子癇前期對(duì)母嬰腸道菌群影響的研究進(jìn)展

楊玥 綜述 袁天明 審校

（浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬兒童醫(yī)院新生兒科，浙江杭州 310052）

子癇前期是妊娠期特有的并發(fā)癥，影響著全球3%～5%的孕婦，是導(dǎo)致孕產(chǎn)婦及其子代死亡的主要原因之一［1］。子癇前期對(duì)孕婦的近期、遠(yuǎn)期健康有不利影響，包括中風(fēng)、高血壓和代謝綜合征等，其子代易出現(xiàn)早產(chǎn)、胎兒窘迫、胎兒生長(zhǎng)受限（fetal growth restriction，F(xiàn)GR）、新生兒低血糖甚至死亡等不良結(jié)局［2-3］。子癇前期的病因是多因素的，有母體因素如子癇前期家族史、多胎妊娠、慢性腎病及肥胖等，還有胎盤因素如子宮-胎盤功能不全和胎盤體積/質(zhì)量比增加等［4］。然而子癇前期的發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明。近年來(lái)，隨著對(duì)腸道菌群研究的深入，逐漸發(fā)現(xiàn)腸道菌群的變化可能與子癇前期的發(fā)病相關(guān)，并影響子代的腸道菌群。故本文就子癇前期與母嬰腸道菌群的相關(guān)性研究進(jìn)行綜述。

1 腸道菌群的功能

人體腸道微生物群由大約1×1014種微生物組成，包括細(xì)菌、真核生物、病毒和古生菌，其中擬桿菌門（Bacteroidetes）和厚壁菌門（Firmicutes）占80%～90%；其次是放線菌門（Actinobacteria）和變形菌門（Proteobacteria），參與機(jī)體代謝、營(yíng)養(yǎng)、免疫等多種生理功能，影響多個(gè)系統(tǒng)疾病的發(fā)生與發(fā)展［5］。腸道免疫結(jié)構(gòu)如腸道相關(guān)淋巴組織（gut associated lymphoid tissue，GALT）、腸系膜淋巴結(jié)等的發(fā)育和成熟受腸道菌群信號(hào)通路的調(diào)節(jié)［5］。腸道菌群產(chǎn)生的活性物質(zhì)有短鏈脂肪酸（short chain fatty acids，SCFA）、膽汁酸、細(xì)胞因子、5-羥色胺等，其中SCFA是結(jié)腸上皮細(xì)胞的重要能量來(lái)源，對(duì)維持結(jié)腸上皮細(xì)胞形態(tài)和腸道正常功能具有重要作用，也能促進(jìn)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（regulatory T cells，Treg）的功能［6］。腸道菌群可通過(guò)刺激抗菌肽、黏蛋白和特異性分泌型免疫球蛋白A的產(chǎn)生，促使腸道上皮細(xì)胞對(duì)病原微生物和毒素進(jìn)行防御［7］。其次，腸道菌群是“腦-腸軸”和“腸-肝軸”的重要組成部分，與神經(jīng)系統(tǒng)及肝臟功能形成雙向聯(lián)結(jié)通路［8-9］。

2 妊娠期母親腸道菌群的變化

在妊娠期間，母體腸道菌群每3個(gè)月發(fā)生相應(yīng)的適應(yīng)性重構(gòu)來(lái)維持正常妊娠［10］。與妊娠早期相比，妊娠晚期母體可能出現(xiàn)肥胖、血糖升高、胰島素敏感性降低等，腸道菌群亦與母體生理狀態(tài)的改變相適應(yīng)，表現(xiàn)為菌群多樣性降低，有益菌豐度降低，而促炎菌如放線菌門和變形菌門富集［11］。Aatsinki等［12］研究表明，妊娠中期孕婦的腸道菌群構(gòu)成與孕期的體重增加密切相關(guān)，體重增長(zhǎng)過(guò)度孕婦雙歧桿菌（Bifidobacterium）豐度與高密度脂蛋白水平呈正相關(guān)。然而，也有研究顯示，孕早期至孕晚期孕婦的陰道、末端直腸、唾液、牙齒/牙齦菌群種類組成方面均保持穩(wěn)定［13］。

