督灸對(duì)正氣虛衰型食管癌化療療效改善作用觀察*

王玉萍，李登科，張玉珂，劉約瑟

1 河南省中醫(yī)醫(yī)院 河南鄭州 450002

2 河南中醫(yī)藥大學(xué) 河南鄭州 450006

食管癌的臨床典型癥狀為進(jìn)行性吞咽困難，在當(dāng)今世界范圍內(nèi)仍為普遍惡性腫瘤，其發(fā)病率與死亡率分居于第7、第6位。食管鱗狀細(xì)胞癌（ESCC）是主要的組織學(xué)亞型，其在我國(guó)發(fā)病率最高于世界平均水平[1]。超過(guò)一半的食管癌患者在診斷時(shí)已為晚期或存在轉(zhuǎn)移，預(yù)后較差，晚期生存率甚低僅為10%[2-4]。中后期食管癌治療多用化療或化療聯(lián)合其他治療方式，但存在明顯的副作用，在殺傷腫瘤細(xì)胞的同時(shí)，對(duì)機(jī)體正常增生活躍的造血組織、免疫組織等正常細(xì)胞也有極強(qiáng)的殺傷力，明顯降低患者免疫[5]，使患者飽受其苦。腫瘤免疫治療是通過(guò)對(duì)機(jī)體免疫功能的激發(fā)或調(diào)動(dòng)，機(jī)體抗腫瘤免疫力增強(qiáng)，從而使腫瘤細(xì)胞得到控制或被殺傷[6]，是目前腫瘤治療領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)，也成為了改善中晚期化療食管癌化療療效的一個(gè)新方向。多數(shù)學(xué)者據(jù)食管癌的臨床表現(xiàn)將其歸屬于中醫(yī)“噎膈”范疇。歷代醫(yī)家多強(qiáng)調(diào)正氣虧虛、臟腑虛弱為噎嗝發(fā)病的主因，在各時(shí)期均不忘扶正、扶正祛邪兼顧之法。關(guān)于腫瘤的灸法治療歷史悠久，《內(nèi)經(jīng)》已有記載灸法治療癥瘕積聚的篇章。而督灸在補(bǔ)益正氣方面作用尤為顯著，在前期臨床觀察中，已證實(shí)督灸具有防治化療骨髓抑制的作用[7]。為研究督灸對(duì)正氣虛衰型食管惡性腫瘤化療患者的臨床療效及探究其在人體免疫功能調(diào)節(jié)的作用機(jī)制，本文采用督灸治療化療后正氣虛衰型食管患者進(jìn)行療效觀察，共53例?，F(xiàn)報(bào)道如下。

資料與方法

1 入組標(biāo)準(zhǔn)

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)為病理確診的Ⅲ期和Ⅳ期食管鱗癌患者。診斷標(biāo)準(zhǔn)參照2017年頒布實(shí)施的國(guó)際抗癌聯(lián)盟（AJCC）最新版食管癌TNM分期（第8版）標(biāo)準(zhǔn)[8]。②中醫(yī)辨證為正氣虛衰型（中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)為以下項(xiàng)目A中的2項(xiàng)，加項(xiàng)目B中的2項(xiàng)即可診斷正氣虛衰型食管癌。A：進(jìn)食不下；有輕度、中度或重度哽噎感；泛吐水或涎或稀痰或泡沫；B：面色蒼白或乏力少氣；形寒怕冷；面部或雙下肢水腫；大便不調(diào)；舌質(zhì)淡胖，少苔，脈沉細(xì)或細(xì)弱）。③符合化療指征，并同意在各中心接受化療的患者。④KPS評(píng)分≥60分。⑤預(yù)計(jì)生存期≥3月，主要器官功能良好，血常規(guī)檢查標(biāo)準(zhǔn)需符合（14d內(nèi)未輸血及血制品，未使用G-CSF及其他造血刺激因子糾正）：HB≥90g/L；WBC≥3.5×109/L；ANC≥1.5×109/L；PLT≥80×109/L。⑥患者在知情同意的情況下，自愿作為參試對(duì)象且依從性良好者。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①合并有糖尿病、心腦血管以及造血系統(tǒng)或其他系統(tǒng)的嚴(yán)重疾病，包括接觸性傳染病；②有督灸禁忌證，如關(guān)節(jié)畸形、活動(dòng)不利導(dǎo)致的不能長(zhǎng)時(shí)間俯臥、過(guò)敏、督脈附近皮膚表面破潰未愈或損傷后出血不止；③有嚴(yán)重危害自身安全或影響其完成研究的伴隨疾?。虎芡瑫r(shí)應(yīng)用SFDA批準(zhǔn)的現(xiàn)代中藥制劑和免疫調(diào)節(jié)劑；⑤同時(shí)使用其他影響療效判斷的藥物或治療。

