中藥注冊(cè)申報(bào)中非臨床研究資料常見(jiàn)問(wèn)題探討

周植星，黃芳華

?藥事管理?

中藥注冊(cè)申報(bào)中非臨床研究資料常見(jiàn)問(wèn)題探討

周植星，黃芳華*

國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心，北京 100022

近年來(lái)，我國(guó)陸續(xù)出臺(tái)中藥產(chǎn)業(yè)支持政策，對(duì)中藥新藥研發(fā)帶來(lái)了新的發(fā)展機(jī)遇，2020年9月國(guó)家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布了《中藥注冊(cè)分類(lèi)和申報(bào)資料要求》，對(duì)中藥注冊(cè)申報(bào)提出了新的要求。非臨床研究資料作為在中藥注冊(cè)申報(bào)資料重要的組成部分，是中藥開(kāi)展臨床試驗(yàn)或上市重要的有效性和安全性的依據(jù)。結(jié)合《中藥注冊(cè)分類(lèi)和申報(bào)資料要求》，對(duì)中藥注冊(cè)申報(bào)資料中發(fā)現(xiàn)的常見(jiàn)問(wèn)題進(jìn)行分析和探討，以期為中藥研發(fā)和注冊(cè)申報(bào)提供參考。

中藥；注冊(cè)申報(bào)；非臨床研究；有效性；安全性

近年來(lái)，我國(guó)陸續(xù)出臺(tái)中藥科技產(chǎn)業(yè)支持政策，2019年10月20日發(fā)布了《中共中央國(guó)務(wù)院關(guān)于促進(jìn)中醫(yī)藥傳承創(chuàng)新發(fā)展的意見(jiàn)》，2020年3月30日，國(guó)家市場(chǎng)監(jiān)督管理總局公布新的《藥品注冊(cè)管理辦法》，2020年9月28日，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布《中藥注冊(cè)分類(lèi)和申報(bào)資料要求》（2020年第68號(hào)），為中藥新藥研發(fā)帶來(lái)了新的發(fā)展機(jī)遇，也對(duì)中藥注冊(cè)申報(bào)提出了新的要求。《中共中央國(guó)務(wù)院關(guān)于促進(jìn)中醫(yī)藥傳承創(chuàng)新發(fā)展的意見(jiàn)》明確要求，“加快構(gòu)建中醫(yī)藥理論、人用經(jīng)驗(yàn)和臨床試驗(yàn)相結(jié)合的中藥注冊(cè)審評(píng)證據(jù)體系（以下簡(jiǎn)稱(chēng)‘三結(jié)合’），完善符合中醫(yī)藥特點(diǎn)的技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)，促進(jìn)中藥新藥研發(fā)上市”。這一要求強(qiáng)調(diào)了中藥研發(fā)和審評(píng)應(yīng)遵循中醫(yī)藥自身的特點(diǎn)和規(guī)律，是中藥注冊(cè)管理的重大變革。國(guó)家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布的《關(guān)于促進(jìn)中藥傳承創(chuàng)新發(fā)展的實(shí)施意見(jiàn)》提出，健全符合中藥特點(diǎn)的審評(píng)審批體系。在新的發(fā)展機(jī)遇下，近兩年來(lái)，中藥各類(lèi)注冊(cè)申報(bào)數(shù)量平穩(wěn)增長(zhǎng)，2020年，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心（藥審中心）完成審評(píng)中藥注冊(cè)申請(qǐng)418件，同比增長(zhǎng)39.33%。其中，批準(zhǔn)中藥新藥臨床試驗(yàn)（Investigate new drug，IND）28件，建議批準(zhǔn)中藥新藥上市申請(qǐng)（New drug application，NDA）4件[1]。2021年，藥審中心審結(jié)需技術(shù)審評(píng)的中藥注冊(cè)申請(qǐng)456件，同比增長(zhǎng)22.25%，其中，批準(zhǔn)中藥IND 34件，包括創(chuàng)新中藥IND 28件，建議批準(zhǔn)中藥NDA 14件，創(chuàng)5年以來(lái)新高，包括創(chuàng)新中藥NDA 11件[2]。

非臨床研究資料作為中藥注冊(cè)申報(bào)資料中的重要組成部分，為中藥開(kāi)展臨床試驗(yàn)和/或上市提供重要的非臨床有效性和安全性信息。自《中藥注冊(cè)分類(lèi)和申報(bào)資料要求》發(fā)布實(shí)施后，中藥注冊(cè)申報(bào)的非臨床研究資料質(zhì)量有所提高，但在審評(píng)過(guò)程中還是發(fā)現(xiàn)一些問(wèn)題，本文就其中常見(jiàn)問(wèn)題進(jìn)行分析和探討，以期為中藥研發(fā)和注冊(cè)申報(bào)提供借鑒和參考。

1 藥理學(xué)研究

1.1 藥理學(xué)研究資料一般要求

藥理學(xué)研究是通過(guò)動(dòng)物或體外、離體試驗(yàn)來(lái)獲得非臨床有效性信息，包括藥效學(xué)作用及其特點(diǎn)、藥物作用機(jī)制等。《中藥注冊(cè)分類(lèi)和申報(bào)資料要求》對(duì)藥理學(xué)研究資料一般要求為[3]：

中藥創(chuàng)新藥，應(yīng)提供主要藥效學(xué)試驗(yàn)資料，為進(jìn)入臨床試驗(yàn)提供試驗(yàn)證據(jù)。藥物進(jìn)入臨床試驗(yàn)的有效性證據(jù)包括中醫(yī)藥理論、臨床人用經(jīng)驗(yàn)和藥效學(xué)研究。根據(jù)處方來(lái)源及制備工藝等不同，以上證據(jù)所占有權(quán)重不同，進(jìn)行試驗(yàn)時(shí)應(yīng)予綜合考慮。

提取物及其制劑，提取物純化的程度應(yīng)經(jīng)篩選研究確定，篩選試驗(yàn)應(yīng)與擬定的功能主治具有相關(guān)性，篩選過(guò)程中所進(jìn)行的藥理毒理研究應(yīng)體現(xiàn)在藥理毒理申報(bào)資料中。如有同類(lèi)成份的提取物及其制劑上市，則應(yīng)當(dāng)與其進(jìn)行藥效學(xué)及其他方面的比較，以證明其優(yōu)勢(shì)和特點(diǎn)。

中藥復(fù)方制劑，根據(jù)處方來(lái)源和組成、臨床人用經(jīng)驗(yàn)及制備工藝情況等可適當(dāng)減免藥效學(xué)試驗(yàn)。

具有人用經(jīng)驗(yàn)的中藥復(fù)方制劑，可根據(jù)人用經(jīng)驗(yàn)對(duì)藥物有效性的支持程度，適當(dāng)減免藥效學(xué)試驗(yàn)；若人用經(jīng)驗(yàn)對(duì)有效性具有一定支撐作用，處方組成、工藝路線、臨床定位、用法用量等與既往臨床應(yīng)用基本一致的，則可不提供藥效學(xué)試驗(yàn)資料。

依據(jù)現(xiàn)代藥理研究組方的中藥復(fù)方制劑，需采用試驗(yàn)研究的方式來(lái)說(shuō)明組方的合理性，并通過(guò)藥效學(xué)試驗(yàn)來(lái)提供非臨床有效性信息。

中藥改良型新藥，應(yīng)根據(jù)其改良目的、變更的具體內(nèi)容來(lái)確定藥效學(xué)資料的要求。若改良目的在于或包含提高有效性，應(yīng)提供相應(yīng)的對(duì)比性藥效學(xué)研究資料，以說(shuō)明改良的優(yōu)勢(shì)。中藥增加功能主治，應(yīng)提供支持新功能主治的藥效學(xué)試驗(yàn)資料，可根據(jù)人用經(jīng)驗(yàn)對(duì)藥物有效性的支持程度，適當(dāng)減免藥效學(xué)試驗(yàn)。

以上一般要求，體現(xiàn)了“三結(jié)合”證據(jù)體系下的有效性證據(jù)來(lái)自多方面，基于其不同情況藥效學(xué)研究所占權(quán)重不同的理念，提供相應(yīng)的藥效學(xué)研究資料。同時(shí)，藥效學(xué)研究應(yīng)圍繞立題依據(jù)和臨床定位而進(jìn)行。

1.2 藥理學(xué)研究資料常見(jiàn)問(wèn)題分析

本文以下內(nèi)容主要針對(duì)中藥創(chuàng)新藥（中藥注冊(cè)分類(lèi)第1類(lèi)）進(jìn)行討論。

1.2.1 主要藥效學(xué) 主要藥效學(xué)試驗(yàn)是中藥藥理學(xué)研究中最重要的部分，是中藥新藥進(jìn)入臨床試驗(yàn)重要的有效性證據(jù)之一。中藥新藥的主要藥效學(xué)試驗(yàn)需要基于對(duì)擬開(kāi)發(fā)品種進(jìn)行深入分析，根據(jù)其自身特點(diǎn)，開(kāi)展與其臨床定位和/或功能主治密切相關(guān)的試驗(yàn)。部分申請(qǐng)人有個(gè)認(rèn)識(shí)誤區(qū)，認(rèn)為藥品能否獲批開(kāi)展臨床試驗(yàn)，主要取決于非臨床安全性，只要安全性可接受就可開(kāi)展臨床試驗(yàn)，有效性可以完全通過(guò)臨床試驗(yàn)來(lái)考察。但是，有效性和安全性是藥品的基本屬性，若在臨床前沒(méi)有有效性提示的情況下開(kāi)展臨床試驗(yàn)，參與臨床試驗(yàn)的患者可能沒(méi)有潛在獲益，對(duì)受試者也是一種潛在的風(fēng)險(xiǎn)，也不利于臨床試驗(yàn)資源的優(yōu)化配置。目前，注冊(cè)申報(bào)資料中主要藥效學(xué)試驗(yàn)常見(jiàn)問(wèn)題如下。