3 子癇前期與母親腸道菌群的相互作用

3.1 子癇前期母親腸道菌群的變化

子癇前期具有與代謝綜合征相似的特征，可導(dǎo)致糖脂代謝紊亂、胰島素抵抗和血管內(nèi)皮損傷，從而引起母親腸道菌群的相應(yīng)改變［14］。Liu等［15］評(píng)估了妊娠晚期子癇前期母親的腸道微生物變化后發(fā)現(xiàn)，致病菌如產(chǎn)氣莢膜梭菌（Clostridium perfringens）和布雷德菌（Bulleidia moorei）的豐度增加，而有益菌如靈巧糞球菌（Coprococcus catus）的豐度降低，其中產(chǎn)氣莢膜梭菌產(chǎn)生的α毒素可導(dǎo)致血壓升高，靈巧糞球菌下降可能導(dǎo)致丙酸生成減少，增加膽固醇合成，最終增加子癇前期發(fā)病的風(fēng)險(xiǎn)。Lv等［16］對(duì)子癇前期母親產(chǎn)前及產(chǎn)后的腸道菌群進(jìn)行分析，并與血壓正常、無(wú)妊娠期并發(fā)癥母親進(jìn)行比較，結(jié)果表明布勞特氏菌屬（Blautia）、瘤胃球菌屬（Ruminococcus）、嗜膽菌屬（Bilophila）和梭桿菌屬（Fusobacterium）在子癇前期母親腸道中顯著富集，與血壓和肝酶水平呈正相關(guān)，上述細(xì)菌的富集與子代出生時(shí)Apgar評(píng)分和出生體重呈負(fù)相關(guān)；另一方面，糞桿菌（Faecalibacterium）、甲烷短桿菌屬（Methanobrevibacter）、阿克曼氏菌屬（Akkermansia）等在子癇前期母親腸道菌群中顯著減少，其中脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）水平與阿克曼氏菌屬呈負(fù)相關(guān)。以上結(jié)論與Chen等［17］研究結(jié)果相符，其通過(guò)比較子癇前期母親和血壓正常母親的腸道菌群發(fā)現(xiàn)，前者腸道菌群多樣性減少，菌群失調(diào)明顯，表現(xiàn)為機(jī)會(huì)致病菌如梭桿菌和細(xì)腸桿菌（Veillonella）富集，與母體血壓、蛋白尿、肝酶和肌酐水平相關(guān)，而有益菌包括糞桿菌和阿克曼氏菌屬明顯減少。Gomez-Arango等［18］研究發(fā)現(xiàn)，產(chǎn)生SCFA如產(chǎn)生丁酸的臭桿菌（Odoribacter）豐度與孕16周時(shí)的母體收縮壓呈負(fù)相關(guān)。以上妊娠期微生物群豐度的變化亦可能與子癇前期的發(fā)生和發(fā)展有關(guān)。