2 一般資料

研究選取河南省中醫(yī)院、河南中醫(yī)藥大學(xué)第三附屬醫(yī)院、河南省腫瘤醫(yī)院，經(jīng)病理確診的、符合化療指征的、中醫(yī)辨證為正氣虛衰證的食管鱗癌患者，計(jì)劃各組入組患者29例，過(guò)程中對(duì)照組脫落2例，試驗(yàn)組脫落3例，實(shí)際共53例。采用實(shí)用性中央網(wǎng)絡(luò)隨機(jī)分配的方式，將分中心招募的受試者通過(guò)計(jì)算機(jī)按照1∶1比例隨機(jī)分配。試驗(yàn)組26例，男14例，女12例；平均年齡（65.04±6.03）歲；平均病程（2.92±1.28）年。對(duì)照組27例，男16例，女11例；平均年齡（64.32±5.57）歲；平均病程（2.09±1.21）年。2組患者一般資料差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性。

3 治療方法

3.1 常規(guī)化療 本項(xiàng)試驗(yàn)將受試者分為對(duì)照組和試驗(yàn)組。2組均接受常規(guī)化療方案[9-10]。化療方案：紫杉醇（PTX）135～175mg/m2，d1、d8靜脈滴注；順鉑（DDP）75mg/m2，d24，靜脈滴注；21d/周期，共6個(gè)周期。若患者有惡心嘔吐癥狀，用甲磺酸托烷司瓊靜推，1次/d。若患者白細(xì)胞下降，用地榆升白片口服，3次/d，每次2片。

3.2 督灸 試驗(yàn)組在常規(guī)化療的基礎(chǔ)上給予1次/周的督灸治療，3次/周期，共6個(gè)周期。①受試者取俯臥位，暴露背部，將督脈及兩側(cè)15cm的皮膚充分消毒，并用被單蓋好其他部位；②取督灸粉（丁香10g，沉香10g，肉桂20g，由河南省中醫(yī)院藥房提供）鋪于患者背部脊柱段上；③在督灸粉上鋪桑皮紙，后將治療巾鋪于桑皮紙上；④約2.5kg/例的生姜切丁去汁，平鋪于治療巾上，與患者脊柱等長(zhǎng)，寬、高約15 cm；⑤將艾絨均勻放置于姜帶上并點(diǎn)燃施灸，約90min；⑥督灸結(jié)束后用毛巾將受試者背部擦拭干凈，囑患者多飲開水，注意保暖。

4 觀察指標(biāo)

4.1 免疫指標(biāo) 每治療周期的第1天采集患者靜脈血，采用流式細(xì)胞儀進(jìn)行淋巴細(xì)胞亞群水平（CD3+、CD4+、CD8+）及比值（CD4+/CD8+）、NK細(xì)胞水平的采集。

4.2 骨髓抑制分度及出現(xiàn)時(shí)間 骨髓的抑制程度根據(jù)WHO分為0～Ⅳ級(jí)。0級(jí)：白細(xì)胞≥4.0×109/L，血紅蛋白≥110g/L，血小板≥100×109/L；Ⅰ級(jí)：白細(xì)胞（3.0～3.9）×109/L，血紅蛋白 95～109g/L，血小板（75～99）× 109/L；Ⅱ級(jí)：白細(xì)胞（2.0～2.9）×109/L，血紅蛋白 80～94 g/L，血小板（50～74）× 109/L；Ⅲ級(jí)：白細(xì)胞（1.0～1.9）×109/L，血紅蛋白 65～79 g/L，血小板（25～49）× 109/L；Ⅳ級(jí)：白細(xì)胞（0～1.0）×109/L，血紅蛋白＜65g/L，血小板＜25×109/L。自試驗(yàn)開始第一天到出現(xiàn)骨髓抑制的日期記錄為骨髓抑制出現(xiàn)時(shí)間。