（1）對(duì)人用經(jīng)驗(yàn)判斷不足，導(dǎo)致藥效學(xué)試驗(yàn)資料不足以支持開(kāi)展臨床試驗(yàn)：根據(jù)《中藥注冊(cè)分類(lèi)和申報(bào)資料要求》，對(duì)于具有人用經(jīng)驗(yàn)的中藥復(fù)方制劑，可以根據(jù)人用經(jīng)驗(yàn)對(duì)有效性的支持程度，適當(dāng)減免主要藥效學(xué)資料。減免的程度取決于人用經(jīng)驗(yàn)的支持程度，在人用經(jīng)驗(yàn)對(duì)有效性具有一定支撐作用情況下，所申請(qǐng)藥物的物質(zhì)基礎(chǔ)、臨床定位、用法用量等與既往臨床應(yīng)用基本一致的，則可不提供藥效學(xué)試驗(yàn)資料。古代經(jīng)典名方中藥復(fù)方制劑即是此情況的一種代表，由于具有充分的中醫(yī)藥理論和人用經(jīng)驗(yàn)支持，該類(lèi)制劑注冊(cè)申報(bào)時(shí)無(wú)需提交藥效學(xué)試驗(yàn)資料。若品種的人用經(jīng)驗(yàn)不足以提示有效性，則需要提供藥效學(xué)資料。目前存在一種情況，申請(qǐng)人認(rèn)為所申請(qǐng)藥物具有足夠的人用經(jīng)驗(yàn)，而未提供藥效學(xué)試驗(yàn)資料，但是，經(jīng)過(guò)審評(píng)后認(rèn)為所提供人用經(jīng)驗(yàn)不足，因此不能減免藥效學(xué)研究。關(guān)于人用經(jīng)驗(yàn)資料的要求，藥審中心已發(fā)布《基于人用經(jīng)驗(yàn)的中藥復(fù)方制劑新藥臨床研發(fā)指導(dǎo)原則（試行）》[4]，申請(qǐng)人需參考指導(dǎo)原則及相關(guān)要求情況，確定人用經(jīng)驗(yàn)是否足夠，再確定能否減免藥效學(xué)試驗(yàn)。

如果所申請(qǐng)品種的人用經(jīng)驗(yàn)支持不足，需要提供主要藥效學(xué)資料以支持其開(kāi)展臨床試驗(yàn)。在主要藥效學(xué)試驗(yàn)設(shè)計(jì)時(shí)，需根據(jù)每個(gè)品種的具體情況，設(shè)計(jì)與臨床定位和/或功能主治密切相關(guān)且有針對(duì)性的試驗(yàn)。申請(qǐng)人作為責(zé)任主體，需要對(duì)全部資料的真實(shí)性、完整性、可靠性以及可溯源性負(fù)責(zé)。在臨床試驗(yàn)申請(qǐng)時(shí)，對(duì)于人用經(jīng)驗(yàn)支持不足的品種，如果進(jìn)行的主要藥效學(xué)試驗(yàn)結(jié)果不足以支持所擬定的適應(yīng)癥和/或功能主治，很可能會(huì)由于有效性證據(jù)不足而不同意開(kāi)展臨床試驗(yàn)。

（2）受試物代表性不足：藥效學(xué)試驗(yàn)的受試物需能代表臨床試驗(yàn)樣品。如果受試物不具有臨床試驗(yàn)樣品代表性，如藥效學(xué)試驗(yàn)和臨床試驗(yàn)樣品的提取工藝不一致或差異大，或受試物并非擬申請(qǐng)品種本身，如中藥復(fù)方制劑采用單一成分進(jìn)行試驗(yàn)，可能導(dǎo)致試驗(yàn)對(duì)于說(shuō)明所申請(qǐng)品種的藥效學(xué)作用的參考價(jià)值有限或無(wú)參考價(jià)值。例如，有些藥效學(xué)試驗(yàn)在藥物早期開(kāi)發(fā)階段進(jìn)行，但此時(shí)生產(chǎn)工藝尚未固定，其受試物與最后確定的生產(chǎn)工藝有明顯差異，導(dǎo)致無(wú)法將其作為申報(bào)臨床的關(guān)鍵性支持證據(jù)。又如，某降糖中藥復(fù)方制劑的臨床試驗(yàn)申請(qǐng)，因?yàn)閺?fù)方中含有黃連，申請(qǐng)人提供了一項(xiàng)小檗堿的降糖藥效學(xué)試驗(yàn)資料，審評(píng)認(rèn)為，將小檗堿作為受試物的藥效學(xué)試驗(yàn)，不能說(shuō)明該中藥復(fù)方制劑的藥效學(xué)作用。

（3）試驗(yàn)設(shè)計(jì)缺陷：試驗(yàn)設(shè)計(jì)存在缺陷是中藥新藥藥效學(xué)試驗(yàn)中最常見(jiàn)問(wèn)題，包括試驗(yàn)項(xiàng)目選擇、模型選擇、劑量選擇和試驗(yàn)終點(diǎn)指標(biāo)選擇等。

試驗(yàn)項(xiàng)目選擇：在選擇試驗(yàn)項(xiàng)目時(shí)，需要將臨床定位和品種特點(diǎn)相結(jié)合，具體問(wèn)題具體分析。即使是針對(duì)同一適應(yīng)癥的品種，也不能千篇一律地設(shè)計(jì)，而是根據(jù)每個(gè)品種特點(diǎn)、針對(duì)重點(diǎn)的不同，選擇適合的試驗(yàn)項(xiàng)目。如，某中藥新藥擬用于抗流感，作為新藥開(kāi)發(fā)，需對(duì)該病癥具有針對(duì)性的有效性證據(jù)，但該品種僅提供了一個(gè)抗小鼠流感鼠肺適應(yīng)株的藥效學(xué)試驗(yàn)，審評(píng)認(rèn)為有效性信息不充足。若該品種研發(fā)目的為抗病毒，則需進(jìn)行系統(tǒng)的抗病毒試驗(yàn)，評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)參考抗病毒化學(xué)藥；若是綜合作用，需考慮以何種藥效學(xué)試驗(yàn)設(shè)計(jì)策略來(lái)反映該品種的綜合作用；若是對(duì)癥治療，如該品種的特點(diǎn)在于解熱，則需加強(qiáng)解熱試驗(yàn)研究[5]。

模型選擇：主要藥效學(xué)試驗(yàn)通常通過(guò)制備合適的動(dòng)物模型模擬臨床疾病，在此基礎(chǔ)上考察藥物的藥效學(xué)作用。因此，在開(kāi)展藥效學(xué)試驗(yàn)前，選擇合適的動(dòng)物模型非常關(guān)鍵。在選擇動(dòng)物模型時(shí)，需充分考慮品種的具體特點(diǎn)，包括擬定適應(yīng)癥和/或功能主治，以及考慮品種對(duì)某個(gè)適應(yīng)癥的具體優(yōu)勢(shì)，并全面了解不同模型的原理，在此基礎(chǔ)上選擇合適的動(dòng)物模型。例如，某中藥新藥擬用于2型糖尿病，目標(biāo)為降糖，選擇了鏈脲霉素誘導(dǎo)糖尿病模型，鏈脲霉素可選擇性破壞胰島β細(xì)胞，在試驗(yàn)中所用的鏈脲霉素劑量下，血糖出現(xiàn)明顯下降，同時(shí)體重也明顯下降，因此實(shí)際造成的為1型糖尿病模型，因此無(wú)法用于2型糖尿病的評(píng)價(jià)。

劑量選擇：劑量選擇是藥效學(xué)試驗(yàn)?zāi)芊癯晒Φ年P(guān)鍵因素之一。藥效學(xué)試驗(yàn)一般需要設(shè)三個(gè)或以上劑量來(lái)探索量效關(guān)系，從而為探索性臨床試驗(yàn)劑量選擇提供依據(jù)。對(duì)于中藥新藥而言，很多品種的開(kāi)發(fā)來(lái)源于前期的臨床應(yīng)用，并根據(jù)前期臨床應(yīng)用初步擬定臨床試驗(yàn)中的用法用量。在審評(píng)中發(fā)現(xiàn)有些品種的藥效學(xué)試驗(yàn)劑量設(shè)計(jì)過(guò)高，超過(guò)臨床擬用劑量的若干倍，在這種情況下無(wú)法真實(shí)說(shuō)明臨床擬用劑量下的藥效學(xué)作用。