3.2 腸道菌群在子癇前期發(fā)病機(jī)制中的作用

腸道菌群失調(diào)已被證實(shí)可引起代謝性疾病，但腸道菌群在子癇前期發(fā)病機(jī)制中的作用尚不清楚。目前關(guān)于子癇前期的發(fā)病機(jī)制有不同學(xué)說(shuō)，包括胎盤重塑、抗血管生成反應(yīng)、免疫應(yīng)答的改變和氧化應(yīng)激等，而腸道菌群也可能參與其中［19］。腸道菌群可通過(guò)多種機(jī)制潛在影響子癇前期的發(fā)病與發(fā)展，包括：（1）腸道中存在腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)，腸道菌群可產(chǎn)生相應(yīng)的神經(jīng)遞質(zhì)，進(jìn)而改變血管張力和血管內(nèi)皮功能；（2）調(diào)控宿主免疫功能；（3）影響宿主全身的炎癥反應(yīng)；（4）腸道菌群代謝產(chǎn)物調(diào)節(jié)血管功能。有報(bào)道稱，腸道菌群在黏蛋白消化過(guò)程中會(huì)產(chǎn)生血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑、腎素抑制劑及醛固酮，可引起全身血管收縮及血管內(nèi)皮功能受損，從而誘發(fā)子癇前期［20］。腸道菌群失調(diào)時(shí)，革蘭氏陰性菌繁殖增加，分泌更多LPS，通過(guò)Toll樣受體（Toll-like receptor，TLR）信號(hào)的傳導(dǎo)和細(xì)胞因子的釋放來(lái)激活炎癥反應(yīng)，參與子癇前期的發(fā)?。?1］。子癇前期母親腸道中梭桿菌的增加可導(dǎo)致NF-κB信號(hào)通路的激活進(jìn)而誘發(fā)免疫反應(yīng)，影響細(xì)胞凋亡、增殖和DNA修復(fù)，破壞腸道上皮細(xì)胞，導(dǎo)致腸道滲漏，其后果可能是腸道細(xì)菌的易位［17］。Eghbal-Fard等［22］研究發(fā)現(xiàn)，接受子癇前期糞菌移植的孕鼠表現(xiàn)出Treg/Th17的失衡，從而加劇了胎盤的炎癥反應(yīng)，炎癥因子的增多引起胎盤氧化應(yīng)激和血管功能障礙，導(dǎo)致了母體對(duì)胎兒的排斥反應(yīng)和高血壓的發(fā)展。子癇前期與腸道菌群代謝產(chǎn)物氧化三甲胺水平升高有關(guān)［23］，SCFA如乙酸、丙酸、丁酸的水平與高血壓的發(fā)生呈負(fù)相關(guān)［24］。

3.3 子癇前期的微生態(tài)治療

多年來(lái)，針對(duì)子癇前期的治療一直局限于對(duì)癥治療或終止妊娠，近期研究［25-27］發(fā)現(xiàn)補(bǔ)充益生菌調(diào)節(jié)腸道菌群紊亂可能對(duì)子癇前期的預(yù)防有一定作用。益生菌如雙歧桿菌、乳酸桿菌（Lactobacillus）可通過(guò)蛋白水解和發(fā)酵作用，抑制血管緊張素轉(zhuǎn)換酶活性，有效降低血壓；益生菌的干預(yù)使腸球菌（Enterococcus）等致病菌減少，提升腸道屏障功能，并調(diào)節(jié)Th1/Th2水平，從而減輕炎癥反應(yīng)［25］。兩項(xiàng)對(duì)挪威初產(chǎn)婦的調(diào)查研究發(fā)現(xiàn)，長(zhǎng)期攝入含乳酸桿菌乳制品的母親子癇前期發(fā)生率明顯下降［26］；與孕早期相比，在孕晚期攝入更可顯著降低子癇前期的風(fēng)險(xiǎn)［27］。Sun等［25］發(fā)現(xiàn)經(jīng)益生菌治療的子癇前期大鼠腸道菌群定植能力明顯增加，內(nèi)皮素-1水平降低，一氧化氮水平增高，在一定程度上減輕了血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷、血管通透性及炎癥反應(yīng)，使收縮壓、舒張壓處于正常范圍。上述關(guān)于子癇前期微生態(tài)治療的研究結(jié)果亦從側(cè)面證實(shí)腸道菌群與子癇前期的發(fā)生有一定關(guān)系。

