肝細(xì)胞癌轉(zhuǎn)化治療的研究進(jìn)展

覃建論， 覃 瑋， 莫書天(綜述)， 彭 濤(審校)

原發(fā)性肝癌是最常見的惡性腫瘤之一，其中肝細(xì)胞癌(hepatocellular carcinoma,HCC)發(fā)病率高達(dá)90%。研究顯示，全球原發(fā)性肝癌在2018年有超過84萬例新發(fā)病例和78萬例死亡病例，分別處于惡性腫瘤的第7位和第2位[1]。2015年，我國原發(fā)性肝癌新發(fā)病例和死亡病例分別為37萬例和32萬例，對人民健康安全造成嚴(yán)重的威脅[2]。對于HCC患者，手術(shù)治療仍是實(shí)現(xiàn)腫瘤根治和最佳預(yù)后的重要手段[3]。然而，肝癌發(fā)病隱匿，無典型臨床特征，早期診斷困難，進(jìn)展迅速，首次被診斷時大多為中晚期，手術(shù)切除率僅為20%～30%，患者5年生存率不足15%[4]。因此，獲得手術(shù)治療對延長患者生存時間具有重要意義。轉(zhuǎn)化治療是指將不可手術(shù)治療的患者轉(zhuǎn)化為可手術(shù)治療的一系列治療措施，并不同于以改善預(yù)后和增加根治性切除率為目的的新輔助治療，但其目的都在于控制腫瘤進(jìn)展、縮小腫瘤體積、改善患者預(yù)后[5]。雖然結(jié)直腸癌、肺癌和乳腺癌等腫瘤的新輔助治療較為常見，但是由于HCC對傳統(tǒng)化療、放療不敏感，HCC的新輔助治療和轉(zhuǎn)化治療未能取得突破性進(jìn)展。近年來，由于靶向治療和免疫治療藥物不斷問世、放療效果增強(qiáng)、肝動脈灌注化療(hepatic artery infusion chemotherapy,HAIC)的優(yōu)化并在臨床應(yīng)用中取得成功，使得部分晚期和不可切除的HCC患者得到了手術(shù)切除的機(jī)會，甚至使姑息性手術(shù)轉(zhuǎn)化為根治性手術(shù)。因此，目前轉(zhuǎn)化治療是治療不可切除HCC和中晚期HCC的研究熱點(diǎn)，本文對肝細(xì)胞癌轉(zhuǎn)化治療的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，以期為轉(zhuǎn)化治療策略和發(fā)展提供思路。

1 治療前評估

1.1轉(zhuǎn)化治療對象 由中國抗癌協(xié)會發(fā)布的《肝癌轉(zhuǎn)化治療中國專家共識(2021版)》，將HCC轉(zhuǎn)化治療的對象，根據(jù)不可切除原因的不同，分為手術(shù)不能切除的Ⅰa、Ⅰb、Ⅱa期患者和手術(shù)可切除但腫瘤學(xué)預(yù)后欠佳的Ⅱb、Ⅲa期患者，統(tǒng)稱潛在可切除肝癌[5]。不能手術(shù)切除的HCC主要原因是剩余肝臟體積或切緣不足，腫瘤學(xué)預(yù)后欠佳的HCC由于腫瘤分布較廣泛和血管侵犯，手術(shù)治療效果欠佳，手術(shù)治療可能不是首選的治療方案。中晚期和不可切除的HCC患者具有較大的轉(zhuǎn)化潛能，甚至有部分Ⅲb期患者成功轉(zhuǎn)化的案例，因此，這部分患者是目前進(jìn)行轉(zhuǎn)化治療的主要對象[6]。研究發(fā)現(xiàn)，部分患者經(jīng)過轉(zhuǎn)化治療，降低肝癌分期，使原來超出肝移植適應(yīng)證標(biāo)準(zhǔn)的患者被重新納入到肝移植等待名單之中，獲得治愈的機(jī)會[7]。

