關(guān)于兒童和青少年高度近視干預(yù)措施的爭議

趙文辰 綜述 何鮮桂 鄧俊杰 審校

1上海市眼病防治中心 上海市眼科醫(yī)院 上海市視覺健康中心，上海200040；2上海交通大學(xué)附屬上海市第一人民醫(yī)院 上海市眼底病重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 國家眼部疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心，上海 200080

伴隨著近視的高發(fā)和低齡化趨勢，兒童和青少年高度近視的流行情況不容樂觀。當(dāng)前東亞、東南亞地區(qū)近視高發(fā)國家的兒童和青少年、青年人群高度近視患病率為4.0%～21.1%；2013—2018年，我國高中生高度近視患病率高達(dá)19.3%，并仍呈攀升趨勢。研究表明，高度近視患者發(fā)生青光眼、白內(nèi)障、視網(wǎng)膜裂孔、視網(wǎng)膜脫離、黃斑病變等疾病的風(fēng)險(xiǎn)顯著增高，這些并發(fā)癥可嚴(yán)重影響患者的視力和生活質(zhì)量，并加重社會(huì)經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，控制高度近視刻不容緩。為控制高度近視的發(fā)生和進(jìn)展，近視進(jìn)展過程中從非近視到近視、近視到高度近視、高度近視到發(fā)生病理改變的每個(gè)過程均需采取措施。近年來，常見的藥物、光學(xué)干預(yù)措施以及手術(shù)治療對控制高度近視進(jìn)展的療效研究正陸續(xù)開展，并已取得一定進(jìn)展；然而上述措施在控制高度近視進(jìn)展的療效、適應(yīng)證及安全性等方面存在爭議，目前仍難以確定針對不同群體的最佳治療方法。本文就近年來兒童和青少年高度近視干預(yù)措施存在的爭議進(jìn)行綜述。

1 藥物干預(yù)措施

據(jù)Cochrane數(shù)據(jù)庫及Meta分析結(jié)果，目前已行臨床研究的藥物中，阿托品、哌侖西平和環(huán)戊酸酯均可有效控制兒童近視的進(jìn)展，其中阿托品的效果最為顯著(中等質(zhì)量證據(jù))。哌侖西平、環(huán)戊酸酯與阿托品相比，具有不易引起睫狀肌麻痹及擴(kuò)瞳的優(yōu)點(diǎn)，但兩者控制近視進(jìn)展的效果較阿托品差，已較少用于臨床研究。目前的研究認(rèn)為，托吡卡胺、噻嗎洛爾、7-甲基黃酮等藥物不具有控制近視的效果。

研究表明，低濃度阿托品滴眼液點(diǎn)眼能有效控制輕、中、高度近視進(jìn)展。然而，當(dāng)前研究的隨訪時(shí)間多為1～2年，僅少數(shù)隨訪時(shí)間達(dá)5年，且未涉及停藥后的安全性研究，根據(jù)對停藥后近視進(jìn)展及眼軸增長的研究，低濃度阿托品在停藥后的作用時(shí)間可能長達(dá)半年，其長時(shí)間應(yīng)用及停藥后的安全性并不明確；其次，不同濃度的阿托品在應(yīng)用效果與安全性之間存在矛盾，較高濃度阿托品使用者較低濃度阿托品使用者屈光度及眼軸長度增長較慢，但與此同時(shí)畏光、視物模糊等不良反應(yīng)的發(fā)生率也更高，并可造成停藥反彈現(xiàn)象；相對地，較低濃度阿托品具有較弱的延緩近視進(jìn)展作用，但能顯著降低以上幾種不良反應(yīng)的發(fā)生率。