檢測(cè)指標(biāo)：在非臨床藥效學(xué)試驗(yàn)中檢測(cè)指標(biāo)的選擇非常重要。檢測(cè)指標(biāo)應(yīng)與模型相對(duì)應(yīng)，與臨床具有相關(guān)性；對(duì)于中藥，尤其是中藥復(fù)方制劑，選擇指標(biāo)不能過(guò)于單一，多個(gè)指標(biāo)可提示對(duì)模型的多方面改善，符合中藥復(fù)方的特點(diǎn)，同時(shí)也可通過(guò)指標(biāo)間的相互印證來(lái)減少單一指標(biāo)的偏倚。例如，腦局灶性缺血模型中，通過(guò)腦梗塞范圍、神經(jīng)功能評(píng)價(jià)、神經(jīng)組織病理學(xué)變化等多面指標(biāo)來(lái)綜合評(píng)價(jià)藥效學(xué)試驗(yàn)，同時(shí)也可伴隨相應(yīng)的機(jī)制相關(guān)指標(biāo)以闡述可能的機(jī)制。同時(shí)，需要關(guān)注指標(biāo)的可量化性。有些品種的藥效學(xué)試驗(yàn)中采用組織病理學(xué)指標(biāo)作為主要的評(píng)價(jià)指標(biāo)，但是，申報(bào)資料中僅為簡(jiǎn)單的病理結(jié)果文字描述，導(dǎo)致無(wú)法客觀評(píng)價(jià)組織病理學(xué)的改善情況；采用臨床癥狀作為主要指標(biāo)的部分試驗(yàn)也存在類(lèi)似問(wèn)題。由于臨床癥狀和組織病理學(xué)檢查存在較大的主觀性，試驗(yàn)時(shí)應(yīng)采用客觀的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，推薦采用公認(rèn)的量化評(píng)分進(jìn)行評(píng)價(jià)，并提供個(gè)體數(shù)據(jù)，對(duì)于組織病理學(xué)檢查還應(yīng)提供由病理人員和/或單位正式簽章的組織病理學(xué)檢查報(bào)告，作為評(píng)價(jià)的依據(jù)。

體外試驗(yàn)：有些中藥新藥中采用體外試驗(yàn)來(lái)說(shuō)明藥效學(xué)作用，或用于闡述作用機(jī)制。雖然，體外試驗(yàn)在藥物篩選和作用機(jī)制研究方面發(fā)揮著重要的作用，在中藥新藥研究中有其價(jià)值，但是，對(duì)于中藥新藥，需要客觀看待中藥新藥研究中體外試驗(yàn)中的價(jià)值，充分考慮體外試驗(yàn)的適用性。例如，有些用于呼吸系統(tǒng)的中藥新藥，申請(qǐng)人提供了體外抗病毒、抗菌試驗(yàn)來(lái)說(shuō)明具有抗病毒抗菌作用，但是經(jīng)審評(píng)認(rèn)為，中藥復(fù)方制劑成分復(fù)雜，體外試驗(yàn)的影響因素眾多，體外試驗(yàn)所用藥物濃度過(guò)高，遠(yuǎn)超過(guò)體內(nèi)可能達(dá)到的藥物濃度，所進(jìn)行的抗病毒試驗(yàn)和抗菌試驗(yàn)很不全面，所選擇菌株有限（遠(yuǎn)低于化學(xué)藥抗菌和抑菌作用所需試驗(yàn)），因此這些試驗(yàn)參考價(jià)值有限。

在計(jì)劃進(jìn)行中藥體外試驗(yàn)前，需考慮體內(nèi)外成分差異（考慮體內(nèi)代謝的影響）、體內(nèi)外濃度差異（在體內(nèi)是否能達(dá)到體外濃度）、受試物的溶解性、顏色的干擾等諸多因素，進(jìn)而評(píng)價(jià)進(jìn)行體外試驗(yàn)是否有價(jià)值。而且，大多數(shù)情況下，如果體外試驗(yàn)出現(xiàn)陽(yáng)性結(jié)果，需要通過(guò)動(dòng)物試驗(yàn)（如果具有合適的體內(nèi)模型）來(lái)確認(rèn)在體內(nèi)是否有相應(yīng)藥效作用。

（4）試驗(yàn)過(guò)程控制：在藥效學(xué)試驗(yàn)過(guò)程中，應(yīng)遵循“隨機(jī)”“對(duì)照”“重復(fù)”的原則。如試驗(yàn)過(guò)程中質(zhì)量控制不佳，會(huì)影響試驗(yàn)結(jié)果的可靠性，甚至出現(xiàn)假陽(yáng)性或假陰性結(jié)果。例如，制備模型后未能判斷是否造模成功，未根據(jù)模型相關(guān)指標(biāo)情況進(jìn)行隨機(jī)分組，導(dǎo)致給藥之前各組間動(dòng)物不均衡，從而影響最終藥效學(xué)結(jié)果。部分藥效學(xué)試驗(yàn)未設(shè)計(jì)合適的陽(yáng)性對(duì)照組，缺乏陽(yáng)性對(duì)照組或陽(yáng)性藥選擇不當(dāng)將無(wú)法判斷試驗(yàn)體系的成功，在需要與同類(lèi)型對(duì)照藥進(jìn)行藥效學(xué)作用比較時(shí)也無(wú)法獲得比較性結(jié)果。藥效學(xué)試驗(yàn)需要良好的具有足夠操作經(jīng)驗(yàn)的實(shí)驗(yàn)室和實(shí)驗(yàn)人員來(lái)進(jìn)行。有些品種，從申報(bào)資料可看出試驗(yàn)者缺乏足夠的經(jīng)驗(yàn)，對(duì)模型認(rèn)識(shí)不全面或認(rèn)識(shí)不當(dāng)，試驗(yàn)過(guò)程操作不熟練導(dǎo)致模型制備不成功或不穩(wěn)定，或試驗(yàn)中操作所致死亡動(dòng)物過(guò)多，進(jìn)而導(dǎo)致試驗(yàn)缺乏可評(píng)價(jià)性。

（5）試驗(yàn)數(shù)據(jù)質(zhì)量：對(duì)于藥效學(xué)試驗(yàn)數(shù)據(jù)，需要具備真實(shí)性、完整性、可靠性以及可溯源性。藥效學(xué)試驗(yàn)數(shù)據(jù)質(zhì)量問(wèn)題主要包括（但不限于）以下情況：1）有意挑選或剔除數(shù)據(jù)，使試驗(yàn)結(jié)果出現(xiàn)偏倚，大多是傾向于出現(xiàn)陽(yáng)性的藥效結(jié)果，這種選擇數(shù)據(jù)是資料不真實(shí)的一種表現(xiàn)。在試驗(yàn)中，如果剔除異常數(shù)據(jù)，一定要有充足的理由，并在原始記錄和試驗(yàn)報(bào)告中進(jìn)行說(shuō)明。2）申報(bào)資料中僅報(bào)告陽(yáng)性結(jié)果，不報(bào)告陰性結(jié)果。在實(shí)際的試驗(yàn)中進(jìn)行了一個(gè)指標(biāo)多個(gè)時(shí)間點(diǎn)的檢測(cè)，或進(jìn)行了多項(xiàng)指標(biāo)檢測(cè)，但在申報(bào)資料所提供的試驗(yàn)報(bào)告中只報(bào)告陽(yáng)性結(jié)果。不報(bào)告陰性結(jié)果，這屬于一種認(rèn)識(shí)上的錯(cuò)誤。作為新藥申報(bào)資料，應(yīng)如實(shí)反映試驗(yàn)結(jié)果，對(duì)于部分試驗(yàn)或部分指標(biāo)的陰性結(jié)果，可能提示對(duì)這個(gè)模型或這些指標(biāo)無(wú)效，從而提示藥物不作用于這些方面，這些結(jié)果可為臨床試驗(yàn)提示相關(guān)信息。3）篡改或編造數(shù)據(jù)，這屬于嚴(yán)重的真實(shí)性問(wèn)題。

自從2017年12月1日后，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局對(duì)由其審評(píng)審批的藥品注冊(cè)申請(qǐng)集中受理后，對(duì)藥理毒理研究資料的核查時(shí)間點(diǎn)進(jìn)行了調(diào)整，既往省局受理時(shí)在申報(bào)臨床試驗(yàn)前均由省局組織進(jìn)行研制現(xiàn)場(chǎng)核查（包括藥理毒理研究），在集中受理后在申報(bào)IND階段一般不進(jìn)行研制現(xiàn)場(chǎng)核查，而是后置至申報(bào)NDA階段進(jìn)行核查。但是，如果在IND審評(píng)過(guò)程中發(fā)現(xiàn)可能存在真實(shí)性問(wèn)題，會(huì)根據(jù)審評(píng)需要提出進(jìn)行有因核查，由國(guó)家局核查中心組織進(jìn)行有因核查。如果在核查中發(fā)現(xiàn)真實(shí)性問(wèn)題，不僅對(duì)該品種進(jìn)行不批準(zhǔn)處理，還根據(jù)藥品監(jiān)管“四個(gè)最嚴(yán)”及相關(guān)法規(guī)的要求，對(duì)申請(qǐng)人和研究機(jī)構(gòu)依法進(jìn)行嚴(yán)肅處理。另外，對(duì)于申請(qǐng)上市的品種，如果在之前未進(jìn)行過(guò)藥理毒理研制現(xiàn)場(chǎng)核查（目前部分NDA品種由于IND時(shí)間較早，之前由省局對(duì)藥理毒理資料進(jìn)行過(guò)核查），需在審評(píng)期間由國(guó)家核查中心組織進(jìn)行研制現(xiàn)場(chǎng)核查，如果在核查中發(fā)現(xiàn)藥理毒理數(shù)據(jù)真實(shí)性問(wèn)題，不僅會(huì)影響藥品上市，同樣會(huì)對(duì)申請(qǐng)人和研究機(jī)構(gòu)依法進(jìn)行嚴(yán)肅處理。

