層初始神經(jīng)回路形成，一般認(rèn)為其發(fā)育受視覺經(jīng)驗(yàn)的影響較小，主要由遺傳因素決定；(2)關(guān)鍵期 出生后第20～35天，視皮層可塑性最強(qiáng)，其發(fā)育最易受到視覺經(jīng)驗(yàn)的調(diào)控而發(fā)生可塑性改變；(3)關(guān)鍵期結(jié)束 視皮層神經(jīng)回路結(jié)構(gòu)基本固化，發(fā)育基本完成，其后若無特殊干預(yù)措施，視覺經(jīng)驗(yàn)不再對(duì)視皮層結(jié)構(gòu)和功能產(chǎn)生調(diào)控作用。通常認(rèn)為，人的視覺發(fā)育關(guān)鍵期是從出生到8歲左右。在視覺系統(tǒng)發(fā)育過程中，視覺經(jīng)驗(yàn)依賴的功能改變同時(shí)伴隨突觸結(jié)構(gòu)的不斷重塑。既往研究表明，小鼠在未睜眼前視皮層樹突棘的數(shù)量?jī)H少量增加，睜眼后樹突棘數(shù)量快速增加，并且樹突棘在沒有接受輸入時(shí)或接受未成熟的輸入時(shí)運(yùn)動(dòng)性非常大，而外界視覺信息的輸入促進(jìn)了樹突棘的形成和發(fā)育。前關(guān)鍵期及關(guān)鍵期達(dá)到高峰前，視皮層神經(jīng)元樹突上會(huì)大量存在比樹突棘更具活力的絲狀偽足，其出現(xiàn)代表著神經(jīng)系統(tǒng)尚未發(fā)育成熟。之后，隨著關(guān)鍵期的進(jìn)行，視皮層不斷朝著成熟的結(jié)構(gòu)發(fā)育，突觸密度逐漸保持在相對(duì)穩(wěn)定狀態(tài)，樹突棘的運(yùn)動(dòng)性也隨著視皮層發(fā)育逐漸下降。關(guān)鍵期結(jié)束時(shí)，視皮層結(jié)構(gòu)和功能基本發(fā)育成熟，成年視皮層中很少能觀察到絲狀偽足的存在，并且會(huì)有更多的樹突棘保持在穩(wěn)定狀態(tài)，不再隨外界環(huán)境的變化發(fā)生改變，這一方面使得成年后視皮層神經(jīng)回路結(jié)構(gòu)變得更加穩(wěn)固，另一方面也影響了成年視皮層的可塑性，使得弱視等視覺發(fā)育相關(guān)性疾病的治療變得非常困難。但是大量基礎(chǔ)研究發(fā)現(xiàn)，通過一些干預(yù)措施，如暗飼養(yǎng)、豐富環(huán)境以及通過調(diào)控視皮層可塑性相關(guān)分子等方法仍然可以使處于穩(wěn)定狀態(tài)的視皮層結(jié)構(gòu)發(fā)生改變。視皮層神經(jīng)元結(jié)構(gòu)的變化引起神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)之間信息的傳遞改變，進(jìn)而使視覺系統(tǒng)功能發(fā)生改變。本文就近年來視皮層結(jié)構(gòu)可塑性相關(guān)研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 神經(jīng)元突觸可塑性的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)