采取何種濃度、何種用藥方法以延緩近視進(jìn)展及減少不良反應(yīng)，平衡阿托品的有效性與安全性，在不同研究中尚存在爭議。在低濃度阿托品的高度近視干預(yù)研究中，一方觀點(diǎn)認(rèn)為，高度近視者的近視進(jìn)展不易控制，需應(yīng)用較高濃度的阿托品以保證有效干預(yù)；而另一方觀點(diǎn)認(rèn)為，高度近視控制仍應(yīng)以安全性為前提，較低濃度阿托品能在控制近視的同時(shí)保障安全性。據(jù)目前的臨床試驗(yàn)結(jié)果，較高濃度阿托品能更有效地控制兒童青少年的近視進(jìn)展，但其不良反應(yīng)的發(fā)生率亦高于較低濃度阿托品。Polling等研究發(fā)現(xiàn)，隨訪3年內(nèi)質(zhì)量分?jǐn)?shù)0.5%阿托品滴眼液點(diǎn)眼能有效控制高度近視進(jìn)展，等效球鏡度(spherical equivalent refraction,SER)年平均進(jìn)展-0.25 D，眼軸長度年平均增長0.11 mm，其中第1年內(nèi)屈光度和眼軸長度增長量低，第2年至第3年進(jìn)展加快，但進(jìn)展量仍低于對照組。相比之下，較低濃度阿托品干預(yù)近視的效果可能較弱。Zhao等研究發(fā)現(xiàn)，<10、11～12和13～14歲的高度近視兒童，應(yīng)用0.01%阿托品1年后SER平均進(jìn)展分別為-0.37、-0.41和-0.48 D。以上試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，低濃度阿托品滴眼液對高度近視進(jìn)展的控制效果可能弱于輕中度近視。此外，不同臨床試驗(yàn)在阿托品點(diǎn)眼治療的適用年齡及給藥方法方面存在爭議，低濃度阿托品滴眼液的療效是否與兒童年齡相關(guān)尚無定論。Polling等研究發(fā)現(xiàn)年齡≥10歲的兒童應(yīng)用0.5%阿托品1年內(nèi)的近視進(jìn)展量顯著小于<10歲者，而Zhao等研究發(fā)現(xiàn)，11～12、13～14歲的兒童應(yīng)用0.01%阿托品1年內(nèi)的近視近展及眼軸增長量均大于≤10歲的兒童；在給藥方式方面，部分研究采用了間斷使用較高濃度阿托品的給藥方式，并認(rèn)為間斷給藥能夠在有效延緩近視進(jìn)展的同時(shí)較少發(fā)生不良反應(yīng)，但缺乏該種方式與不同濃度阿托品連續(xù)使用的比較研究，尚待進(jìn)一步研究證實(shí)。

安全性方面，較低濃度阿托品使用后不良反應(yīng)發(fā)生率較低，安全性較好，而0.5%阿托品使用后畏光和閱讀問題發(fā)生率較高，部分患者有輕微頭痛，Polling等研究認(rèn)為，雖然不良反應(yīng)發(fā)生率較高，但并非導(dǎo)致停止治療的主要原因。能否使用較高濃度的阿托品以保證對高度近視的控制效果，尚未得到更多臨床試驗(yàn)結(jié)果的支持。

無論阿托品濃度高低，試驗(yàn)中均有部分患者控制效果不明顯，目前這些兒童尚缺乏證據(jù)明確的治療方法。有研究建議對單用阿托品效果較差者可聯(lián)合應(yīng)用角膜塑形鏡等光學(xué)手段。Meta分析結(jié)果顯示，阿托品與角膜塑形鏡聯(lián)合治療的效果優(yōu)于單用角膜塑形鏡，但Chen等近期的研究表明，對于角膜塑形鏡治療后近視仍進(jìn)展較快的兒童，阿托品與角膜塑形鏡的聯(lián)合治療不能顯著改善眼軸的快速增長；Polling等對較低濃度阿托品滴眼液反應(yīng)性差者應(yīng)用了1%阿托品，該部分人群近視進(jìn)展仍較快。

目前，我國低濃度阿托品滴眼液尚未獲批用于近視防控，高度近視患者應(yīng)用阿托品的研究數(shù)量有限且已有研究樣本量較小，其應(yīng)用的遠(yuǎn)期毒性不明確，并在藥物使用濃度與方法等方面存在爭議。因此，有必要對低濃度阿托品滴眼液使用者進(jìn)行長期隨訪以觀察其安全性，并針對不同藥物濃度、不同用藥頻次和不同年齡患者開展研究，尋找兼顧阿托品安全性與有效性的最適濃度。臨床中應(yīng)謹(jǐn)慎使用阿托品控制高度近視，可從相對低濃度開始使用，根據(jù)患者不良反應(yīng)及近視進(jìn)展情況，調(diào)整藥物濃度和給藥方式，或考慮聯(lián)合應(yīng)用光學(xué)干預(yù)措施。

2 光學(xué)干預(yù)措施

除單焦鏡片和普通軟性角膜接觸鏡外，已有多種光學(xué)手段用于延緩近視進(jìn)展，但根據(jù)Cochrane數(shù)據(jù)庫及綜述研究結(jié)果分析，僅角膜塑形鏡配戴明確具有中度控制近視進(jìn)展的效果。除角膜塑形鏡外，近年來多焦點(diǎn)軟性角膜接觸鏡(multifocal soft contact lenses，MFSCLs)受到廣泛關(guān)注，多項(xiàng)研究提示其或可有效控制近視進(jìn)展。