4.3 疲乏量表 通過(guò)Piper 疲乏調(diào)查量表進(jìn)行評(píng)估，治療前后進(jìn)行比較。

4.4 中醫(yī)證候評(píng)分 參考《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》，將吞咽困難、胸骨后疼痛、嘔吐黏液、 食欲減退、神疲乏力等5項(xiàng)臨床癥狀進(jìn)行評(píng)分，治療前后進(jìn)行比較。

5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 22.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料用（±s）表示，正態(tài)分布和方差齊性檢驗(yàn)后進(jìn)行t檢驗(yàn)，不符合的采用秩和檢驗(yàn)，等級(jí)資料采用秩和檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

1 免疫指標(biāo)

除CD4+/CD8+外，試驗(yàn)結(jié)束后對(duì)照組和試驗(yàn)組免疫指標(biāo)均有不同程度的下降，與對(duì)照組比較，試驗(yàn)組能夠減緩除NK細(xì)胞指標(biāo)外的下降趨勢(shì)（見圖1AD），顯著提升CD3+水平（P＜0.01），并且維持了CD4+治療后的水平（P＞0.05），顯著提升CD4+/CD8+的比值，見表1。

表1 2組治療前后免疫指標(biāo)比較

圖1 治療過(guò)程中2組免疫指標(biāo)變化趨勢(shì)

2 骨髓抑制分度及出現(xiàn)時(shí)間

在治療過(guò)程中，試驗(yàn)組和對(duì)照組出現(xiàn)骨髓Ⅰ級(jí)抑制和Ⅱ級(jí)抑制的人數(shù)較多。前3周期中，試驗(yàn)組的無(wú)抑制人數(shù)多于對(duì)照組，后3周期中Ⅲ級(jí)抑制的人數(shù)低于對(duì)照組。經(jīng)統(tǒng)計(jì)，在治療過(guò)程中試驗(yàn)組的骨髓抑制分度普遍優(yōu)于對(duì)照組（周期1-4，周期6，P＜0.05），見表2。

表2 2組骨髓抑制分度及出現(xiàn)時(shí)間比較

3 疲乏量表

組內(nèi)比較治療前后的癌因性疲乏程度，結(jié)果顯示化療后對(duì)照組總分顯著低于治療前，其中情感和軀體評(píng)分顯著降低（P＜0.01，表4），試驗(yàn)組治療前后總分及分部評(píng)分無(wú)差異。組間比較結(jié)果顯示，試驗(yàn)組治療后各組評(píng)分顯著高于對(duì)照組（情感與認(rèn)知P＜0.05，軀體和總分P＜0.01），見表3。

表3 2組治療前后疲乏量表比較

4 中醫(yī)證候評(píng)分

組內(nèi)比較結(jié)果顯示，對(duì)照組治療后中醫(yī)證候評(píng)分顯著增高（P＜0.05），試驗(yàn)組治療前后沒有差異，說(shuō)明督灸治療能夠抑制化療引起的中醫(yī)證候發(fā)展，見表4。