視皮層中神經(jīng)元精密的形態(tài)結(jié)構(gòu)是信息交流、傳遞和儲(chǔ)存的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。突觸是神經(jīng)元之間進(jìn)行聯(lián)系、信息交流的重要部位，其將信息從1個(gè)神經(jīng)元傳遞到另1個(gè)神經(jīng)元。突觸可塑性指突觸傳遞效率的增強(qiáng)或減弱，突觸傳遞效率可以體現(xiàn)在樹突棘的形態(tài)變化上。樹突棘是突觸活動(dòng)的基本單位，是神經(jīng)元樹突特殊的突起。中樞神經(jīng)系統(tǒng)中興奮性突觸的突觸后終末大部分存在于樹突棘上。突觸可塑性的發(fā)生與突觸強(qiáng)度變化有關(guān)，在結(jié)構(gòu)方面，樹突棘的變化最為明顯。通常情況下細(xì)長(zhǎng)的樹突棘更具有活力，運(yùn)動(dòng)性更大，而短粗的樹突棘則更加穩(wěn)定。樹突棘發(fā)育成熟穩(wěn)定與否取決于突觸活動(dòng)，突觸活動(dòng)可以改變肌動(dòng)蛋白的動(dòng)力學(xué)特性，從而使樹突棘形態(tài)發(fā)生變化。對(duì)動(dòng)物進(jìn)行單眼剝奪(monocular deprivation，MD)、雙眼剝奪(binocular deprivation，BD)、暗飼養(yǎng)或通過藥物調(diào)控限制視皮層可塑性的分子等干預(yù)措施，均可觀察到視皮層樹突棘的形狀或密度發(fā)生相應(yīng)改變。相比于功能學(xué)研究，采用高級(jí)成像技術(shù)手段觀察樹突棘等視皮層神經(jīng)元結(jié)構(gòu)的可塑性變化，其結(jié)果也更為直觀可靠，因此神經(jīng)元結(jié)構(gòu)可塑性的研究對(duì)探索視覺發(fā)育相關(guān)性疾病的機(jī)制以及評(píng)估各種干預(yù)策略的作用具有重要意義。

2 視皮層神經(jīng)元結(jié)構(gòu)可塑性的分子機(jī)制

2.1 配對(duì)免疫球蛋白樣受體B對(duì)視皮層神經(jīng)元結(jié)構(gòu)可塑性的影響

配對(duì)免疫球蛋白樣受體B(paired immunoglobulin-like receptor B，PirB)是髓磷脂相關(guān)抑制因子受體，主要表達(dá)在皮層神經(jīng)元以及一些免疫細(xì)胞上，對(duì)神經(jīng)元可塑性具有抑制作用。PirB的配體包括主要組織相容性復(fù)合物、髓鞘成分[包括NogoA、髓鞘少突膠質(zhì)細(xì)胞糖蛋白(oligodendrocyte myelin glycoprotein，OMgp)和髓鞘相關(guān)糖蛋白(myelin associated glycoprotein，MAG)]等，在與配體結(jié)合后發(fā)揮抑制作用，并長(zhǎng)期抑制軸突和樹突棘的生長(zhǎng)，但同時(shí)也可能為神經(jīng)元進(jìn)行長(zhǎng)期信息儲(chǔ)存提供了穩(wěn)定的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。視皮層中PirB的表達(dá)會(huì)限制皮層經(jīng)驗(yàn)依賴的突觸可塑性，抑制視皮層樹突棘的密度。Djurisic等研究發(fā)現(xiàn)，基因敲除

PirB

使關(guān)鍵期小鼠視皮層第Ⅴ層錐體神經(jīng)元頂端樹突棘的密度顯著增加，到成年期樹突棘密度仍比野生型高43%。3 d的MD不足以使成年野生型小鼠未剝奪眼視覺刺激誘發(fā)的視皮層內(nèi)源性信號(hào)反應(yīng)增強(qiáng)，但可以增強(qiáng)成年

PirB

小鼠未剝奪眼的反應(yīng)。Vidal等也做了相應(yīng)的研究，發(fā)現(xiàn)與

PirB

小鼠相比，

PirB

小鼠視皮層第Ⅱ/Ⅲ層錐體神經(jīng)元的樹突棘密度顯著增加，并且若向成年野生型小鼠視皮層注射可溶的PirB胞外段蛋白，阻斷PirB與其內(nèi)源性配體的結(jié)合，可導(dǎo)致小鼠PirB功能受損，視皮層眼優(yōu)勢(shì)的可塑性增強(qiáng)、樹突棘密度增加，并使神經(jīng)元微小興奮性突觸后電流頻率迅速增加?？梢?，視皮層神經(jīng)元上的PirB蛋白對(duì)視皮層結(jié)構(gòu)和功能的可塑性起到了負(fù)調(diào)控作用，去除PirB蛋白會(huì)使視皮層可塑性增強(qiáng)，功能性突觸連接結(jié)構(gòu)增加，促進(jìn)神經(jīng)系統(tǒng)的損傷后恢復(fù)和相關(guān)功能的改善。