1.2病情評估 HCC的致癌因素多、組織異質(zhì)性強(qiáng)、病情發(fā)展復(fù)雜，單一方法治療效果往往具有局限性，為了實(shí)現(xiàn)更好的轉(zhuǎn)化治療效果，充分發(fā)揮手術(shù)、藥物、放療、介入、消融、抗病毒、護(hù)肝治療等各種治療手段的優(yōu)點(diǎn)，以肝膽外科為主體的多學(xué)科診療團(tuán)隊(duì)(multi-disciplinary team,MDT)應(yīng)成立并相互協(xié)作，根據(jù)患者腫瘤診斷及分期、肝功能儲備、剩余肝臟體積、肝硬化程度、血管侵犯和腫瘤大小、位置、數(shù)量，制定個體化的治療方案和手術(shù)時機(jī)；全程追蹤并根據(jù)治療效果調(diào)整治療方案，優(yōu)化策略，決定手術(shù)時機(jī)，以改善患者預(yù)后[8-10]。

2 轉(zhuǎn)化治療方式

2.1局部治療 最常見的局部治療包括經(jīng)肝動脈化療栓塞術(shù)(transhepatic arterial chemotherapy and embolization,TACE)、消融治療、放療和HAIC。TACE經(jīng)過肝動脈注入化療藥物和栓塞劑，減少腫瘤供血，延長化療藥物在腫瘤中作用的時間，減少全身副反應(yīng)，從而達(dá)到協(xié)同抗腫瘤的效果，是中晚期HCC患者首選治療之一。一項(xiàng)研究顯示，TACE等血管性介入治療后，有8%～18%的HCC患者由不可切除轉(zhuǎn)化為可切除[11]。一項(xiàng)回顧性研究中發(fā)現(xiàn)，831例不可切除的HCC患者經(jīng)血管性介入治療后，有9.9%的患者轉(zhuǎn)化為可手術(shù)治療，并且手術(shù)治療后的患者較未手術(shù)治療的患者，中位生存時間延長約18個月[12]。HAIC治療經(jīng)過肝動脈持續(xù)予化療藥物，使得化療藥物在腫瘤內(nèi)靶向高濃度富集，持續(xù)作用于腫瘤細(xì)胞。既往HAIC未經(jīng)過大規(guī)模的臨床驗(yàn)證，并不是歐美國家推薦的治療方案，然而在日本被認(rèn)為是改善晚期肝癌預(yù)后的方法[13-14]。2020年歐洲腫瘤內(nèi)科協(xié)會(European Society for Medical Oncology,ESMO)公布了一項(xiàng)Ⅲ期隨機(jī)臨床試驗(yàn)，該試驗(yàn)比較了HAIC和TACE對不可切除肝癌的治療效果，結(jié)果顯示，HAIC組患者的手術(shù)轉(zhuǎn)化率顯著高于TACE組(23.8% vs 11.5%，P<0.05)[15]。一項(xiàng)腫瘤防治中心的前瞻性、非隨機(jī)臨床試驗(yàn)中，亦進(jìn)行了HAIC和TACE對不可切除HCC治療效果的比較，HAIC組患者的客觀緩解率(objective response rate,ORR)達(dá)到了52.6%，轉(zhuǎn)化后手術(shù)切除率為26.3%，而TACE組的ORR僅為9.8%，轉(zhuǎn)化后手術(shù)切除率僅為7.3%[16]。雖然目前HAIC并未得到歐美國家的認(rèn)可，但越來越多的研究證實(shí)了HAIC的可行性[17]。近年來，放療在各項(xiàng)傳統(tǒng)治療中脫穎而出，主要是由于放療不僅能夠有效控制腫瘤，還對合并大血管侵犯的肝癌患者治療效果顯著，更利于實(shí)現(xiàn)轉(zhuǎn)化治療或根治性治療[18]。一項(xiàng)回顧性研究發(fā)現(xiàn)，合并門靜脈癌栓的患者術(shù)前行放療后，術(shù)后1年、3年和5年生存率顯著上升，并觀察到53.3%(8/15)患者的癌栓完全壞死[19]。對于一些因門靜脈癌栓而無法手術(shù)或接受TACE治療的患者，放療后有7.1%的患者可接受手術(shù)或消融治療[20]。放療聯(lián)合TACE治療合并大血管侵犯的HCC，轉(zhuǎn)化后亦有11.1%的患者可接受根治性的手術(shù)治療[21]。這些研究表明，HAIC對治療晚期HCC患者有效率、ORR及轉(zhuǎn)化率均較高，有望成為晚期HCC治療的首選方案，但進(jìn)一步療效仍待大樣本、多中心臨床試驗(yàn)證實(shí)。

