胡黃連葫蘆烷型四環(huán)三萜類化合物及其生物活性的研究進(jìn)展

吉海杰，郝淑蘭，呂 林，王淑敏，王晞星*，唐旭東, 4*

胡黃連葫蘆烷型四環(huán)三萜類化合物及其生物活性的研究進(jìn)展

吉海杰1, 2，郝淑蘭1，呂 林3，王淑敏1，王晞星1*，唐旭東3, 4*

1. 山西省中醫(yī)藥研究院&山西省中醫(yī)院，山西 太原 030012 2. 中國中醫(yī)科學(xué)院博士后流動站，北京 100700 3. 中國中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院，北京 100091 4. 中國中醫(yī)科學(xué)院，北京 100700

胡黃連為中醫(yī)臨床清虛熱要藥，目前一般認(rèn)為其功效與環(huán)烯醚萜類、苯乙醇糖苷類和酚苷類化合物相關(guān)，而對于胡黃連所含葫蘆烷型四環(huán)三萜類化合物及其生物活性關(guān)注較少。研究表明含有α,β-不飽和酮結(jié)構(gòu)的葫蘆烷型四環(huán)三萜屬于邁克爾反應(yīng)受體小分子，具有抗腫瘤等重要藥理活性。對胡黃連中的葫蘆烷型四環(huán)三萜類化合物進(jìn)行綜述，一方面比較了2種基原胡黃連所含葫蘆烷型四環(huán)三萜類化合物的差異，另一方面對此類化合物的生物活性研究進(jìn)行總結(jié)，為深入探索胡黃連功效的物質(zhì)基礎(chǔ)提供參考。

印度胡黃連；西藏胡黃連；葫蘆烷型四環(huán)三萜；2--glucoside-picracin；細(xì)胞毒性；免疫調(diào)節(jié)

胡黃連為中醫(yī)臨床常用的清虛熱藥，其性寒，味苦，歸肝、胃、大腸經(jīng)，具有清熱涼血、燥濕消疳等功效[1]?！短菩滦薇静荨酚涊d胡黃連“出波斯國，生海畔陸地，八月上旬采”。宋代《開寶本草》則記載胡黃連為“割孤露澤”。20世紀(jì)70年代以前我國所用胡黃連為主產(chǎn)印度的玄參科胡黃連屬植物胡黃連Royle ex Benth的干燥根莖，又稱印度胡黃連。1965年我國生藥學(xué)家在西藏和云南西北部發(fā)現(xiàn)了其同屬近緣植物胡黃連Pennell，因該植物根莖在生藥形態(tài)、組織、苦味度及化學(xué)成分等方面與印度胡黃連非常相似，被命名為西藏胡黃連[2]。《中國藥典》從1977年版開始以西藏胡黃連取代印度胡黃連，從而結(jié)束了胡黃連依賴進(jìn)口的歷史。

大量研究表明，2種基原胡黃連均含有環(huán)烯醚萜、葫蘆烷型四環(huán)三萜、苯乙醇糖苷和酚苷等化合物，另外還含有酚酸如香草酸和肉桂酸等[3-4]。現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，胡黃連具有保肝利膽、調(diào)節(jié)血脂、抗哮喘、抗炎和降血糖等作用[5]。目前多認(rèn)為胡黃連功效與環(huán)烯醚萜、苯乙醇糖苷和酚苷類等化合物相關(guān)，而對葫蘆烷型四環(huán)三萜類化合物及其生物活性關(guān)注較少。葫蘆烷型四環(huán)三萜作為一類天然存在的邁克爾反應(yīng)受體小分子，廣泛存在于天花粉、瓜蒂、雪膽、藥西瓜、羅漢果等多種中藥[6]，具有抗腫瘤、保肝、抗炎、抗生育及胃腸刺激等作用[7]，提示胡黃連中葫蘆烷型四環(huán)三萜類化合物的研究應(yīng)該得到重視。既往文獻(xiàn)對胡黃連的化學(xué)成分及藥理研究均未嚴(yán)格區(qū)分基原，本文重點(diǎn)對2種基原胡黃連中的葫蘆烷型四環(huán)三萜類化合物及其生物活性的研究進(jìn)行系統(tǒng)綜述。