2.2 Ly-6/神經(jīng)毒素樣蛋白1對(duì)視皮層神經(jīng)元結(jié)構(gòu)可塑性的影響

大腦皮層神經(jīng)元同時(shí)接受興奮性和抑制性信號(hào)的輸入，以確保神經(jīng)元網(wǎng)絡(luò)穩(wěn)定工作。視皮層發(fā)育過程中興奮性神經(jīng)元首先發(fā)育，緊接著抑制性神經(jīng)元發(fā)育到一定程度后視皮層可塑性逐漸增強(qiáng)，當(dāng)神經(jīng)元的抑制性與興奮性信號(hào)輸入達(dá)到一定程度平衡時(shí)關(guān)鍵期結(jié)束。正常飼養(yǎng)的小鼠大腦皮層抑制性和興奮性信號(hào)輸入保持與發(fā)育階段相應(yīng)的水平，而MD等方法會(huì)破壞這種平衡，使抑制性信號(hào)輸入減少，眼優(yōu)勢(shì)可塑性發(fā)生改變。大腦皮層中，煙堿乙酰膽堿受體(nicotinic ACh receptors，nAChRs)的激活可以增加興奮性神經(jīng)元的興奮性，調(diào)節(jié)抑制性神經(jīng)元和興奮性神經(jīng)元之間的平衡關(guān)系。nAChRs的內(nèi)源性抑制因子Ly-6/神經(jīng)毒素樣蛋白1(Ly-6/neurotoxin-like protein 1，Lynx1)可以與視皮層內(nèi)nAChRs結(jié)合，從而降低煙堿型乙酰膽堿對(duì)視皮層的作用。Lynx1在成年視皮層中的表達(dá)增加，限制了視皮層可塑性。研究發(fā)現(xiàn)，基因敲除

Lynx1

(

Lynx1

-KO)的成年弱視小鼠，僅通過重新打開剝奪眼就能使視力恢復(fù)到正常水平。成年

Lynx

1-KO小鼠在MD期間視皮層第Ⅱ/Ⅲ層樹突棘更替率高于野生型小鼠。樹突棘的更替是腦和神經(jīng)發(fā)育過程中常見的現(xiàn)象，指一部分樹突棘短暫的出現(xiàn)和消失。從幼年到成年的發(fā)育過程中，視皮層樹突棘的更替率會(huì)不斷下降，以此維持神經(jīng)元結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定性，但同時(shí)也降低了成年視皮層的可塑性。樹突棘更替率增加則表明成年視皮層的可塑性被重新激活。對(duì)于成年視皮層，去除Lynx1后可塑性的重新激活可能是因?yàn)閚AChRs被重新激活，從而增加了視皮層神經(jīng)元的興奮性信號(hào)輸入，改變了抑制性信號(hào)與興奮性信號(hào)輸入之間的平衡關(guān)系。Lynx1還與神經(jīng)元網(wǎng)絡(luò)中的組織型纖溶酶原激活物(tissue plasminogen activator，tPA)之間存在著密切關(guān)系。tPA是一種絲氨酸蛋白酶，可以降解細(xì)胞外基質(zhì)(extracellular matrix，ECM)、促進(jìn)腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(brain-derived neurotrophic factor，BDNF)的成熟，或與多種突觸受體相互作用調(diào)節(jié)神經(jīng)元功能，在發(fā)育中會(huì)發(fā)生經(jīng)驗(yàn)依賴性減少。研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)成年小鼠的MD不會(huì)影響視皮層神經(jīng)元之間的連接結(jié)構(gòu)，但是對(duì)

Lynx1

-KO成年小鼠進(jìn)行短暫的MD后發(fā)現(xiàn)，tPA活性增加，樹突棘密度下降，眼優(yōu)勢(shì)發(fā)生轉(zhuǎn)移，而去除

tPA

基因的

Lynx1

-KO成年小鼠則不發(fā)生以上情況。還有研究者在增加外源性tPA后發(fā)現(xiàn)小鼠視皮層樹突棘的運(yùn)動(dòng)性顯著提高。以上研究提示Lynx1對(duì)視皮層神經(jīng)元結(jié)構(gòu)可塑性的影響可能是通過tPA介導(dǎo)的。