2.2門靜脈結(jié)扎(portal vein ligation,PVL)、門靜脈栓塞(portal vein thrombosis,PVE)和門靜脈結(jié)扎聯(lián)合肝實(shí)質(zhì)分隔的二步肝切除術(shù)(associating liver partition with portal vein ligation for staged hepatectomy,ALPPS)

為了避免肝切除術(shù)后肝功能代償不足，目前采用的評估指標(biāo)主要為吲哚菁綠15 min滯留率<30%，肝硬化患者剩余肝臟體積(future liver remnant,FLR)占肝體積至少達(dá)到40%，無肝硬化患者占標(biāo)準(zhǔn)肝體積至少達(dá)到30%[3]。對于FLR不足而不能接受手術(shù)的患者，PVL、PVE和ALPPS可能是較好選擇。ALPPS在2007年被德國學(xué)者首次提出后，在全球多中心進(jìn)行了臨床應(yīng)用，但是ALPPS最初用于無慢性肝病背景下的轉(zhuǎn)移性肝癌的肝切除手術(shù)，而HCC患者合并慢性肝炎、肝硬化，使得HCC患者行ALPPS術(shù)后體積增長率較低，或FLR增大但肝功能的增加不足[22]。PVE或PVL阻斷了門靜脈右支，增加剩余肝臟供血以期增加肝臟生長，但存在FLR增長率不足、腫瘤進(jìn)展等因素，導(dǎo)致轉(zhuǎn)化失敗。一項(xiàng)隨機(jī)臨床試驗(yàn)指出，因FLR不足的HCC患者隨機(jī)被分入ALPPS組和PVE組，ALPPS組的二期手術(shù)切除率(97.4%)高于PVE組(65.8%)，并且遠(yuǎn)期生存率更高，但ALPPS組并發(fā)癥的發(fā)生率高于PVE組[23]。有研究認(rèn)為，由于ALPPS可在短期內(nèi)迅速增大FLR，因此FLR占標(biāo)準(zhǔn)肝體積<30%時，建議選擇ALPPS；FLR占標(biāo)準(zhǔn)肝體積30%～40%時，建議選擇PVL或PVE[24]。

2.3以藥物為主體的靶向和免疫治療 靶向治療主要采用激酶抑制劑和抗血管生成靶點(diǎn)的藥物，從而抑制腫瘤的發(fā)生和發(fā)展。索拉非尼、侖伐替尼和多納非尼是晚期HCC治療的一線靶向藥物，阿帕替尼、瑞戈非尼、卡博替尼是晚期HCC治療的二線靶向藥物。靶向治療能夠有效地縮小腫瘤體積、延長患者生存時間且不良反應(yīng)少[25]。免疫治療主要以增強(qiáng)宿主免疫活性、增強(qiáng)免疫識別、削弱腫瘤的免疫逃逸的方法抑制腫瘤。近年來，以程序性死亡受體-1(programmed cell death 1,PD-1)和程序性死亡受體配體-1(programmed death-ligand 1,PD-L1)的免疫檢查點(diǎn)抑制劑(immune checkpoint inhibitor,ICI)最為典型且在臨床中廣泛使用，并有效地延長了晚期HCC患者的總生存時間。除此之外，腫瘤疫苗、細(xì)胞因子、過繼性細(xì)胞療法、溶瘤病毒等方法也在不斷發(fā)展[26]。作為治療晚期HCC的一線藥物，索拉非尼在一項(xiàng)大規(guī)模Ⅲ期臨床試驗(yàn)中，對比安慰劑僅能延長患者大約3個月中位生存時間，ORR僅為2%[27]。侖伐替尼是索拉非尼后另一種多靶點(diǎn)激酶抑制劑，對比索拉非尼中位生存時間延長，ORR為24%[28-29]。ICI中的納武單抗和帕博麗珠單抗在各期臨床試驗(yàn)中，ORR為15%～20%[26]。雖然近年來藥物治療發(fā)展迅猛，服用藥物后患者的生存時間延長，ORR上升，為眾多HCC患者帶來了新的希望，然而單一藥物的治療效果有限，ORR仍未超過30%。靶向治療聯(lián)合免疫治療后，重塑腫瘤免疫微環(huán)境，增強(qiáng)宿主免疫活性和腫瘤的免疫原性，增強(qiáng)靶向抗腫瘤治療可協(xié)同發(fā)揮作用，起到較好效果。帕博麗珠單抗聯(lián)合侖伐替尼治療不可切除HCC的Ⅰb期研究中，ORR可達(dá)到46%，中位生存時間達(dá)到了22個月[30]。阿替利珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗的ORR可達(dá)29.7%～33.2%[31-32]。ORR升高意味著患者可手術(shù)的可能性越大，生存時間可能越長，對患者有重要的意義。研究發(fā)現(xiàn)，59例不可切除的HCC患者經(jīng)過酪氨酸激酶抑制劑聯(lián)合PD-1抑制劑治療后，ORR達(dá)到了37.3%，并在2021年更新數(shù)據(jù)，最終納入63例患者，15.9%的患者獲得了根治性切除[33-34]。張雯雯等[35]發(fā)現(xiàn)，酪氨酸激酶抑制劑聯(lián)合PD-1抑制劑治療33例進(jìn)展期HCC患者，ORR達(dá)到45.5%，30.3%的患者最終獲得了手術(shù)治療。單純藥物的聯(lián)合治療效果也值得肯定，也是目前晚期HCC治療推薦的一線方案，ICI的應(yīng)用聯(lián)合抗腫瘤藥物，例如靶向藥物和化療藥物，殺傷細(xì)胞后增強(qiáng)免疫原性，減少免疫逃逸，提高全身免疫效能，能有效地提高抗腫瘤效果。目前，阿替利珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗、信迪利單抗聯(lián)合貝伐珠單抗類似物、多納非尼、侖伐替尼、索拉非尼是指南推薦的一線系統(tǒng)抗腫瘤藥物[36]。一項(xiàng)開放標(biāo)簽、非隨機(jī)性的Ⅳ期臨床試驗(yàn)表明，分析了49例不可切除的HCC患者，采用PD-1抑制劑聯(lián)合侖伐替尼治療，51%的患者被成功轉(zhuǎn)化，最終有30.6%的患者接受了手術(shù)，ORR達(dá)到了53.1%[37]。