2.1 角膜塑形鏡配戴

Meta分析顯示，配戴角膜塑形鏡平均每年可使眼軸增長量減少0.14～0.28 mm，為保持配戴者日間裸眼視力的穩(wěn)定，臨床上主要用于低中度近視患者。但隨著控制高度近視的需求增加，角膜塑形鏡開始在臨床上用于高度近視者，目前常采用夜間配戴低于近視度數(shù)的角膜塑形鏡和日間框架眼鏡相結(jié)合的方式。

目前，角膜塑形鏡在高度近視患者中應(yīng)用的有效性和依從性仍存在爭議，配戴角膜塑形鏡對高度近視患者近視控制的有效性和安全性尚需進(jìn)一步研究證實(shí)，角膜塑形鏡與框架眼鏡結(jié)合的方式中，如何確定角膜塑形鏡的度數(shù)以保證較好的依從性等問題仍有待進(jìn)一步研究。

研究認(rèn)為，配戴角膜塑形鏡在第1年內(nèi)能有效延緩高度近視進(jìn)展，但在長期應(yīng)用的有效性方面研究結(jié)論尚不一致。Charm等和周建蘭等分別觀察到隨訪2年、4年內(nèi)配戴角膜塑形鏡能有效控制眼軸增長；Zhu等研究認(rèn)為僅第1年兒童眼軸增長受到抑制，第2年無顯著效果。以上3項(xiàng)研究入組兒童的年齡均值(中位數(shù))分別為10、15和10.48歲，基線SER均值(中位數(shù))分別為-6.38、-7.34和-6.72 D。Charm等和Zhu等研究中納入的近視兒童年齡范圍相似，兩者結(jié)果上的差異可能與角膜塑形鏡降低度數(shù)的不同和后者較高的基線近視度數(shù)有關(guān)。此外，Zhu等研究發(fā)現(xiàn)，低、中度近視兒童配戴角膜塑形鏡后2年內(nèi)眼軸增長均受到顯著抑制，認(rèn)為其控制效果與基線近視度數(shù)有關(guān)，對高度近視的控制效果弱于輕中度近視。

此外，聯(lián)合應(yīng)用角膜塑形鏡與框架眼鏡的方式尚未得到大樣本量的研究證據(jù)，不同研究中角膜塑形鏡可使配戴眼的屈光度降低4.00～6.00 D。Lyu等研究了配戴不同度數(shù)角膜塑形鏡的近視控制效果，結(jié)果顯示使配戴眼的屈光度分別降低4.00 D、6.00 D的2個(gè)角膜塑形鏡組在延緩近視進(jìn)展、控制眼軸增長方面均顯著優(yōu)于對照組，且2個(gè)組間比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而屈光度降低4.00 D組的角膜染色率遠(yuǎn)低于屈光度降低6.00 D組，表明過度降低屈光度可導(dǎo)致不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加。

臨床應(yīng)用中，高度近視眼角膜塑形鏡的驗(yàn)配存在一定難度，日間裸眼視力不穩(wěn)定、發(fā)生不良反應(yīng)、2種鏡片聯(lián)合應(yīng)用配戴較復(fù)雜等因素均可造成兒童依從性下降、戴鏡時(shí)間不連續(xù)，進(jìn)而影響控制效果。鑒于此，需要進(jìn)一步評估高度近視眼應(yīng)用角膜塑形鏡的長期有效性及安全性，依從性的提高亦有賴于更合理的配戴方式，以及新型鏡片材料的應(yīng)用。對需要配戴角膜塑形鏡的兒童應(yīng)充分做好宣教，可在依從性較好的情況下試戴4.00 D度數(shù)的鏡片以降低不良反應(yīng)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，在密切隨訪中關(guān)注近視進(jìn)展情況與鏡片使用的安全性。

2.2 MFSCLs配戴

MFSCLs由于具有多焦點(diǎn)分布從而產(chǎn)生周邊遠(yuǎn)視離焦等作用，近年來被用于控制近視進(jìn)展研究，其作用已在臨床試驗(yàn)中得到初步證實(shí)。部分納入高度近視者的試驗(yàn)證明了MFSCLs的有效控制近視進(jìn)展作用，但目前尚缺少大規(guī)模的臨床試驗(yàn)證實(shí)MFSCL對高度近視控制的有效性。