2.3 勿動(dòng)蛋白受體對(duì)視皮層神經(jīng)元結(jié)構(gòu)可塑性的影響

勿動(dòng)蛋白(Nogo)是一種神經(jīng)系統(tǒng)髓鞘蛋白，主要包括Nogo-A、Nogo-B、Nogo-C 3種亞型，能與神經(jīng)元表面Nogo受體1(Nogo receptor 1，Ngr1)相結(jié)合，對(duì)神經(jīng)元生長(zhǎng)起到調(diào)控作用。

Ngr1

對(duì)結(jié)束視覺發(fā)育關(guān)鍵期至關(guān)重要，對(duì)經(jīng)驗(yàn)依賴的視皮層可塑性具有限制作用，PirB與Nogo親和力很高，可以結(jié)合Nogo的功能性抑制域，抑制軸突生長(zhǎng)，與Ngr1共同介導(dǎo)髓磷脂抑制信號(hào)的傳遞，發(fā)揮抑制作用。神經(jīng)元上的Ngr1受體能與中樞神經(jīng)髓鞘來源的髓磷脂軸突生長(zhǎng)抑制物，包括Nogo-A、MAG、OMgp相結(jié)合，但是由于Ngr1無跨膜結(jié)構(gòu)域，信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)可能與共受體有關(guān)。腫瘤壞死因子受體19和低親和力神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)素受體p75被認(rèn)為是能夠傳遞Ngr1胞內(nèi)信號(hào)的功能同源蛋白，由此發(fā)生信號(hào)級(jí)聯(lián)反應(yīng)，抑制神經(jīng)元突起生長(zhǎng)。基因敲除

Ngr1

的小鼠在其成年期仍然具有類似視覺發(fā)育關(guān)鍵期的眼優(yōu)勢(shì)可塑性。研究發(fā)現(xiàn)，Ngr1還可以通過阻止小清蛋白(parvalbumin，PV)陽性抑制性中間神經(jīng)元突觸的丟失，從而增強(qiáng)視皮層內(nèi)抑制性神經(jīng)元活動(dòng)的水平，促使關(guān)鍵期結(jié)束。近年來研究發(fā)現(xiàn)，抗抑郁藥氟西汀的使用能重新激活成年小鼠視皮層的可塑性，使剝奪眼視皮層中內(nèi)源性信號(hào)反應(yīng)明顯下降，但對(duì)視皮層中神經(jīng)元周圍網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)(perineuronal nets，PNNs)的影響不大。但也有研究證明，氟西汀的使用可以顯著減少成年大鼠視皮層中PNNs的數(shù)量。PNNs是包圍在神經(jīng)元周圍特殊的ECM結(jié)構(gòu)，會(huì)限制神經(jīng)元生長(zhǎng)。PNNs在關(guān)鍵期結(jié)束時(shí)顯著增加，其主要圍繞在PV陽性抑制性神經(jīng)元周圍，標(biāo)志神經(jīng)元發(fā)育逐漸走向成熟，視皮層可塑性受到限制。另外，氟西汀對(duì)成年大鼠視皮層可塑性的再激活作用可能與Nogo受體表達(dá)降低有關(guān)，但其作用機(jī)制尚不明確。