4 子癇前期對(duì)嬰兒腸道菌群的影響

4.1 嬰兒生后腸道菌群定植與發(fā)展的影響因素

既往認(rèn)為新生兒的腸道菌群定植是從出生時(shí)開始的，但越來(lái)越多的證據(jù)顯示胎盤、臍帶和羊水中存在細(xì)菌，表明胎兒在分娩前就已經(jīng)暴露于微生物環(huán)境中［28-29］。母親腸道、陰道、皮膚等部位及乳汁中的微生物菌群是新生兒生命早期腸道菌群定植的重要來(lái)源，受分娩方式、胎齡和喂養(yǎng)方式等因素影響［30］。分娩方式被認(rèn)為是影響嬰兒早期腸道菌群組成的重要因素，經(jīng)陰道分娩嬰兒的腸道被母親陰道微生物定植，如乳酸桿菌和普氏菌（Prevotella）；剖宮產(chǎn)的嬰兒擁有與周圍環(huán)境和母親皮膚表面定植相似的菌群，主要為葡萄球菌（Staphylococcus）、棒 狀 桿 菌（Corynebacterium）等［31］。胎齡是新生兒建立腸道菌群的另一個(gè)重要因素，胎齡小于37周的早產(chǎn)兒通常存在腸道發(fā)育不成熟，母嬰分離、抗生素治療、侵入性操作和胃腸外營(yíng)養(yǎng)等因素都可能影響腸道菌群的定植、分布與發(fā)展，導(dǎo)致腸道微生物的異常建立。與足月兒相比，早產(chǎn)兒的腸道菌群多樣性較低，有益菌如雙歧桿菌、擬桿菌的定植延遲，而腸桿菌（Enterobateriaceae）、腸球菌和梭狀芽孢桿菌（Clostridia）等機(jī)會(huì)致病菌的含量顯著增高，早產(chǎn)兒糞便的SCFA水平低于足月兒［32-33］。喂養(yǎng)方式與嬰兒早期腸道菌群定植密切相關(guān)，母乳微生物群是嬰兒腸道菌群的重要來(lái)源。研究表明，與配方奶喂養(yǎng)嬰兒相比，純母乳喂養(yǎng)嬰兒的腸道微生物多樣性較低，其中雙歧桿菌和乳酸桿菌含量高于配方奶喂養(yǎng)嬰兒［34-35］。母親孕期肥胖、妊娠糖尿病等產(chǎn)前因素也可影響嬰兒腸道菌群的組成和發(fā)展［36］。Collado等［37］觀察到嬰兒糞便微生物組成受母親孕期體重增加的影響。研究顯示，與健康母親所生子代相比，妊娠糖尿病母親子代腸道菌群多樣性顯著減少，其中放線菌和變形菌增加，而普氏菌和乳酸桿菌的相對(duì)豐度明顯降低［38］。

4.2 子癇前期對(duì)嬰兒腸道菌群的影響

關(guān)于子癇前期母親子代腸道菌群變化的研究鮮有報(bào)道。子癇前期會(huì)導(dǎo)致嬰兒不良結(jié)局，如早產(chǎn)、低出生體重等，研究發(fā)現(xiàn)子癇前期母親腸道菌群的改變會(huì)影響子代出生時(shí)Apgar評(píng)分和出生體重［16］，推測(cè)子癇前期母親所生子代腸道菌群變化可能與早產(chǎn)兒或小于胎齡兒相似，表現(xiàn)為多樣性降低，機(jī)會(huì)性病原微生物增多等。母乳是嬰兒腸道微生態(tài)組成的重要來(lái)源，妊娠期血壓升高母親的乳汁微生物多樣性和乳酸桿菌相對(duì)豐度較低，促炎因子水平增高［39］，推測(cè)子癇前期母親母乳喂養(yǎng)的子代亦可能出現(xiàn)腸道菌群多樣性及乳酸桿菌含量的降低，對(duì)嬰兒的健康造成不利影響。另一方面，與妊娠糖尿病相似，子癇前期可能由母體妊娠期代謝異常所致，通過(guò)現(xiàn)有的對(duì)妊娠糖尿病母嬰腸道菌群的研究可以推測(cè)，子癇前期母親所生子代的腸道菌群變化可能與其母親具有一致性，即菌群多樣性降低，致病菌如布勞特氏菌屬增加，有益菌如糞桿菌減少［40］。