1 化學(xué)成分

葫蘆烷型四環(huán)三萜是一類19-甲基結(jié)合在C-9位的高度氧化植物次生物質(zhì)，由氧化鯊烯演變?yōu)殓摅w的中間體，再經(jīng)葫蘆素烷醇合成酶生成葫蘆素烷醇，進(jìn)一步氧化形成[8]。葫蘆烷型四環(huán)三萜的基本骨架為9β-甲基-19-降羊毛甾烷-5-烯，見圖1。其結(jié)構(gòu)特點(diǎn)為C8-β-H、C9-β-CH3、C10-α-H、C13-β-CH3、C14-α-CH3以及C17-α側(cè)鏈。根據(jù)C-2、C-3、C-11的官能團(tuán)及C-17側(cè)鏈差異可分為12大類，包括葫蘆素A～T等[9]。

圖1 葫蘆烷型四環(huán)三萜的基本骨架

胡黃連中葫蘆烷型四環(huán)三萜多采用甲醇或乙醇提取，濃縮后經(jīng)氯仿或醋酸乙酯萃取進(jìn)一步經(jīng)硅膠或氧化鋁柱色譜分離。根據(jù)其所含α、β-不飽和酮結(jié)構(gòu)在228～230 nm處有最大吸收的特點(diǎn)，可采用高效液相色譜-紫外檢測法進(jìn)行純化及含量測定。如圖2所示，目前從胡黃連中共分離鑒定出29個葫蘆烷型四環(huán)三萜類化合物，母核結(jié)構(gòu)中C-2、C-3、C-16位均被氧化，如C-2位均為β-OH，C-3位為β-OH或羰基，C-16位則均為α-OH，而部分化合物C-11位為羰基，其中C2-OH性質(zhì)活潑易與葡萄糖形成2β--吡喃葡萄糖氧四環(huán)三萜類葫蘆烷型皂苷。根據(jù)C-2、C-3、C-11和C-16氧化程度及C-17側(cè)鏈中C-22、C-23和C-25官能團(tuán)差異可將胡黃連葫蘆烷型四環(huán)三萜進(jìn)一步分類：化合物3～5、16和28屬于葫蘆素B族衍生物，如化合物3為葫蘆素B葡萄糖苷，化合物4為二氫葫蘆素B葡萄糖苷,化合物5為去乙酰氧基葫蘆素B葡萄糖苷；化合物10～12及18屬于葫蘆素D族衍生物，如化合物18為葫蘆素D葡萄糖苷；化合物13～15及17屬于葫蘆素F族衍生物，其中化合物17為葫蘆素F葡萄糖苷；化合物1、2、6～9、19～27及29均屬于O、P和Q族衍生物，其中化合物6為葫蘆素Q葡萄糖苷。另外因C23-C24位不飽和鍵的存在可出現(xiàn)順反異構(gòu)體，同側(cè)者為型，異側(cè)者則為型。由圖2可以看出，胡黃連中葫蘆烷型四環(huán)三萜類化合物多為E型，如化合物1、3、6～9、17、18和25，屬于Z型的包括化合物10、15、19，而化合物1與化合物19則互為順反異構(gòu)體，這也提示在提取分離此類化合物時需要注意順反異構(gòu)體的轉(zhuǎn)化。

從基原角度來看，印度胡黃連中分離出的首個葫蘆烷型四環(huán)三萜為化合物1[10]，這也是西藏胡黃連中報(bào)道的首個葫蘆素[11]，其C-25位脫去乙?；鶆t為化合物7，2種基原胡黃連也均有報(bào)道[12-13]，但上述2個化合物相應(yīng)的苷元化合物8和化合物9僅在西藏胡黃連有報(bào)道[14]，印度胡黃連含有25種葫蘆烷型四環(huán)三萜，而西藏胡黃連僅含有11種。構(gòu)效關(guān)系研究表明，葫蘆烷型四環(huán)三萜C11-OH處于α構(gòu)型則味甜，處于β構(gòu)型或C-11為羰基則味苦[15]。印度胡黃連所含25個化合物的C-11為羰基或飽和烴，而西藏胡黃連中11個化合物的C-11則均為飽和烴，均具有苦味。另外，印度胡黃連所含化合物11～14的R3側(cè)鏈上C-20與C-24形成環(huán)氧結(jié)構(gòu)[16]，其余則均為支鏈結(jié)構(gòu)。有研究采用高效液相色譜-質(zhì)譜方法從印度胡黃連中可同時檢測出已報(bào)道25個葫蘆烷型四環(huán)三萜中的18個化合物[17]，提示可圍繞這些化合物的差異構(gòu)建基原鑒別方法，另一方面也可以采用DNA分子標(biāo)記技術(shù)探索兩者的基因差異，以豐富傳統(tǒng)基原鑒定方法[18]。另有研究報(bào)道采用薄層色譜方法發(fā)現(xiàn)印度胡黃連抗腫瘤活性部位含有葫蘆素B和E等[19]，但因未分離出相應(yīng)單體化合物，故未收錄。胡黃連中的葫蘆烷型四環(huán)三萜類化合物見表1和圖2。