3 小膠質(zhì)細(xì)胞對(duì)視皮層神經(jīng)元結(jié)構(gòu)可塑性的影響

小膠質(zhì)細(xì)胞屬于大腦的免疫細(xì)胞，在有病理?yè)p傷時(shí)會(huì)被迅速激活并釋放炎性因子。小膠質(zhì)細(xì)胞既可以將較弱的突觸吞噬清除，又可以促進(jìn)新突觸的形成。大多數(shù)小膠質(zhì)細(xì)胞可以直接參與突觸的形成和調(diào)節(jié)，當(dāng)神經(jīng)元活動(dòng)發(fā)生經(jīng)驗(yàn)依賴變化時(shí)，小膠質(zhì)細(xì)胞直接與樹突接觸，通過鈣離子誘導(dǎo)肌動(dòng)蛋白促進(jìn)神經(jīng)元絲狀偽足的形成。Tremblay等研究發(fā)現(xiàn)，與小膠質(zhì)細(xì)胞接觸的樹突棘更容易消失，如對(duì)關(guān)鍵期小鼠進(jìn)行暗飼養(yǎng)，視皮層中小膠質(zhì)細(xì)胞會(huì)與較大的樹突棘接觸，這些與小膠質(zhì)細(xì)胞接觸的樹突棘便出現(xiàn)收縮現(xiàn)象。在正常視覺經(jīng)驗(yàn)條件下小膠質(zhì)細(xì)胞的突起中會(huì)有吞噬細(xì)胞的成分，在異常視覺經(jīng)驗(yàn)條件下小膠質(zhì)細(xì)胞突起中的吞噬結(jié)構(gòu)會(huì)更加明顯，說明異常視覺經(jīng)驗(yàn)可能激活了小膠質(zhì)細(xì)胞，使其更加活躍。小膠質(zhì)細(xì)胞的突起還與細(xì)胞外間隙聯(lián)系密切。在正常和異常的視覺經(jīng)驗(yàn)條件下，與細(xì)胞外間隙之間的依存狀態(tài)明顯不同。MD后短時(shí)間內(nèi)小膠質(zhì)細(xì)胞突起高度分支化，且限于對(duì)側(cè)視皮層的雙眼區(qū)。若用分子遺傳學(xué)或藥理學(xué)方法阻斷小鼠初級(jí)視皮層小膠質(zhì)細(xì)胞表達(dá)的嘌呤能受體，再在關(guān)鍵期進(jìn)行MD，則發(fā)現(xiàn)眼優(yōu)勢(shì)未發(fā)生轉(zhuǎn)移，推測(cè)可能的原因是嘌呤能受體的破壞抑制了小膠質(zhì)細(xì)胞突起分支，使細(xì)胞與突觸之間的相互作用受到阻礙。小膠質(zhì)細(xì)胞還可以通過釋放BDNF促進(jìn)小鼠成年視皮層中樹突棘形成?？梢?，小膠質(zhì)細(xì)胞在內(nèi)、外環(huán)境的影響下，不僅可以直接與突觸接觸，改變與突觸之間的相互作用，調(diào)節(jié)神經(jīng)元活動(dòng)，還與細(xì)胞外間隙緊密相關(guān)，這說明小膠質(zhì)細(xì)胞也可能通過調(diào)節(jié)神經(jīng)細(xì)胞的細(xì)胞外間隙來間接調(diào)節(jié)神經(jīng)元的活動(dòng)，影響視皮層可塑性。

4 細(xì)胞外基質(zhì)對(duì)視皮層神經(jīng)元結(jié)構(gòu)可塑性的影響

大腦神經(jīng)元周圍包繞著復(fù)雜的ECM，由膠原、蛋白多糖/糖胺聚糖、彈性蛋白、纖維連接蛋白、層粘連蛋白等多種糖蛋白組成。ECM隨著生長(zhǎng)發(fā)育逐漸成熟，穩(wěn)定神經(jīng)元之間的連接，在神經(jīng)元間形成物理屏障，影響樹突棘結(jié)構(gòu)并且阻礙皮層的可塑性。暗飼養(yǎng)、豐富環(huán)境等干預(yù)措施使視皮層可塑性增加，部分原因可能是通過抑制ECM分子的活性，使神經(jīng)元之間的相互交流增加，樹突棘的動(dòng)態(tài)變化更加活躍?；|(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinases，MMPs)可以調(diào)節(jié)ECM蛋白、受體、黏附分子、生長(zhǎng)因子和細(xì)胞骨架，是一種依賴于Zn的內(nèi)肽酶，對(duì)正常大腦發(fā)育和神經(jīng)可塑性非常重要。MMPs由神經(jīng)元和小膠質(zhì)細(xì)胞分泌，其活性受其他蛋白酶，如tPA和纖溶酶以及金屬蛋白酶組織抑制劑(tissue inhibitors of metalloproteinases，TIMPs)的調(diào)節(jié)，基因敲除