表4 2組治療前后中醫(yī)證候評(píng)分比較

討 論

隨著醫(yī)學(xué)技術(shù)的不斷進(jìn)步，食管癌的治療方式也隨之不斷更新，并取得了不錯(cuò)的臨床療效。外科手術(shù)越加的精細(xì)化、精準(zhǔn)化、微創(chuàng)化及分子靶向治療等新的治療手段的出現(xiàn)使得食管癌的轉(zhuǎn)移率、復(fù)發(fā)率逐漸降低，治愈率、生存率不斷提高，尤以早期顯著。但晚期食管癌的治療多為姑息性的，化療是晚期轉(zhuǎn)移性食管癌最主要的治療手段。雖然新的化療藥物及方案不斷更新?lián)Q代取得了一定優(yōu)勢(shì)和效果，卻也存在較大的弊端，尤其是副作用明顯、化療易耐藥、復(fù)發(fā)率較高，致使患者的總體生存質(zhì)量和預(yù)后較差。腫瘤免疫治療作為腫瘤治療領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)，和中晚期化療食管癌的研究新方向能通過(guò)對(duì)機(jī)體免疫功能的激發(fā)或調(diào)動(dòng)，機(jī)體抗腫瘤免疫力增強(qiáng)，從而控制或殺傷腫瘤細(xì)胞[11]。具有療效好、毒副作用低或無(wú)、無(wú)耐藥性的顯著優(yōu)勢(shì)。

中醫(yī)藥在改善化療后食管癌患者生存質(zhì)量方面有著西醫(yī)無(wú)法比擬的作用。中醫(yī)將食管癌歸屬于“噎膈”范疇。歷代醫(yī)家多強(qiáng)調(diào)正氣虧虛、臟腑虛弱為噎嗝發(fā)病的主因，氣郁、痰凝、食積、血結(jié)、邪毒為致病因素和病理產(chǎn)物，對(duì)其治則各家均認(rèn)為“雖積聚皆有邪實(shí)之征，但不可妄攻”，即使分為初、中、末三期，始終以祛邪不忘扶正、扶正祛邪兼顧為治療大法。關(guān)于灸法治療腫瘤的研究，在《內(nèi)經(jīng)》中已有相關(guān)敘述，并隨中醫(yī)醫(yī)學(xué)的發(fā)展而隨之不斷完善具體，在《外臺(tái)秘要》中已有用隔蒜灸治療瘰疬的相關(guān)療法。

中醫(yī)很早就有關(guān)于免疫的樸素認(rèn)識(shí)。明朝的《免疫類方》最早提出“免疫”一詞，但免疫有關(guān)的資料則可以追溯更早的歷史，《黃帝內(nèi)經(jīng)》中有“正氣存內(nèi)，邪不可干；邪之所湊，其氣必虛”、“風(fēng)雨寒熱，不得虛邪，不能獨(dú)傷人”等論點(diǎn)，指出“正氣”是防御外邪侵入至關(guān)重要的因素，而各種致病因子便是“邪氣”，“正氣存內(nèi)，邪不可干”，闡明正氣可抵御、驅(qū)除邪氣，使人體健康得到維護(hù)而免受疾病侵?jǐn)_[12]。明代高武《針灸聚英》“無(wú)病而先針灸日逆，逆，未至而迎之也”，提出了艾法治未病與預(yù)防免疫相關(guān)觀點(diǎn)[13]。

目前，已有大量文獻(xiàn)報(bào)道證實(shí)艾灸可以通過(guò)抑制淋巴細(xì)胞的凋亡和增強(qiáng)患者的細(xì)胞免疫來(lái)激發(fā)機(jī)體對(duì)抗化療所致的毒副作用，以此來(lái)提高患者的生活質(zhì)量。張紹華等[14]觀察艾灸關(guān)元、氣海、中脘、下脘對(duì)持續(xù)性植物狀態(tài)患者的T淋巴細(xì)胞亞群、血清免疫球蛋白的影響，發(fā)現(xiàn)艾灸能顯著提高患者機(jī)體免疫功能。楊學(xué)紅等[15]探討艾灸足三里對(duì)胃癌化療后免疫功能及臨床癥狀的影響，結(jié)果顯示治療后艾灸組 CD3+、CD4+、CD8+比值升高。嚴(yán)越臺(tái)[16]等探討艾灸對(duì)晚期肝癌患者生存質(zhì)量影響的觀察，發(fā)現(xiàn)艾灸關(guān)元、氣海穴可顯著升高CD3+、CD4+、CD4+/CD8+、自然殺傷細(xì)胞比值。李興等[17]采用隔姜灸背俞穴，探討隔姜灸對(duì)腫瘤化療患者外周血中免疫T細(xì)胞的影響，結(jié)果表明，試驗(yàn)組 CD4+、CD8+和NK細(xì)胞計(jì)數(shù)均高于對(duì)照組。艾灸還能促進(jìn)B淋巴細(xì)胞及細(xì)胞毒性T細(xì)胞（CTL）的分化增殖，誘導(dǎo)淋巴細(xì)胞激活的殺傷（LAK）細(xì)胞和干擾素（IFN）生成，增強(qiáng)NK細(xì)胞、LAK 細(xì)胞和CTL的病原體的殺傷活性，具備增強(qiáng)免疫功能及抗病毒作用[18-19]。另外，艾灸督脈的穴位也能直接起到抑制瘤體的作用。張樂等[20]發(fā)現(xiàn)，麥粒灸“大椎穴”能抑制腫瘤細(xì)胞增殖，成澤東[21]等發(fā)現(xiàn)針灸“肺俞穴”與紫杉醇化療聯(lián)合能協(xié)同增效，增強(qiáng)抗腫瘤作用。