表1 胡黃連中的葫蘆烷型四環(huán)三萜類化合物

a-印度胡黃連 b-西藏胡黃連

>a-b-

圖2 胡黃連中葫蘆烷型四環(huán)三萜類化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)

2 生物活性

研究發(fā)現(xiàn)，含有親電共軛體系的邁克爾反應(yīng)受體分子能與半胱氨酸殘基中的巰基發(fā)生邁克爾加成反應(yīng)，形成共價(jià)鍵進(jìn)而產(chǎn)生重要的生物學(xué)效應(yīng)[26]。葫蘆烷型四環(huán)三萜C-17位側(cè)鏈上多含有α、β-不飽和酮結(jié)構(gòu)，屬于天然邁克爾反應(yīng)受體，具有抗腫瘤、抗炎和保肝等作用[27]，其抗腫瘤活性尤為突出[28-29]，為胡黃連中葫蘆烷型四環(huán)三萜類化合物的生物活性研究提供了線索。

2.1 細(xì)胞毒性

葫蘆素B、D、E、Q和R等具有廣譜抗腫瘤作用，可誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡、自噬、細(xì)胞周期阻滯和破壞細(xì)胞骨架等[30]，其中以葫蘆素B抗腫瘤作用研究較多[31]。構(gòu)型關(guān)系研究表明，葫蘆素B、二氫葫蘆素B、葫蘆素D和二氫葫蘆素D的細(xì)胞毒性作用由強(qiáng)到弱[32-33]，提示母核骨架中C22-C24位α、β-不飽和酮結(jié)構(gòu)和C-25位乙酰氧基是細(xì)胞毒性的必需基團(tuán)。Janus激酶（Janus-activated kinase，JAK）/信號傳導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活子（signal transducer and activator of transcription，STAT）信號通路與腫瘤發(fā)生、侵襲和轉(zhuǎn)移關(guān)系密切，其中以JAK2-STAT3信號通路研究最為廣泛。體外培養(yǎng)肺癌A549細(xì)胞研究表明，葫蘆素Q可選擇性抑制p-STAT3誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，而對p-JAK2水平無影響，葫蘆素A則相反；而葫蘆素B、E和I對兩者均具有抑制作用；初步構(gòu)效研究表明葫蘆素抑制兩者的活性與其結(jié)構(gòu)中C-3和C-11位基團(tuán)相關(guān)，C-3位羰基轉(zhuǎn)化為羥基則抑制JAK2活化，而C-11位為羥基則無STAT3抑制活性[34]。

胡黃連含有多種四環(huán)三萜類葫蘆烷型皂苷，如葫蘆素B糖苷（3）、二氫葫蘆素B糖苷（4）、葫蘆素Q糖苷（6）及葫蘆素D糖苷（18）等。研究發(fā)現(xiàn)化合物3對多種瘤株殺傷活性均較其苷元葫蘆素B顯著降低，此現(xiàn)象也存在于化合物18與其苷元葫蘆素D[25,33]，提示葫蘆素C2-OH與葡萄糖形成皂苷后細(xì)胞毒減弱。由于人體缺乏將葫蘆素糖苷轉(zhuǎn)化為苷元的酶，有研究從土壤和污水樣品中分離純化得到45株霉菌和放線菌株，成功篩選到1種可將葫蘆素B糖苷轉(zhuǎn)化為葫蘆素B的鏈霉菌[35]。另外化合物8和9體外60 μmol/L對T細(xì)胞未見明顯細(xì)胞毒作用[14]，前者成苷后的化合物1體外100 μmol/L對成纖維細(xì)胞也未見明顯毒性[36]。

2.2 免疫調(diào)節(jié)