MMP

-

9

會(huì)使小鼠視皮層樹突棘密度顯著下降。Murase等對(duì)成年小鼠進(jìn)行暗飼養(yǎng)后進(jìn)行光的再暴露，發(fā)現(xiàn)可改變視皮層結(jié)構(gòu)和功能可塑性。光的再暴露增加了MMP-9活性，降解ECM，再進(jìn)行MD會(huì)使視皮層樹突棘密度顯著下降，而缺少

MMP

-

9

基因的小鼠中未發(fā)現(xiàn)此現(xiàn)象。MMP-3可以激活MMP-9，但是MMP-3缺失的成年小鼠視皮層樹突棘發(fā)育會(huì)更加成熟。硫酸軟骨素蛋白多糖(chondroitin sulfate proteoglycans，CSPGs)是ECM的一種重要成分，通過降解CSPGs也可以重新激活成年小鼠視皮層可塑性。de Vivo等通過酶解CSPGs，在成年小鼠視皮層中觀察到樹突棘活動(dòng)性增強(qiáng)，絲狀偽足出現(xiàn)。絲狀偽足存在于幼年時(shí)期，在神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育成熟后幾乎觀察不到，說明降解CSPGs激活了樹突棘的結(jié)構(gòu)可塑性。軟骨素酶ABC(chondroitinase ABC，chABC)可以降解CSPGs，在動(dòng)物視皮層和杏仁核注射chABC聯(lián)合反剝奪治療，可增加樹突棘密度，使弱視眼視功能得到部分恢復(fù)，從而再次激活成年視皮層可塑性。通過調(diào)節(jié)MMPs或降解CSPGs，去除了對(duì)神經(jīng)元生長(zhǎng)有抑制作用的ECM成分，使視皮層功能和結(jié)構(gòu)可塑性重新激活?？赡苁且?yàn)镋CM在神經(jīng)元周圍形成的特殊結(jié)構(gòu)PNNs，PNNs主要包繞在PV陽性抑制性細(xì)胞周圍，其降解改變了視皮層中抑制性和興奮性信號(hào)輸入的活動(dòng)水平。

5 異常視覺經(jīng)驗(yàn)對(duì)視皮層神經(jīng)元結(jié)構(gòu)可塑性的影響

外界環(huán)境對(duì)視皮層經(jīng)驗(yàn)依賴的可塑性有很大影響，暗飼養(yǎng)、MD、BD等異常視覺經(jīng)驗(yàn)均會(huì)影響視皮層的可塑性。Wallace等研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)出生后30 d的大鼠進(jìn)行暗飼養(yǎng)，視皮層樹突棘密度明顯下降。暗飼養(yǎng)后再進(jìn)行短時(shí)間光暴露，小鼠視皮層新生樹突突起的生長(zhǎng)速度是對(duì)照組完全暗飼養(yǎng)小鼠的4倍。采用活體雙光子顯微鏡成像結(jié)合內(nèi)源性光學(xué)成像技術(shù)發(fā)現(xiàn)隨著暗飼養(yǎng)后再次光照，突觸會(huì)以N-甲基-D-天冬氨酸(N-methyl-D-aspartate，NMDA)依賴的方式迅速重塑，視皮層內(nèi)源性信號(hào)反應(yīng)增加，穩(wěn)定成熟的樹突棘結(jié)構(gòu)也相應(yīng)增加。如果給暗飼養(yǎng)小鼠注射地西泮也可出現(xiàn)相似現(xiàn)象，表明抑制性信號(hào)在此過程中起到重要作用?？梢?，暗飼養(yǎng)通過減少視皮層內(nèi)抑制性信號(hào)的輸入，調(diào)節(jié)視皮層中抑制性和興奮性信號(hào)輸入的平衡關(guān)系，延長(zhǎng)視覺發(fā)育過程，使視覺發(fā)育的關(guān)鍵期較晚結(jié)束，或可重新激活成年視皮層可塑性。樹突棘具有可塑性的一個(gè)重要特征就是樹突棘頭部直徑大小的變化，樹突棘頭部直徑大小與樹突棘活性和強(qiáng)度有關(guān)。Wallace等通過實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，暗飼養(yǎng)的大鼠與對(duì)照組相比，視皮層樹突棘密度下降，但是樹突棘頭部直徑變大，這說明雖然突觸數(shù)量變少，但是突觸強(qiáng)度變大。PV陽性抑制性神經(jīng)元在視覺發(fā)育關(guān)鍵期可塑性中起著重要作用，神經(jīng)元周圍網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)(perineuronal nets，PNNs)穩(wěn)固地聚集在PV陽性抑制性神經(jīng)元周圍可作為關(guān)鍵期結(jié)束的重要結(jié)構(gòu)特點(diǎn)，會(huì)對(duì)感覺輸入的剝奪作出反應(yīng)。完全暗飼養(yǎng)的小鼠在成年期視皮層中PNNs包圍的PV陽性神經(jīng)元密度會(huì)下降，對(duì)成年弱視小鼠暗飼養(yǎng)，也會(huì)使PNNs包圍的PV陽性神經(jīng)元數(shù)量減少。這也進(jìn)一步說明了通過暗飼養(yǎng)不僅使視皮層內(nèi)抑制性信號(hào)的傳入減少，也延緩了限制可塑性分子的成熟或使其向不成熟狀態(tài)轉(zhuǎn)變。暗飼養(yǎng)還會(huì)降低視皮層神經(jīng)絲蛋白水平，從而破壞神經(jīng)元的細(xì)胞骨架結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性，影響視皮層可塑性。