1.2.2 其他藥理學(xué)研究 除了主要藥效學(xué)資料外，藥理學(xué)資料可能還包括次要藥效學(xué)和安全藥理學(xué)等資料。次要藥效學(xué)試驗(yàn)?zāi)壳皣?guó)際上尚無(wú)公認(rèn)定義，但一般是指與預(yù)期的治療目的不相關(guān)的作用和/或作用模式的試驗(yàn)，其中部分試驗(yàn)屬于安全藥理學(xué)試驗(yàn)的范圍內(nèi)。安全藥理學(xué)試驗(yàn)屬于非臨床安全性評(píng)價(jià)的一部分，將在毒理學(xué)研究中討論。

對(duì)于中藥新藥而言，除非有特殊擔(dān)憂(yōu)，一般情況下無(wú)需提供次要藥效學(xué)資料，如中藥復(fù)方制劑。對(duì)于中藥單一成分可能需要進(jìn)行必要的次要藥效學(xué)研究，如對(duì)于作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的中藥單一成分，則需要參照化學(xué)藥的要求，進(jìn)行中樞神經(jīng)系統(tǒng)靶點(diǎn)結(jié)合篩選試驗(yàn)以考察可能的脫靶效應(yīng)，同時(shí)也是非臨床依賴(lài)性研究的早期評(píng)估內(nèi)容。但是，對(duì)于開(kāi)發(fā)用于多個(gè)適應(yīng)癥的藥物，與所申請(qǐng)適應(yīng)癥不相關(guān)的藥效學(xué)試驗(yàn)可作為次要藥效學(xué)試驗(yàn)資料提交。

2 藥動(dòng)學(xué)研究

2.1 藥代動(dòng)力學(xué)研究資料一般要求

非臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究是通過(guò)體外和動(dòng)物體內(nèi)的研究方法，揭示藥物在體內(nèi)的動(dòng)態(tài)變化規(guī)律，獲得藥物的基本藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)，闡明藥物的吸收、分布、代謝和排泄的過(guò)程和特征?！吨兴幾?cè)分類(lèi)和申報(bào)資料要求》對(duì)藥代動(dòng)學(xué)研究資料一般要求為[3]：對(duì)于提取的單一成份制劑，參考化學(xué)藥物非臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究要求。其他制劑，視情況（如安全性風(fēng)險(xiǎn)程度）進(jìn)行藥代動(dòng)力學(xué)研究或藥代動(dòng)力學(xué)探索性研究。在進(jìn)行非臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究時(shí)，應(yīng)充分考慮其成份的復(fù)雜性，結(jié)合其特點(diǎn)選擇適宜的方法開(kāi)展體內(nèi)過(guò)程或活性代謝產(chǎn)物的研究，為后續(xù)研發(fā)提供參考。若擬進(jìn)行的臨床試驗(yàn)中涉及到與其他藥物（特別是化學(xué)藥）聯(lián)合應(yīng)用，如擬與某一化學(xué)藥固定配合用藥，需分析評(píng)估可能的相互作用，評(píng)估對(duì)化學(xué)藥藥代行為及其所可能帶來(lái)的安全性、有效性影響，必要時(shí)通過(guò)體外、體內(nèi)試驗(yàn)來(lái)考察可能的藥物相互作用。

根據(jù)以上要求，對(duì)于中藥中提取的單一成份制劑，其非臨床藥代動(dòng)力學(xué)要求同化學(xué)藥物。而其他類(lèi)型藥物，則根據(jù)具體情況確定是否需要進(jìn)行藥代動(dòng)力學(xué)研究或探索研究。例如，有特殊的安全性擔(dān)憂(yōu)而該擔(dān)憂(yōu)與某類(lèi)成分相關(guān)時(shí)，必要時(shí)可進(jìn)行毒代研究，以解釋毒理學(xué)結(jié)果，或?yàn)榕R床試驗(yàn)風(fēng)險(xiǎn)控制提供更多的信息，如含烏頭類(lèi)成份的中藥復(fù)方制劑，可以進(jìn)行主要毒性成分烏頭堿的毒代探索。對(duì)于非單一成分但主要藥效成分相對(duì)明確且含量高的中藥提取物，則可能需要進(jìn)行藥代動(dòng)力學(xué)研究，以研究主要藥效成分的藥代特征，為臨床試驗(yàn)給藥劑量和給藥方案設(shè)計(jì)提供參考。對(duì)于中藥復(fù)方制劑，由于其成分復(fù)雜且體內(nèi)有效成分不清楚，給藥后體內(nèi)各成分含量過(guò)低導(dǎo)致難以通過(guò)現(xiàn)有的分析方法進(jìn)行藥動(dòng)學(xué)研究，一般情況下不要求進(jìn)行藥代研究。

2.2 藥動(dòng)學(xué)研究資料常見(jiàn)問(wèn)題分析

2.2.1 方法學(xué)驗(yàn)證 方法學(xué)驗(yàn)證（Validation）是生物樣品分析的基礎(chǔ)。所有藥代動(dòng)力學(xué)研究結(jié)果都依賴(lài)于生物樣品分析，只有可靠的方法才能得出可靠的結(jié)果。應(yīng)通過(guò)準(zhǔn)確度、精密度、特異性、靈敏度、重現(xiàn)性、穩(wěn)定性等研究，對(duì)建立的方法進(jìn)行驗(yàn)證。制備隨行標(biāo)準(zhǔn)曲線并對(duì)質(zhì)控樣品進(jìn)行測(cè)定，以確保生物樣品分析數(shù)據(jù)的可靠性。對(duì)于進(jìn)行藥代動(dòng)力學(xué)研究的中藥品種，均需進(jìn)行方法學(xué)驗(yàn)證并在申報(bào)時(shí)提供該部分資料。具體要求參照我國(guó)2014年頒布的《藥物非臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則》[6]。

2.2.2 與化學(xué)藥聯(lián)合用藥未進(jìn)行可能的藥物相互作用評(píng)估 根據(jù)國(guó)際人用藥品注冊(cè)技術(shù)要求協(xié)調(diào)會(huì)（ICH）《支持藥物進(jìn)行臨床試驗(yàn)的非臨床安全性研究指導(dǎo)原則》（ICH M3），藥物（包括化學(xué)藥、生物制品）的聯(lián)合用藥一般是指組合包裝或復(fù)方制劑，當(dāng)藥物將在說(shuō)明書(shū)中推薦與某一特定藥物合用時(shí)也屬于聯(lián)合用藥的范圍[7]。對(duì)于中藥，臨床中與化學(xué)藥合用情況較為普通，而大多數(shù)中藥本身缺乏藥代動(dòng)力學(xué)信息，因此可能導(dǎo)致的藥物相互作用尚不清楚。在中藥新藥申報(bào)中常見(jiàn)的一種情況是，雖然未明確說(shuō)明與化學(xué)藥聯(lián)合用藥，但是臨床試驗(yàn)方案中明確與某一化學(xué)藥固定聯(lián)合用藥。在這種情況下，需分析評(píng)估可能的藥物相互作用，一般情況下重在評(píng)估中藥對(duì)化學(xué)藥藥代行為的影響及其所可能帶來(lái)的安全性、有效性影響（原因見(jiàn)下文），以及聯(lián)合用藥是否可能帶來(lái)新的安全性風(fēng)險(xiǎn)。根據(jù)評(píng)估結(jié)果，必要時(shí)進(jìn)行聯(lián)合給藥的藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)，并根據(jù)其結(jié)果確定是否需要進(jìn)行聯(lián)合用藥的毒理學(xué)試驗(yàn)以及其他試驗(yàn)。

對(duì)于中藥復(fù)方制劑和化藥聯(lián)合用藥，由于中藥復(fù)方制劑成分復(fù)雜、藥代特征尚不明確且中藥藥代研究存在很大困難，一般推薦進(jìn)行聯(lián)合用藥后的化學(xué)藥藥代試驗(yàn)，主要評(píng)估中藥是否對(duì)化藥的藥代特征產(chǎn)生影響，以評(píng)估聯(lián)合用藥是否會(huì)對(duì)化學(xué)藥的有效性和安全性產(chǎn)生潛在影響。

對(duì)于中藥單體與化學(xué)藥聯(lián)合用藥，則可參考化學(xué)藥聯(lián)合用藥的要求，通過(guò)體外、體內(nèi)試驗(yàn)來(lái)考察可能的藥物相互作用。體外試驗(yàn)一般進(jìn)行單藥對(duì)肝藥酶和轉(zhuǎn)運(yùn)體的影響等，體內(nèi)試驗(yàn)則進(jìn)行聯(lián)合用藥和單藥的動(dòng)物藥代動(dòng)力學(xué)對(duì)比試驗(yàn)。

3 毒理學(xué)研究

3.1 毒理學(xué)研究資料一般要求

根據(jù)《中藥注冊(cè)分類(lèi)和申報(bào)資料要求》，對(duì)不同的中藥注冊(cè)分類(lèi)毒理學(xué)研究資料一般要求如下[3]：