支持者認(rèn)為，MFSCLs相比于角膜塑形鏡具有一定優(yōu)勢，有望成為更合適的光學(xué)干預(yù)手段。研究表明，MFSCLs日間配戴的方式可有效降低感染性角膜炎的發(fā)生率，安全性更好；此外，MFSCLs可為高度近視患者提供足夠的矯正度數(shù)，無需再額外配戴框架眼鏡。反對者則認(rèn)為，MFSCLs的近視控制效果穩(wěn)定性較低、個(gè)體差異較大，延緩近視進(jìn)展的效果可能與配戴時(shí)長、鏡片添加度數(shù)、配戴者瞳孔大小等多種因素有關(guān)。作為近年來采用的近視干預(yù)新手段，MFSCLs在應(yīng)用于高度近視人群前仍需開展大樣本量的研究。作為角膜接觸鏡，其應(yīng)用的臨床試驗(yàn)中仍應(yīng)關(guān)注相關(guān)的角結(jié)膜不良反應(yīng)，進(jìn)一步評估其遠(yuǎn)期安全性。

3 手術(shù)干預(yù)措施

按手術(shù)部位的不同，屈光手術(shù)可分為角膜屈光手術(shù)、晶狀體植入術(shù)及鞏膜屈光手術(shù)。角膜屈光手術(shù)(如準(zhǔn)分子激光角膜原位磨鑲術(shù)、微小切口角膜基質(zhì)透鏡切除術(shù)等)和人工晶狀體植入術(shù)(如透明晶狀體摘出合并人工晶狀體植入術(shù)、前房人工晶狀體植入術(shù)、晶狀體前接觸鏡植入術(shù)等)的短期和長期屈光度矯正效果已得到一些研究肯定，具有較好的安全性。后鞏膜加固術(shù)屬于鞏膜屈光手術(shù)，一般用于防止高度近視進(jìn)一步發(fā)展，通過加固后極部的鞏膜薄弱區(qū)域，延緩眼軸增長并控制近視進(jìn)展，但是其在安全性、手術(shù)方式以及人群選擇方面仍存在爭議。

3.1 角膜屈光手術(shù)和人工晶狀體植入術(shù)

根據(jù)角膜厚度、前房深度、有無合并眼部疾病等情況的不同，角膜屈光手術(shù)和人工晶狀體植入術(shù)具有不同的適應(yīng)證，但2種手術(shù)僅適用于近視度數(shù)穩(wěn)定或進(jìn)展較慢的成年人或即將成年的青少年，且僅能矯正屈光度，不能抑制眼軸增長，對眼底病變亦無明顯改善作用，因此不能用于延緩近視發(fā)展，或防止眼部并發(fā)癥的產(chǎn)生。人工晶狀體植入術(shù)目前主要用于治療合并高度近視的白內(nèi)障患者，少用于單純高度近視患者。

3.2 后鞏膜加固術(shù)

后鞏膜加固術(shù)作為高度近視的治療手段較早出現(xiàn)，但因在臨床應(yīng)用上存在爭議，一直未推廣使用。后鞏膜加固術(shù)的支持者認(rèn)為，其可在有效延緩近視進(jìn)展的同時(shí)，治療相關(guān)眼底并發(fā)癥；而該手術(shù)的反對者認(rèn)為，手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)及創(chuàng)傷較大，且因影響因素復(fù)雜，不能保證穩(wěn)定的療效，治療不當(dāng)可能影響眼部發(fā)育。

目前部分研究肯定了后鞏膜加固術(shù)控制屈光度進(jìn)展、延緩眼軸增長的短期效果和維持矯正視力穩(wěn)定的長期效果。Meta分析結(jié)果表明，后鞏膜加固術(shù)術(shù)后較對照組平均每年屈光度進(jìn)展減少0.41 D，眼軸增長平均減少0.17 mm。研究發(fā)現(xiàn)，后鞏膜加固術(shù)術(shù)后5年最佳矯正視力好于基線水平，眼軸長度較基線增長，但較對照組緩慢；并可能在術(shù)后10年內(nèi)維持最佳矯正視力的穩(wěn)定。