研究發(fā)現(xiàn)，在關(guān)鍵期對(duì)小鼠進(jìn)行BD不會(huì)使樹突棘的形成或者消失發(fā)生變化，但是會(huì)使樹突棘頭部直徑增大。睜眼前就進(jìn)行BD的小鼠在關(guān)鍵期可塑性最高峰第28天時(shí)樹突棘的活動(dòng)性會(huì)增加，但是對(duì)樹突棘的長(zhǎng)短、類型和密度均無影響。BD使視皮層樹突棘頭部直徑變大說明突觸強(qiáng)度有所增加，可能是通過增強(qiáng)突觸強(qiáng)度來補(bǔ)償功能的缺失。Zhou等研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)關(guān)鍵期小鼠進(jìn)行MD使雙眼樹突棘數(shù)量減少，大小減小。Yu等在視覺發(fā)育的關(guān)鍵期對(duì)雪貂進(jìn)行MD，發(fā)現(xiàn)剝奪眼視皮層樹突棘密度迅速下降，再次打開剝奪眼在短時(shí)間內(nèi)便可以使樹突棘數(shù)量恢復(fù)。相反，短期MD后非剝奪眼的驅(qū)動(dòng)明顯增強(qiáng)，并且非剝奪眼主導(dǎo)的視皮層樹突棘數(shù)量有增加趨勢(shì)。樹突棘數(shù)量增加或減少同時(shí)也伴隨著視覺功能的增強(qiáng)或減弱?？梢?，通過異常的視覺經(jīng)驗(yàn)可以使幼年以及成年后的視皮層神經(jīng)元結(jié)構(gòu)發(fā)生變化。發(fā)生在視覺發(fā)育關(guān)鍵期內(nèi)異常的視覺經(jīng)驗(yàn)會(huì)對(duì)視皮層神經(jīng)元結(jié)構(gòu)造成很大的影響。