中藥創(chuàng)新藥，應(yīng)盡可能獲取更多的安全性信息，以便于對(duì)其安全性風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)價(jià)。根據(jù)其品種特點(diǎn)，對(duì)其安全性的認(rèn)知不同，毒理學(xué)試驗(yàn)要求會(huì)有所差異。

新藥材及其制劑，應(yīng)進(jìn)行全面的毒理學(xué)研究，包括安全藥理學(xué)試驗(yàn)、單次給藥毒性試驗(yàn)、重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)、遺傳毒性試驗(yàn)、生殖毒性試驗(yàn)等，根據(jù)給藥途徑、制劑情況可能需要進(jìn)行相應(yīng)的制劑安全性試驗(yàn)，其余試驗(yàn)根據(jù)品種具體情況確定。

提取物及其制劑，根據(jù)其臨床應(yīng)用情況，以及可獲取的安全性信息情況，確定其毒理學(xué)試驗(yàn)要求。如提取物立題來(lái)自于試驗(yàn)研究，缺乏對(duì)其安全性的認(rèn)知，應(yīng)進(jìn)行全面的毒理學(xué)試驗(yàn)。如提取物立題來(lái)自于傳統(tǒng)應(yīng)用，生產(chǎn)工藝與傳統(tǒng)應(yīng)用基本一致，一般應(yīng)進(jìn)行安全藥理學(xué)試驗(yàn)、單次給藥毒性試驗(yàn)、重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)，以及必要時(shí)其他可能需要進(jìn)行的試驗(yàn)。

中藥復(fù)方制劑，根據(jù)其處方來(lái)源及組成、人用安全性經(jīng)驗(yàn)、安全性風(fēng)險(xiǎn)程度的不同，提供相應(yīng)的毒理學(xué)試驗(yàn)資料，若減免部分試驗(yàn)項(xiàng)目，應(yīng)提供充分的理由。

對(duì)于采用傳統(tǒng)工藝，具有人用經(jīng)驗(yàn)的，一般應(yīng)提供單次給藥毒性試驗(yàn)、重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)資料。

對(duì)于采用非傳統(tǒng)工藝，但具有可參考的臨床應(yīng)用資料的，一般應(yīng)提供安全藥理學(xué)、單次給藥毒性試驗(yàn)、重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)資料。

對(duì)于采用非傳統(tǒng)工藝，且無(wú)人用經(jīng)驗(yàn)的，一般應(yīng)進(jìn)行全面的毒理學(xué)試驗(yàn)。

臨床試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)非預(yù)期不良反應(yīng)時(shí)，或毒理學(xué)試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)非預(yù)期毒性時(shí)，應(yīng)考慮進(jìn)行追加試驗(yàn)。

中藥改良型新藥，根據(jù)變更情況提供相應(yīng)的毒理學(xué)試驗(yàn)資料。若改良目的在于或包含提高安全性的，應(yīng)進(jìn)行毒理學(xué)對(duì)比研究，設(shè)置原劑型/原給藥途徑/原工藝進(jìn)行對(duì)比，以說(shuō)明改良的優(yōu)勢(shì)。

中藥增加功能主治，需延長(zhǎng)用藥周期或者增加劑量者，應(yīng)說(shuō)明原毒理學(xué)試驗(yàn)資料是否可以支持延長(zhǎng)周期或增加劑量，否則應(yīng)提供支持用藥周期延長(zhǎng)或劑量增加的毒理學(xué)研究資料。

一般情況下，安全藥理學(xué)、單次給藥毒性、支持相應(yīng)臨床試驗(yàn)周期的重復(fù)給藥毒性、遺傳毒性試驗(yàn)資料、過(guò)敏性、刺激性、溶血性試驗(yàn)資料或文獻(xiàn)資料應(yīng)在申請(qǐng)臨床試驗(yàn)時(shí)提供。后續(xù)需根據(jù)臨床試驗(yàn)進(jìn)程提供支持不同臨床試驗(yàn)給藥期限或支持上市的重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)。生殖毒性試驗(yàn)根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)程度在不同的臨床試驗(yàn)開(kāi)發(fā)階段提供。致癌性試驗(yàn)資料一般可在申請(qǐng)上市時(shí)提供。

藥物研發(fā)的過(guò)程中，若受試物的工藝發(fā)生可能影響其安全性的變化，應(yīng)進(jìn)行相應(yīng)的毒理學(xué)研究。

毒理學(xué)研究資料應(yīng)列出試驗(yàn)設(shè)計(jì)思路、試驗(yàn)實(shí)施過(guò)程、試驗(yàn)結(jié)果及評(píng)價(jià)。

各項(xiàng)試驗(yàn)的要求可參考已發(fā)布的指導(dǎo)原則，包括國(guó)內(nèi)發(fā)布的毒理學(xué)指導(dǎo)原則，以及參考ICH指導(dǎo)原則。

3.2 毒理學(xué)研究資料常見(jiàn)問(wèn)題分析

隨著近年來(lái)中藥毒理學(xué)試驗(yàn)要求在經(jīng)過(guò)藥物非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范（GLP）認(rèn)證的機(jī)構(gòu)開(kāi)展并遵守GLP后，中藥新藥的毒理學(xué)試驗(yàn)的質(zhì)量有了明顯提高，但是審評(píng)過(guò)程中，仍發(fā)現(xiàn)毒理學(xué)研究資料存在一些問(wèn)題或缺陷，這些問(wèn)題或缺陷導(dǎo)致中藥新藥安全性評(píng)價(jià)不充分，并可能影響藥物開(kāi)發(fā)進(jìn)程。

3.2.1 受試物

（1）受試物代表性：毒理學(xué)研究受試物應(yīng)采用能充分代表臨床試驗(yàn)擬用樣品和/或上市樣品質(zhì)量和安全性的樣品。受試物的代表性對(duì)于毒理學(xué)試驗(yàn)結(jié)果的可靠性、提示臨床試驗(yàn)和/或臨床應(yīng)用的安全性具有重要意義。在審評(píng)中，發(fā)現(xiàn)部分品種的毒理學(xué)試驗(yàn)所用受試物與臨床使用樣品不一致，如中藥復(fù)方制劑處方組成、提取工藝不一致等。如果受試物不具有代表性，則毒理學(xué)試驗(yàn)對(duì)于臨床試驗(yàn)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估或上市后安全用藥參考價(jià)值有限，不能采用該試驗(yàn)資料進(jìn)行注冊(cè)申報(bào)。

對(duì)于毒理學(xué)研究受試物的要求，可以參考我國(guó)2021年發(fā)布的《中藥新藥毒理研究用樣品研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》，一般要求如下[8]：

毒理研究用受試物質(zhì)量應(yīng)穩(wěn)定、均一、可控，能體現(xiàn)臨床試驗(yàn)用樣品及申請(qǐng)上市樣品的質(zhì)量屬性和安全性。應(yīng)以確定的處方、工藝制備受試物，受試物應(yīng)為中試及以上規(guī)模的樣品。對(duì)于中藥新藥毒理學(xué)試驗(yàn)，可選擇制劑作為受試物，考慮到給藥容量或給藥方法等的限制，也可采用浸膏、浸膏粉等中間體作為受試物，但應(yīng)說(shuō)明其代表性。如果輔料、劑型對(duì)藥物的吸收利用影響較大或?yàn)樘厥饨o藥途徑的，為保證毒理學(xué)試驗(yàn)足以評(píng)估受試物的安全性，應(yīng)采用含輔料制備的受試物進(jìn)行毒理學(xué)試驗(yàn)，此種情況下應(yīng)考慮受試物中浸膏與輔料比例等因素可能對(duì)試驗(yàn)結(jié)果的影響。如果受試物采用制劑，則輔料對(duì)照的組成應(yīng)與制劑所用輔料保持一致。

（2）受試物中輔料對(duì)毒理學(xué)試驗(yàn)的影響：毒理學(xué)試驗(yàn)可以采用制劑進(jìn)行，但是對(duì)于中藥復(fù)方制劑，需要關(guān)注輔料過(guò)多對(duì)毒理試驗(yàn)的影響。在審評(píng)中，有些臨床擬給藥劑量大的中藥復(fù)方制劑，毒理學(xué)試驗(yàn)采用制劑給藥，高劑量雖然達(dá)到最大給藥量，但由于輔料含量較高，高劑量相對(duì)于臨床擬用劑量比倍數(shù)有限，導(dǎo)致無(wú)法提供足夠的安全倍數(shù)或充分暴露毒性風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)于中藥復(fù)方制劑，若顆粒劑、膠囊劑、片劑等，所采用的輔料為常規(guī)輔料，預(yù)計(jì)對(duì)藥物的吸收利用影響不大，可采用浸膏、浸膏粉等中間體作為受試物，以提高毒理學(xué)試驗(yàn)的給藥劑量，以充分暴露毒性風(fēng)險(xiǎn)。

3.2.2 安全藥理學(xué)

（1）試驗(yàn)缺項(xiàng)：對(duì)于新藥材及其制劑、提取物及其制劑以及采用非傳統(tǒng)工藝的中藥復(fù)方制劑等臨床試驗(yàn)前需要完成安全藥理學(xué)核心組合試驗(yàn)，一般包括心血管系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)和神經(jīng)系統(tǒng)安全藥理學(xué)研究，必要時(shí)進(jìn)行追加和補(bǔ)充的安全藥理學(xué)試驗(yàn)。審評(píng)中可見(jiàn)需要進(jìn)行安全藥理學(xué)研究的中藥品種，部分品種未進(jìn)行安全藥理學(xué)試驗(yàn)，存在毒理學(xué)試驗(yàn)缺項(xiàng)。