4.3 腸道菌群影響子癇前期母親子代預(yù)后的機(jī)制推測(cè)

Jiménez等［41］在胎鼠糞便中發(fā)現(xiàn)移植至孕鼠腸道中的被標(biāo)記的大腸桿菌，而沒(méi)有接受移植的孕鼠后代胎便中則未檢測(cè)到該菌；Wang等［40］研究發(fā)現(xiàn)妊娠糖尿病母親及其子代微生物菌群變化趨勢(shì)具有一致性，以上研究證實(shí)了腸道菌群的母嬰傳遞。子癇前期母親的子代有不良預(yù)后，可能發(fā)生早產(chǎn)、FGR，甚至出現(xiàn)腦損傷和壞死性小腸結(jié)腸炎（necrotizing enterocolitis，NEC），本文對(duì)子癇前期母親和患有以上疾病的新生兒腸道菌群變化的相似之處進(jìn)行分析，推測(cè)其中的可能機(jī)制：子癇前期母親與早產(chǎn)兒腸道菌群中均觀察到梭桿菌的富集［42］，梭桿菌通過(guò)黏附素破壞腸道屏障功能后擴(kuò)散到羊水、胎膜和胎兒中，使胎膜發(fā)生與絨毛膜羊膜炎類似的病理變化，最終導(dǎo)致早產(chǎn)［43］；并可通過(guò)刺激孕鼠胎盤中TLR-4介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致胎兒死亡［44］。Seki等［45］觀察到克雷伯氏菌在腦損傷早產(chǎn)兒腸道中過(guò)度生長(zhǎng)，該菌被發(fā)現(xiàn)定植于子癇前期母親胎盤中［46］，亦可引起母親尿路感染，從而導(dǎo)致子癇前期的發(fā)生［47］，增加的克雷伯氏菌可能驅(qū)動(dòng)免疫細(xì)胞的促炎極化，使外周血中的γδT細(xì)胞向中樞神經(jīng)系統(tǒng)遷移，導(dǎo)致大腦皮質(zhì)電位抑制及神經(jīng)保護(hù)物質(zhì)分泌不足，影響神經(jīng)生理發(fā)育［45］。變形菌門的豐度在子癇前期母親和NEC新生兒腸道中均增加［48］，變形菌門通過(guò)激活TLR-4導(dǎo)致腸細(xì)胞凋亡增加、黏膜愈合受損和促炎因子釋放增加，并減少腸系膜的血流量，形成腸缺血和壞死，從而引發(fā)NEC［49］。此外，在FGR的幼豬腸道中也發(fā)現(xiàn)變形菌門豐度增加，其可能通過(guò)參與炎癥反應(yīng)導(dǎo)致FGR的發(fā)生［50］。

5 總結(jié)與展望

綜上所述，許多研究提示子癇前期母親存在腸道菌群的改變，而腸道菌群與代謝綜合征、妊娠糖尿病、血壓調(diào)節(jié)等相關(guān)，菌群失調(diào)可通過(guò)打破免疫耐受、增強(qiáng)炎癥反應(yīng)及代謝紊亂等參與子癇前期的發(fā)病，并推測(cè)可能影響子代腸道菌群的結(jié)構(gòu)形成。但目前子癇前期與母嬰腸道菌群的相關(guān)性及具體機(jī)制的研究仍較少，期待未來(lái)進(jìn)行更多研究進(jìn)一步闡明，從腸道微生態(tài)角度為子癇前期相關(guān)母嬰并發(fā)癥的預(yù)防及治療提供新靶點(diǎn)。