6 豐富環(huán)境對(duì)視皮層結(jié)構(gòu)可塑性的影響

豐富環(huán)境即為動(dòng)物提供更多的視覺輸入、軀體感覺輸入以及社會(huì)互動(dòng)，通過環(huán)境信息的不斷刺激調(diào)節(jié)神經(jīng)系統(tǒng)的可塑性。豐富環(huán)境中的成年弱視動(dòng)物視皮層可塑性的恢復(fù)伴隨著BDNF增加，CSPGs密度降低，以及弱視眼對(duì)側(cè)視皮層γ-氨基丁酸釋放減少等。豐富環(huán)境對(duì)成年弱視的調(diào)節(jié)是通過減少視皮層中抑制性信號(hào)的輸入，重新調(diào)節(jié)皮層中抑制性與興奮性信號(hào)輸入的平衡，使視皮層可塑性改變。將成年小鼠飼養(yǎng)在豐富環(huán)境中進(jìn)行2 d的MD可以使眼優(yōu)勢(shì)明顯向未剝奪眼方向轉(zhuǎn)移。有研究者對(duì)幼年大鼠行MD，成年后再對(duì)對(duì)側(cè)眼進(jìn)行1個(gè)月的反剝奪，發(fā)現(xiàn)反剝奪聯(lián)合豐富環(huán)境不僅使成年弱視大鼠的視功能明顯恢復(fù)，還使得視皮層第Ⅱ/Ⅲ層中突觸后致密物蛋白95(postsynaptic density protein 95，PSD-95)的表達(dá)明顯上調(diào)。PSD是調(diào)節(jié)突觸后受體活動(dòng)最為重要的蛋白，調(diào)節(jié)突觸特定區(qū)域的多個(gè)受體和其他蛋白質(zhì)的信號(hào)傳導(dǎo)，促使突觸發(fā)育成熟。PSD-95也可以對(duì)NMDA受體和α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異惡唑烯丙酸受體進(jìn)行調(diào)節(jié)，控制視覺發(fā)育關(guān)鍵期的持續(xù)時(shí)間，從而使視皮層可塑性發(fā)生變化。

7 小結(jié)

視皮層神經(jīng)元結(jié)構(gòu)可塑性涉及已經(jīng)存在的突觸連接改變、新突觸連接的形成、現(xiàn)有突觸連接的消除、樹突或軸突分枝的變化，以及神經(jīng)調(diào)節(jié)物質(zhì)或神經(jīng)激素的產(chǎn)生與信號(hào)傳遞。出生后至關(guān)鍵期結(jié)束這段時(shí)間外界環(huán)境對(duì)視皮層的發(fā)育影響最大，期間抑制性回路的不斷成熟使得視皮層興奮性和抑制性活動(dòng)水平的平衡關(guān)系發(fā)生變化，視皮層神經(jīng)元結(jié)構(gòu)不斷發(fā)育成熟，隨后視皮層可塑性逐漸降低，直至興奮性和抑制性活動(dòng)水平達(dá)到新的平衡。BDNF也在另一方面促使視覺系統(tǒng)發(fā)育成熟，從而使視皮層可塑性逐漸下降。此外，ECM的成熟使神經(jīng)元之間的連接更加穩(wěn)定，但也進(jìn)一步降低了視皮層的可塑性。增加或恢復(fù)視皮層可塑性主要是通過改變興奮性和抑制性信號(hào)輸入的平衡關(guān)系，或是去除限制視皮層可塑性的相關(guān)分子。MD、BD、暗飼養(yǎng)、豐富環(huán)境這些非侵入性干預(yù)措施都可以改變視皮層的結(jié)構(gòu)和功能，在改變神經(jīng)元抑制與興奮之間關(guān)系的同時(shí)，又可能使視皮層某些分子的表達(dá)發(fā)生變化。事實(shí)上，神經(jīng)元結(jié)構(gòu)的改變多數(shù)情況下伴隨相關(guān)分子表達(dá)的變化，同時(shí)若改變相關(guān)限制視皮層可塑性分子的表達(dá)，同樣也會(huì)引起結(jié)構(gòu)上的相應(yīng)變化，結(jié)構(gòu)和功能的變化與神經(jīng)元內(nèi)外分子的活動(dòng)密切相關(guān)。我們通過調(diào)控抑制性因素，或者增加興奮性因素，使視皮層神經(jīng)元連接結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，可再激活成年視皮層的可塑性，從而最終改善或恢復(fù)受損的視功能。相信隨著各種細(xì)胞及亞細(xì)胞水平的高級(jí)成像技術(shù)手段的進(jìn)步，對(duì)視皮層神經(jīng)元結(jié)構(gòu)可塑性的研究必將取得新的成果，推動(dòng)視覺發(fā)育與可塑性相關(guān)疾病的研究進(jìn)展。

利益沖突

所有作者均聲明不存在利益沖突