（2）試驗(yàn)設(shè)計(jì)問(wèn)題：在中藥注冊(cè)申報(bào)資料中，安全藥理學(xué)試驗(yàn)設(shè)計(jì)常見(jiàn)問(wèn)題有：1）犬心血管系統(tǒng)試驗(yàn)中采用麻醉犬進(jìn)行，麻醉會(huì)造成動(dòng)物的心率、呼吸頻率、血壓和QT間期發(fā)生變化，動(dòng)物間麻醉深度不一致會(huì)對(duì)結(jié)果評(píng)價(jià)造成影響。2）劑量不符合要求，安全藥理學(xué)劑量應(yīng)包括和高于主要藥效學(xué)或治療劑量范圍。如果設(shè)計(jì)劑量過(guò)高，在毒性劑量范圍內(nèi)的某些作用（如在記錄心電圖的過(guò)程中，出現(xiàn)的震顫或自發(fā)性收縮）可能會(huì)混淆對(duì)結(jié)果的解釋?zhuān)瑒┝窟^(guò)低則可能未達(dá)到藥效劑量下的暴露量而未暴露相關(guān)毒性風(fēng)險(xiǎn)。3）安全藥理學(xué)試驗(yàn)整合于重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)中，但是僅按照常規(guī)的重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)的臨床癥狀觀察、心電圖指標(biāo)的觀察，未進(jìn)行專(zhuān)門(mén)的設(shè)計(jì)，其檢測(cè)指標(biāo)、檢測(cè)方法、檢測(cè)時(shí)間點(diǎn)達(dá)不到安全藥理學(xué)試驗(yàn)的要求，導(dǎo)致無(wú)法獲得有效的安全藥理學(xué)信息。安全藥理學(xué)試驗(yàn)設(shè)計(jì)的具體要求可參考我國(guó)2014年發(fā)布的《藥物安全藥理學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則》[9]。

3.2.3 重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)

（1）劑量選擇不合理：對(duì)于中藥新藥，毒理學(xué)試驗(yàn)劑量選擇不合理主要表現(xiàn)為高劑量選擇偏低，如高劑量未達(dá)到最大給藥量且為未見(jiàn)明顯不良反應(yīng)劑量（NOAEL），導(dǎo)致未充分暴露受試物毒性風(fēng)險(xiǎn)。

（2）給藥期限偏短：重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)的給藥期限通常與擬進(jìn)行臨床試驗(yàn)的期限、適應(yīng)癥和范圍有關(guān)。根據(jù)非臨床研究的階段性，可以分階段進(jìn)行相應(yīng)給藥期限的重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)用于支持臨床試驗(yàn)或上市申請(qǐng)。一般而言，對(duì)于臨床試驗(yàn)申請(qǐng)，重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)的給藥期限不低于臨床試驗(yàn)的最長(zhǎng)給藥期限。重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)期限具體要求可參照我國(guó)《藥物重復(fù)給藥毒性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》[10]。該指導(dǎo)原則已實(shí)施多年，大多數(shù)中藥新藥的重復(fù)給藥期限能符合要求，但是，對(duì)于少數(shù)品種，可能由于臨床試驗(yàn)的擬定給藥期限設(shè)計(jì)不合理，而導(dǎo)致根據(jù)該擬定給藥期限的重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)不能支持進(jìn)行臨床試驗(yàn)。例如，某藥擬用于慢性便秘，申報(bào)資料中所提供的臨床試驗(yàn)方案的給藥期為1個(gè)月，因而進(jìn)行了1個(gè)月的重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)，但是，由于慢性便秘癥狀反復(fù)波動(dòng)，因此需要通過(guò)一定的療程來(lái)評(píng)估中藥新藥對(duì)于便秘癥狀的持續(xù)緩解作用，從安全性和有效性角度充分考慮中藥的作用規(guī)律和特點(diǎn)，推薦用藥療程不少于8～12周[11]，在此基礎(chǔ)上，1個(gè)月的重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)不足以支持開(kāi)展臨床試驗(yàn)。

（3）檢測(cè)指標(biāo)未能針對(duì)品種特點(diǎn)而設(shè)計(jì)：《藥物重復(fù)給藥毒性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》推薦了一般的檢測(cè)指標(biāo)，同時(shí)還指出：應(yīng)結(jié)合受試物的特點(diǎn)及其他試驗(yàn)中已觀察到的改變或背景信息（如關(guān)于處方組成成分毒性的文獻(xiàn)報(bào)道等），在不影響正常毒性觀察和檢測(cè)的前提下增加合理的指標(biāo)。因此，在試驗(yàn)指標(biāo)設(shè)計(jì)時(shí)應(yīng)考慮品種具體特點(diǎn)并了解藥味相關(guān)信息。如處方中存在毒性藥味，應(yīng)根據(jù)毒性藥材和/或毒性成分的毒性相關(guān)信息，增加針對(duì)性的檢測(cè)指標(biāo)。例如，含馬錢(qián)子的中藥，預(yù)期可能會(huì)有神經(jīng)系統(tǒng)毒性，可增加神經(jīng)行為學(xué)指標(biāo)觀察和加強(qiáng)神經(jīng)系統(tǒng)主要器官組織病理學(xué)檢查。

（4）其他試驗(yàn)設(shè)計(jì)問(wèn)題：其他試驗(yàn)設(shè)計(jì)問(wèn)題包括給藥頻率不符合要求、實(shí)驗(yàn)動(dòng)物數(shù)和年齡不符合要求、給藥方案未能真實(shí)模擬臨床應(yīng)用情況等。我國(guó)于2014年發(fā)布的《藥物重復(fù)給藥毒性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》中對(duì)于給藥頻率要求為原則上應(yīng)每天給藥，但是有部分品種仍參照我國(guó)2007年發(fā)布的《中藥、天然藥物長(zhǎng)期毒性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》[12]采取每周給藥 6天的方式，導(dǎo)致給藥頻率不符合要求。有部分外用藥品種，臨床應(yīng)用中可能涉及破損皮膚用藥，而重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)僅進(jìn)行了完整皮膚給藥的試驗(yàn)，而破損皮膚可能導(dǎo)致藥物吸收量明顯增加，僅以完整皮膚的重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)不足以闡述破損皮膚狀態(tài)下的安全性風(fēng)險(xiǎn)。有部分品種大鼠試驗(yàn)高劑量組出現(xiàn)給藥相關(guān)的組織病理學(xué)損傷，但未對(duì)低、中劑量組進(jìn)行組織病理學(xué)檢查，因而不能確定這些組織病理學(xué)損傷的無(wú)影響劑量。

（5）試驗(yàn)結(jié)果分析不全面：重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)的目的在于識(shí)別毒性風(fēng)險(xiǎn)，預(yù)測(cè)臨床可能出現(xiàn)的毒性反應(yīng)，為臨床試驗(yàn)劑量設(shè)計(jì)和風(fēng)險(xiǎn)管控提供依據(jù)，所以對(duì)于試驗(yàn)結(jié)果的分析非常關(guān)鍵。試驗(yàn)結(jié)果分析方面主要包括（但不限于）以下問(wèn)題：1）有些資料將所有的試驗(yàn)結(jié)果羅列，而未對(duì)結(jié)果進(jìn)行受試物相關(guān)性分析；或判斷為無(wú)毒理學(xué)意義，但未提供充分的判定依據(jù)或判斷標(biāo)準(zhǔn)。例如，有些品種認(rèn)為變化幅度小，在正常值或背景值范圍內(nèi)，但是未提供正常值或背景值范圍及其來(lái)源。某品種試驗(yàn)過(guò)程中出現(xiàn)部分動(dòng)物死亡，申請(qǐng)人判斷為與給藥無(wú)關(guān)，但又未提供這些死亡動(dòng)物的具體情況，也無(wú)組織病理學(xué)檢查結(jié)果，導(dǎo)致無(wú)法判斷動(dòng)物死亡與受試物的相關(guān)性。2）缺乏與臨床相關(guān)性的分析。例如，某擬用于慢性胃炎的品種，大鼠26周重復(fù)給藥試驗(yàn)中在試驗(yàn)?zāi)┢诘汀⒅袆┝拷M均有惡性血液腫瘤發(fā)生，但未提供機(jī)構(gòu)大鼠出現(xiàn)該腫瘤發(fā)生的背景數(shù)據(jù)，也未提供充分的證據(jù)排除與受試物的相關(guān)性和臨床相關(guān)性，申請(qǐng)人解釋說(shuō)明后仍不能排除相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)。審評(píng)認(rèn)為該品種在低、中劑量下出現(xiàn)的惡性腫瘤，不明確與受試物的相關(guān)性和臨床相關(guān)性，對(duì)于慢性胃炎患者不可接受這種潛在的風(fēng)險(xiǎn)，故未批準(zhǔn)該品種開(kāi)展臨床試驗(yàn)。又如，某品種SD大鼠重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)中出現(xiàn)無(wú)劑量相關(guān)性的大鼠慢性進(jìn)行性腎病，主要見(jiàn)于雄性大鼠，但是申報(bào)資料并未對(duì)其進(jìn)行分析，后經(jīng)申請(qǐng)人/試驗(yàn)者結(jié)合各項(xiàng)指標(biāo)進(jìn)行綜合分析，認(rèn)為該病變屬于雄性SD大鼠特異性疾病，與臨床相關(guān)性不強(qiáng)。3）未結(jié)合品種的特點(diǎn)對(duì)毒理學(xué)試驗(yàn)中的毒性結(jié)果進(jìn)行針對(duì)性的分析。由于中藥毒性可能與其處方組成有關(guān)，許多中藥藥味毒性比較明確，如何首烏的肝毒性、烏頭類(lèi)中藥的心臟毒性等，如果所含藥味的中藥出現(xiàn)相關(guān)的毒性反應(yīng)，應(yīng)該結(jié)合處方組成、配伍和飲片炮制等情況進(jìn)行分析，為臨床安全用藥提供依據(jù)。當(dāng)毒理學(xué)試驗(yàn)中出現(xiàn)了與處方中藥材特點(diǎn)不相符而又難以解釋的毒性反應(yīng)時(shí)，需考慮毒性是否與所采用的制備工藝有關(guān)等。