我們的試驗(yàn)采用了督灸進(jìn)行治療，結(jié)果顯示督灸改善了化療過(guò)程中的免疫功能，減緩了除CD3+、CD4+、CD8+及CD4+/CD8+比值的下降趨勢(shì)（圖1），與對(duì)照組比，顯著提升了CD3+細(xì)胞水平，并且維持了治療后CD4+細(xì)胞的水平，顯著提升CD4+/CD8+的比值（表1）。而在骨髓抑制分度的統(tǒng)計(jì)結(jié)果中，督灸抑制了化療引起的骨髓抑制（表2），說(shuō)明我們的督灸治療不僅提高了化療患者細(xì)胞免疫功能，還對(duì)人體正常細(xì)胞具有一定的保護(hù)作用，是一種安全有效的輔助化療方法。

“督灸”是由崇桂琴在繼承傳統(tǒng)鋪灸的基礎(chǔ)上結(jié)合《肘后備急方》中“隔蒜、隔鹽、隔椒、隔面”等諸多隔物灸法而發(fā)展創(chuàng)立并為之命名的，形成了獨(dú)具特色的灸法。督灸的治療優(yōu)勢(shì)有三：第一，普通灸法是對(duì)準(zhǔn)孔穴進(jìn)行的，作用在“點(diǎn)”上，而督灸是以督脈循行處為中心進(jìn)行鋪灸，以穴區(qū)為主，面積大，覆蓋廣；第二，督灸在治療過(guò)程中輔助中藥粉末，減少了中藥對(duì)胃腸道的刺激作用，發(fā)揮藥效與灸療的雙重療效，有利于臟腑陰陽(yáng)恢復(fù)平衡；第三，保持了傳統(tǒng)灸法的特點(diǎn)，又在其基礎(chǔ)上發(fā)展創(chuàng)新。食管癌正氣虛衰證化療患者多正氣虛衰，而督灸療法集督脈、督灸粉、生姜和艾灸的治療作用于一體，生姜、丁香、沉香辛溫走竄，肉桂大補(bǔ)元?dú)猓臏責(zé)嵬ㄍ?，都能增?qiáng)皮膚的通透性，促進(jìn)人體對(duì)督灸粉藥物成分的吸收，可以達(dá)到扶助正氣的功效。在前期臨床觀察中，已證實(shí)督灸具有防治化療骨髓抑制的作用。隨后疲乏量表的統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示，督灸能夠抑制化療引起的身體各項(xiàng)評(píng)分降低（表3）。而在中醫(yī)證候評(píng)分的統(tǒng)計(jì)結(jié)果中雖然沒有顯著改善，但是督灸阻止了化療后的中醫(yī)證候發(fā)展（表4）。上述內(nèi)容均證實(shí)了督灸扶助正氣的功效。

綜上，督灸臨床運(yùn)用有明顯提高腫瘤患者機(jī)體免疫力、改善化療后骨髓抑制、提高生活質(zhì)量的療效。督灸用于正氣虛衰型食管癌化療患者，發(fā)現(xiàn)其具有減毒增效作用，其在免疫功能方面的作用，提高食管癌化療患者的免疫功能和生存質(zhì)量，為下一步督灸聯(lián)合免疫治療提供基礎(chǔ)。