2.4局部+系統(tǒng)聯(lián)合治療 治療手段多樣化給HCC的治療帶來了光明的發(fā)展前景。雖然HCC患者異質(zhì)性強(qiáng)，但國內(nèi)外多個醫(yī)療中心根據(jù)患者的不同病情，經(jīng)過MDT討論，制定高度個體化的治療方案，結(jié)合靶向、免疫、介入、分期手術(shù)等治療方式，取得了良好的臨床效果。一項(xiàng)回顧性分析發(fā)現(xiàn)，TACE聯(lián)合酪氨酸激酶抑制劑和PD-1抑制劑治療22例不可切除的HCC患者，ORR為81.8%，手術(shù)轉(zhuǎn)化率為45.5%[38]。另一項(xiàng)回顧性研究采用TACE聯(lián)合卡瑞麗珠單抗和阿帕替尼治療晚期HCC，ORR亦可達(dá)到75%[39]。在一項(xiàng)研究中，采用HAIC聯(lián)合阿帕替尼和特瑞普利單抗對6例晚期HCC患者進(jìn)行治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)3例完全緩解，3例部分緩解，顯示出較高的有效性和安全性[40]。在一項(xiàng)前瞻性臨床試驗(yàn)中，采取了激酶抑制劑、免疫治療、TACE和放療等治療手段聯(lián)合，對38例HCC患者進(jìn)行治療，3例因腫瘤完全緩解拒絕手術(shù)，9例患者接受手術(shù)治療，轉(zhuǎn)化率達(dá)31.6%[41]。TACE或HAIC聯(lián)合靶向藥及PD-1抑制劑將成為治療不可切除HCC的新趨勢，也給晚期HCC患者帶來了福音。

3 結(jié)語

雖然手術(shù)治療仍是HCC治療的最佳手段，但是隨著新技術(shù)、新藥物和新方法的出現(xiàn)，人們正在不斷探索多模式聯(lián)合的治療策略，提高潛在可切除HCC的比例，降低手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)并改善患者預(yù)后，但由于HCC轉(zhuǎn)化治療發(fā)展時間短，缺乏大樣本、多中心的長期臨床研究，轉(zhuǎn)化治療方案尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，仍有許多問題待探索和解決。規(guī)范轉(zhuǎn)化治療方案、促進(jìn)轉(zhuǎn)化治療精準(zhǔn)化有助于患者獲得最大獲益。