（6）特殊情況下一種動(dòng)物重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)不足以支持開(kāi)展臨床試驗(yàn)和/或上市申請(qǐng)：對(duì)于中藥創(chuàng)新藥，一些品種需要開(kāi)展兩種種屬重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)以支持開(kāi)展臨床試驗(yàn)或上市。參照《藥物重復(fù)給藥毒性技術(shù)指導(dǎo)原則》，對(duì)于中藥復(fù)方制劑重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)一般的要求為：未在國(guó)內(nèi)上市銷(xiāo)售的由中藥、天然藥物組成的非注射給藥的復(fù)方制劑可先進(jìn)行一種動(dòng)物（嚙齒類(lèi)）的重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)，當(dāng)發(fā)現(xiàn)有明顯毒性時(shí)，為進(jìn)一步研究毒性情況，再采用第二種動(dòng)物（非嚙齒類(lèi)）進(jìn)行試驗(yàn)。若該類(lèi)處方中含有毒性藥材、無(wú)法定標(biāo)準(zhǔn)藥材或有十八反、十九畏等配伍禁忌時(shí)，則應(yīng)進(jìn)行兩種動(dòng)物（嚙齒類(lèi)和非嚙齒類(lèi)）的重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)。天然藥物組成的非注射給藥的復(fù)方制劑臨床試驗(yàn)前采用嚙齒類(lèi)和非嚙齒類(lèi)兩種動(dòng)物進(jìn)行重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)[10]。

對(duì)于以上一般要求，有幾點(diǎn)需要說(shuō)明：

第一，《藥物重復(fù)給藥毒性技術(shù)指導(dǎo)原則》中將中藥毒性藥材品種范圍界定為：毒性藥材系指收入國(guó)務(wù)院《醫(yī)療用毒性藥品管理辦法》的中藥品種，另外，在近年來(lái)發(fā)現(xiàn)的有毒性作用的藥材（原材料）或在復(fù)方中含有明顯有毒組分的，均按毒性藥材處理。

第二，無(wú)法定標(biāo)準(zhǔn)的藥材是指無(wú)國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)或省級(jí)標(biāo)準(zhǔn)的藥材，毒理學(xué)試驗(yàn)按新藥材要求。

第三，中藥復(fù)方制劑一般情況下可先進(jìn)行嚙齒類(lèi)動(dòng)物的重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)，當(dāng)發(fā)現(xiàn)有明顯毒性時(shí)，再采用非嚙齒類(lèi)動(dòng)物進(jìn)行試驗(yàn)。對(duì)于明顯毒性，需綜合試驗(yàn)中的各項(xiàng)信息進(jìn)行綜合考慮，如試驗(yàn)過(guò)程中出現(xiàn)給藥相關(guān)的死亡或嚴(yán)重的靶器官毒性，不可逆的明顯毒性，安全窗比較窄或毒性-劑量反應(yīng)曲線陡峭等，對(duì)于受試物安全性存在擔(dān)憂(yōu)，而已有的安全性資料尚不足以闡述其毒性，需要進(jìn)行非嚙齒類(lèi)動(dòng)物試驗(yàn)進(jìn)一步研究毒性情況。

對(duì)于中藥復(fù)方制劑以上幾種情形，以及除中藥復(fù)方制劑外的其他類(lèi)型中藥創(chuàng)新藥，若在臨床試驗(yàn)申請(qǐng)時(shí)只提供一種種屬的重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)資料，審評(píng)將認(rèn)為重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)資料不足以支持開(kāi)展臨床試驗(yàn)。

4 非臨床研究相關(guān)資料整理常見(jiàn)問(wèn)題

一份良好的申報(bào)資料對(duì)于注冊(cè)具有重要作用。但是，部分品種的藥理毒理資料整理存在缺陷或不足，影響品種的審評(píng)進(jìn)度。根據(jù)《中藥注冊(cè)分類(lèi)和申報(bào)資料要求》，非臨床研究相關(guān)資料包括“（二）概要”部分的“2.3藥理毒理研究資料總結(jié)報(bào)告”和“（四）藥理毒理研究資料”中的各項(xiàng)試驗(yàn)報(bào)告。審評(píng)中發(fā)現(xiàn)的資料整理主要有以下幾方面。

4.1 藥理毒理研究資料總結(jié)報(bào)告

《中藥注冊(cè)分類(lèi)和申報(bào)資料要求》對(duì)藥理毒理研究資料總結(jié)報(bào)告一般要求為[3]：藥理毒理研究資料總結(jié)報(bào)告應(yīng)是對(duì)藥理學(xué)、藥動(dòng)學(xué)、毒理學(xué)研究的綜合性和關(guān)鍵性評(píng)價(jià)。應(yīng)對(duì)藥理毒理試驗(yàn)策略進(jìn)行討論并說(shuō)明理由。應(yīng)說(shuō)明所提交試驗(yàn)的GLP依從性。

對(duì)于申請(qǐng)臨床試驗(yàn)的藥物，需綜合現(xiàn)有藥理毒理研究資料，分析說(shuō)明是否支持所申請(qǐng)進(jìn)行的臨床試驗(yàn)。在臨床試驗(yàn)過(guò)程中，若為支持相應(yīng)臨床試驗(yàn)階段或開(kāi)發(fā)進(jìn)程進(jìn)行了藥理毒理研究，需及時(shí)更新藥理毒理研究資料，提供相關(guān)研究試驗(yàn)報(bào)告。臨床試驗(yàn)期間若進(jìn)行了變更（如工藝變更），需根據(jù)變更情況確定所需要進(jìn)行的藥理毒理研究，并提供相關(guān)試驗(yàn)報(bào)告。對(duì)于申請(qǐng)上市許可的藥物，需說(shuō)明臨床試驗(yàn)期間進(jìn)行的藥理毒理研究，并綜合分析現(xiàn)有藥理毒理研究資料是否支持本品上市申請(qǐng)。

藥理毒理研究資料總結(jié)報(bào)告常見(jiàn)問(wèn)題主要包括（但不限于）以下方面：（1）總結(jié)報(bào)告整理過(guò)于簡(jiǎn)單，遺漏了部分研究信息，或總結(jié)報(bào)告的試驗(yàn)內(nèi)容無(wú)相應(yīng)試驗(yàn)報(bào)告支持；（2）簡(jiǎn)單羅列各項(xiàng)研究結(jié)果，未對(duì)各項(xiàng)研究結(jié)果進(jìn)行關(guān)聯(lián)性分析和綜合評(píng)價(jià)；（3）總結(jié)報(bào)告結(jié)論和研究資料不一致，或總結(jié)報(bào)告帶有偏倚，非試驗(yàn)結(jié)果的客觀反映，如夸大藥效或縮小毒性表述；（4）臨床試驗(yàn)過(guò)程中進(jìn)行了工藝變更，未對(duì)工藝變更情況進(jìn)行說(shuō)明，未明確變更前后產(chǎn)品的一致性和非臨床研究的支持性；（5）上市申請(qǐng)總結(jié)報(bào)告與臨床試驗(yàn)申請(qǐng)比未進(jìn)行更新。

藥理毒理研究資料總結(jié)報(bào)告是審評(píng)人員快速獲得藥理毒理研究全貌的途徑，因此申請(qǐng)人應(yīng)以此為載體，展示品種的藥理毒理研究思路和策略，以簡(jiǎn)要精煉的語(yǔ)言總結(jié)藥理毒理研究，在此基礎(chǔ)上進(jìn)行藥理毒理綜合分析及評(píng)價(jià)。