除控制近視進(jìn)展外，后鞏膜加固術(shù)亦可治療高度近視的眼底并發(fā)癥，包括后鞏膜葡萄腫、黃斑裂孔、黃斑劈裂、視網(wǎng)膜脫離等。對伴有黃斑裂孔或視網(wǎng)膜脫離的高度近視患者行后鞏膜加固術(shù)治療，除控制近視進(jìn)展外，光相干斷層掃描檢查可見視網(wǎng)膜裂腔縮小、黃斑裂孔閉合，而隨訪期間對照組黃斑裂孔可能加重。研究表明，后鞏膜加固術(shù)或可控制高度近視眼的脈絡(luò)膜厚度變化并改善黃斑區(qū)域血流，其治療眼底疾病的機(jī)制可能與此有關(guān)。

然而，后鞏膜加固術(shù)作為手術(shù)治療方式，具有一定的創(chuàng)傷性及風(fēng)險(xiǎn)性。后鞏膜加固術(shù)術(shù)后常見結(jié)膜充血、眼活動(dòng)受限、眼壓升高等輕度并發(fā)癥，玻璃體積血、視神經(jīng)萎縮、黃斑出血或裂孔、視網(wǎng)膜脫離等威脅視力的嚴(yán)重并發(fā)癥亦有報(bào)道。后鞏膜加固亦可導(dǎo)致眼后部組織黏連，造成術(shù)后再發(fā)的視網(wǎng)膜脫離等并發(fā)癥時(shí)難以處理。

作為高度近視干預(yù)手段，目前尚無高級別循證醫(yī)學(xué)證據(jù)證明后鞏膜加固術(shù)的有效性，且其治療效果受到多種因素影響，臨床應(yīng)用中情況復(fù)雜。研究顯示，加固材料、手術(shù)方式和手術(shù)時(shí)加固程度的不同均可影響治療效果。有研究認(rèn)為，后鞏膜加固術(shù)對青少年眼軸增長的控制作用存在但不顯著，平均年齡較小的兒童高度近視進(jìn)展較快，但抑制效果過強(qiáng)亦可能影響兒童眼部的正常發(fā)育。

因此，后鞏膜加固術(shù)在安全性、手術(shù)方式、人群選擇方面仍存在爭議，尚不能作為控制兒童高度近視進(jìn)展的首選方式，無論后鞏膜加固術(shù)在近視干預(yù)過程中具有何種利弊，均需要高級別的循證證據(jù)支持，不同人群、術(shù)式和材料的效果區(qū)別亦有待更多研究證實(shí)。

4 其他干預(yù)措施

除上述3類干預(yù)措施外，鞏膜膠原交聯(lián)術(shù)同樣具有控制近視進(jìn)展的作用。與后鞏膜加固術(shù)相似，鞏膜膠原交聯(lián)通過加固鞏膜膠原、增強(qiáng)鞏膜的黏彈性來延緩眼軸增長。就控制效果而言，其有望成為高度近視的非手術(shù)干預(yù)措施，但鑒于鞏膜交聯(lián)術(shù)具有不可逆性，應(yīng)用于兒童和青少年可能具有的風(fēng)險(xiǎn)應(yīng)引起更多研究者重視。

鞏膜膠原交聯(lián)術(shù)尚處于研究階段，在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，已有多項(xiàng)研究通過京尼平等藥物，或通過紫外線A將核黃素照射作用于后鞏膜，證明了鞏膜膠原交聯(lián)術(shù)延緩眼軸增長的作用；但僅有少數(shù)臨床試驗(yàn)顯示了術(shù)后最佳矯正視力、眼底病變的改善及眼軸長度的縮短。此外，與后鞏膜加固術(shù)相似，鞏膜膠原交聯(lián)通過加強(qiáng)后鞏膜強(qiáng)度抑制眼軸增長的方式同樣可能造成其他眼底組織的損傷或黏連，以及對兒童和青少年眼球發(fā)育存在潛在影響，如有研究認(rèn)為，鞏膜交聯(lián)造成的鞏膜硬度增加可能導(dǎo)致青光眼等疾病的損傷加重。

綜上所述，目前多種高度近視的干預(yù)措施已取得了一定研究進(jìn)展，但多數(shù)措施均存在高級別循證醫(yī)學(xué)證據(jù)不足的問題，缺乏大樣本、長時(shí)間的對照試驗(yàn)，并在遠(yuǎn)期安全性及應(yīng)用方法方面存在一定爭議，因此，降低近視的發(fā)生率、延緩輕中度近視進(jìn)展為高度近視對于高度近視的防控仍至關(guān)重要。在進(jìn)一步研究證實(shí)干預(yù)措施的安全性及適用性之前，對于臨床中近視進(jìn)展迅速或具有眼底并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的高度近視兒童和青少年，仍應(yīng)謹(jǐn)慎選擇干預(yù)措施。

志謝

利益沖突