4.2 藥效學(xué)試驗(yàn)資料

與毒理學(xué)資料相比，藥效學(xué)試驗(yàn)資料整理存在較多問(wèn)題，有些試驗(yàn)報(bào)告簡(jiǎn)單，或高度概括，類(lèi)似于發(fā)表文獻(xiàn)的格式，缺乏大量或部分信息，使得審評(píng)時(shí)難以獲得試驗(yàn)的全面信息。包括（但不限于）以下情況：（1）受試物不全或缺少受試物信息，如未明確受試物批號(hào)，未明確受試物為制劑還是浸膏粉，未明確受試物出膏率，不能進(jìn)行飲片量和劑量折算等；（2）試驗(yàn)過(guò)程描述不全，如造模方法、檢測(cè)時(shí)間、檢測(cè)方法描述不全，無(wú)法評(píng)價(jià)試驗(yàn)過(guò)程控制是否合理；（3）試驗(yàn)方法描述不全，如進(jìn)行了行為學(xué)或組織病理學(xué)評(píng)分，未提供評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)及其相應(yīng)依據(jù)；（4）試驗(yàn)數(shù)據(jù)提供不全，如僅提供柱狀圖，未提供具體數(shù)據(jù)及個(gè)體數(shù)據(jù)；（5）組織病理學(xué)檢查不符合要求，僅在報(bào)告正文部分對(duì)組織病理學(xué)結(jié)果進(jìn)行簡(jiǎn)單描述，僅提供部分代表性照片（如每組1張），未提供由病理人員和/或單位正式簽章的組織病理學(xué)檢查報(bào)告，未進(jìn)行半定量分析，導(dǎo)致無(wú)法相對(duì)客觀評(píng)價(jià)組織病理學(xué)結(jié)果；（6）采用文獻(xiàn)資料代替具體試驗(yàn)資料，如有部分申報(bào)資料提供發(fā)表的科研論文，甚至提供研究生畢業(yè)論文作為主要藥效學(xué)試驗(yàn)資料進(jìn)行申報(bào)。新藥研究與科研存在差異，對(duì)于這些資料，應(yīng)評(píng)價(jià)是否能夠符合新藥研究的要求。若符合要求，屬于申請(qǐng)人或相關(guān)人員進(jìn)行的試驗(yàn)，應(yīng)按注冊(cè)要求提供試驗(yàn)報(bào)告。

4.3 毒理學(xué)試驗(yàn)資料

毒理學(xué)試驗(yàn)資料整理不規(guī)范主要包括（但不限于）以下情況：（1）部分試驗(yàn)內(nèi)容不全或信息缺失，如：未提供遵循GLP的專(zhuān)題負(fù)責(zé)人和質(zhì)量保證聲明，如果毒理學(xué)試驗(yàn)資料不能提供遵循GLP相關(guān)聲明，審評(píng)認(rèn)定該試驗(yàn)未遵循GLP；（2）受試物/供試品信息不全（見(jiàn)前藥效學(xué)部分），未提供受試物/供試品分析報(bào)告；（3）試驗(yàn)設(shè)計(jì)依據(jù)不全，如未說(shuō)明劑量設(shè)計(jì)依據(jù)等；（4）進(jìn)行了毒代分析，未提供方法學(xué)驗(yàn)證報(bào)告；（5）未提供個(gè)體試驗(yàn)數(shù)據(jù)，而個(gè)體數(shù)據(jù)對(duì)于審評(píng)時(shí)判斷結(jié)果非常重要；（6）病理學(xué)檢查報(bào)告不規(guī)范或不全，有些試驗(yàn)資料甚至不提供組織病理學(xué)報(bào)告。組織病理學(xué)為毒理學(xué)評(píng)價(jià)中的關(guān)鍵部分，因此一份詳細(xì)的組織病理學(xué)檢查報(bào)告，包括詳細(xì)的讀片結(jié)果、病理的分級(jí)評(píng)分等非常重要；（7）結(jié)果分析與評(píng)價(jià)不足（見(jiàn)前），審評(píng)人員評(píng)價(jià)的基礎(chǔ)是先由試驗(yàn)者對(duì)試驗(yàn)中的數(shù)據(jù)進(jìn)行評(píng)價(jià)，因此試驗(yàn)者應(yīng)對(duì)試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行全面分析和評(píng)價(jià)。

由于根據(jù)目前的法規(guī)要求，對(duì)于IND申請(qǐng)?jiān)趯徳u(píng)期間不得補(bǔ)充新的技術(shù)資料，對(duì)于以上存在的資料整理方面的缺陷，可能影響審評(píng)人員信息的全面獲得，進(jìn)而可能影響中藥新藥的注冊(cè)和開(kāi)發(fā)進(jìn)程。

5 結(jié)語(yǔ)

非臨床研究資料作為藥品臨床試驗(yàn)和上市注冊(cè)申請(qǐng)資料的重要組成部分，對(duì)于中藥臨床試驗(yàn)和上市注冊(cè)申請(qǐng)的獲益-風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估具有不可替代的作用。我國(guó)新版的《藥品注冊(cè)管理辦法》實(shí)施對(duì)中藥注冊(cè)申報(bào)提出了新的要求。其中第八十八條規(guī)定[14]：“藥物臨床試驗(yàn)申請(qǐng)、藥物臨床試驗(yàn)期間的補(bǔ)充申請(qǐng)，在審評(píng)期間，不得補(bǔ)充新的技術(shù)資料；如需要開(kāi)展新的研究，申請(qǐng)人可以在撤回后重新提出申請(qǐng)”。在IND申請(qǐng)中，需要一次性提交完整的非臨床研究資料，在IND審評(píng)過(guò)程中如果發(fā)現(xiàn)非臨床研究資料不完整或存在重要缺陷，無(wú)法通過(guò)補(bǔ)充資料要求提交新的技術(shù)資料，這樣從而影響了申報(bào)進(jìn)度，使申請(qǐng)人花費(fèi)了更高的時(shí)間和資金成本。為避免這種情況發(fā)生，鼓勵(lì)申請(qǐng)人在注冊(cè)申報(bào)前提交全部非臨床研究資料進(jìn)行溝通交流，藥理毒理審評(píng)部門(mén)將對(duì)資料進(jìn)行全面審核，如發(fā)現(xiàn)資料存在缺陷會(huì)告知申請(qǐng)人完善資料后進(jìn)行申報(bào)。

總之，在中藥注冊(cè)申報(bào)中，申請(qǐng)人需要根據(jù)相關(guān)法規(guī)要求，參照中藥新藥研究各種技術(shù)指導(dǎo)原則，根據(jù)藥品非臨床研究的階段性，遵循品種自身的特點(diǎn)和臨床定位，逐步開(kāi)展或完善中藥非臨床研究，確保非臨床研究資料對(duì)于注冊(cè)申報(bào)的支持性，以促進(jìn)有臨床價(jià)值的中藥盡早開(kāi)展臨床試驗(yàn)和/或上市，或完善已上市品種安全性信息，更好地指導(dǎo)臨床安全用藥。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突

[1] 國(guó)家藥品監(jiān)督管理局. 2020年度藥品審評(píng)報(bào)告[EB/OL]. [2021-06-21]. https://www. nmpa. gov. cn/xxgk/fgwj/gzwj/gzwjyp/20210621142436183. html.

[2] 國(guó)家藥品監(jiān)督管理局. 2021年度藥品審評(píng)報(bào)告[EB/OL]. [2021-06-01]. https://www. nmpa. gov. cn/xxgk/fgwj/gzwj/gzwjyp/20220601110541120. html.

[3] 國(guó)家藥品監(jiān)督管理局. 國(guó)家藥監(jiān)局關(guān)于發(fā)布《中藥注冊(cè)分類(lèi)及申報(bào)資料要求》的通告(2020 年第 68 號(hào))[EB/OL]. [2020-09-28]. https://www. nmpa. gov.cn / xxgk/ggtg/qtggtg/20200928164311143. html.

[4] 國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心. 國(guó)家藥監(jiān)局藥審中心關(guān)于發(fā)布《基于人用經(jīng)驗(yàn)的中藥復(fù)方制劑新藥臨床研發(fā)指導(dǎo)原則(試行)》《基于“三結(jié)合”注冊(cè)審評(píng)證據(jù)體系下的溝通交流指導(dǎo)原則(試行)》的通告(2022年第24號(hào)) [EB/OL]. [2022-04-29]. https://www. cde. org. cn/main/news/viewInfoCommon/8a1682a8d37494732f7f441dd11f5af6.

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[11] 國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心. 中藥新藥用于慢性便秘臨床研究技術(shù)指導(dǎo)原則[EB/OL]. [2020-12-30]. https://www.cde.org.cn/main/news/viewInfoCommon/45fff9f1ce5a1e70079ddbc2663f336d.

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[13] 藥品注冊(cè)管理辦法 [S]. 2020: 236.

Discussion of common problems in nonclinical study reports in the registration of traditional Chinese medicine

ZHOU Zhi-xing, HUANG Fang-hua

Center for Drug Evaluation, National Medical Products Administration, Beijing 100022, China

In recent years, China has successively introduced policies to support the traditional Chinese medicine (TCM) industry, which has brought new development opportunities for research and development (R&D) of new TCMs. In September 2020, the National Medical Products Administration released, which put forward new requirements for the registration declarations of TCMs. As an essential part of information in the registration of TCMs, the nonclinical study reports are one of the most important of evidences for efficacy and safety of investigational new drug or new drug application of TCM. By combining,this article analyzed and discussed the common problems that were found in TCMs application, so as to provide a reference for the R&D and registration of TCM.

traditional Chinese medicine; registration declaration; nonclinical study; efficacy; safety

R286

A

0253 - 2670(2022)15 - 4905 - 10

10.7501/j.issn.0253-2670.2022.15.034

2022-03-06

周植星，男，博士，副研究員，主要從事新藥藥理毒理審評(píng)工作。E-mail: zhouzhx@cde.org.cn

通信作者：黃芳華，女，博士，主任藥師，主要從事新藥藥理毒理審評(píng)工作。Tel: (010)85243169 E-mail: huangfh@cde.org.cn

[責(zé)任編輯 時(shí)圣明]