大量研究已證實(shí)胡黃連具有免疫調(diào)節(jié)和抗炎作用，如印度胡黃連提取物對綿羊紅細(xì)胞誘導(dǎo)的小鼠遲發(fā)型超敏反應(yīng)具有明顯抑制作用[37]，西藏胡黃連乙醚提取物可抑制補(bǔ)體系統(tǒng)的經(jīng)典激活途徑、多形核白細(xì)胞的呼吸爆發(fā)和有絲分裂原誘導(dǎo)的T淋巴細(xì)胞增殖，并可抑制角叉菜膠致小鼠足腫脹，而乙醚提取物中所含羅布麻寧、草夾竹桃苷及胡黃連苷Ⅱ均無上述生物活性[38]。體外以植物血凝素誘導(dǎo)的T細(xì)胞增殖模型研究西藏胡黃連中化合物8、9的活性，發(fā)現(xiàn)二者抑制T細(xì)胞增殖的半數(shù)抑制濃度（half-maximal inhibitory concentration，IC50）均為1 μmol/L[14]。提示葫蘆烷型四環(huán)三萜類化合物可能是胡黃連發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用的活性成分，也為其用于治療以T細(xì)胞介導(dǎo)為主的自身免疫性疾病提供初步依據(jù)。

2.3 抗瘧疾

瘧疾是一種經(jīng)蚊叮咬或輸入帶瘧原蟲的血液而感染瘧原蟲的蟲媒傳染病?！侗静菥V目》記載具有治療瘧疾的中草藥多達(dá)174種，20世紀(jì)70年代屠呦呦科研團(tuán)隊(duì)受《肘后備急方》啟發(fā)，采用低沸點(diǎn)溶劑乙醚成功從青蒿中提取分離到具有抗瘧活性的青蒿素，因此獲得2015年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎。最近有學(xué)者采用惡性瘧原蟲3D7對有抗瘧疾功效的中藥進(jìn)行篩選研究，從胡黃連抗瘧疾活性部位分離到的10個化合物中以化合物1活性較好，其抑制瘧原蟲的IC50為（8.3±0.6）μmol/L，而其他包括化合物25在內(nèi)的9個化合物的IC50均＞25 μmol/L，比較化合物1與25發(fā)現(xiàn)C22-C24位α、β-不飽和酮結(jié)構(gòu)為葫蘆烷型四環(huán)三萜抗瘧疾活性的必要基團(tuán)[36]。盡管青蒿素及其衍生物是抗瘧疾的一線藥物，但抗瘧藥的耐藥性是一個棘手而普遍存在的科學(xué)難題，相關(guān)機(jī)制的闡明及新型先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)對于臨床破解耐藥及提高抗瘧療效同樣重要。胡黃連中葫蘆烷型四環(huán)三萜抗瘧疾活性的發(fā)現(xiàn)為抗瘧藥物設(shè)計(jì)與研究提供了新的方向。

2.4 促進(jìn)膠原合成

胡黃連作為“胡藥”自中古時期從古印度引入，據(jù)考證阿育吠陀醫(yī)學(xué)將胡黃連用于皮膚病的治療[39]，但其物質(zhì)基礎(chǔ)不明確。膠原蛋白是機(jī)體結(jié)締組織的重要組成部分，廣泛存在于皮膚、骨骼、肌肉、軟骨和關(guān)節(jié)等組織，主要由成纖維細(xì)胞合成與分泌，多種酶參與其分解代謝，其中以膠原酶的作用最為突出。近年來有研究采用人成纖維細(xì)胞評價(jià)印度胡黃連中多種化合物對膠原蛋白合成的影響，發(fā)現(xiàn)化合物3、24在10～30 μmol/L可促進(jìn)膠原蛋白合成，而化合物18、23、29則無明顯作用，同時這些合物對膠原酶均無明顯抑制作用[25]。該研究為探索胡黃連外用治療皮膚疾病及美容養(yǎng)顏提供了線索，進(jìn)一步豐富《唐本草》中胡黃連“益顏色”的中醫(yī)科學(xué)內(nèi)涵。

3 結(jié)語與展望

胡黃連富含環(huán)烯醚萜苷類化合物，《中國藥典》2020年版規(guī)定胡黃連苷I、II總量不得少于9.0%[40]，而葫蘆烷型四環(huán)三萜類化合物含量相對較低，故長期以來人們對胡黃連中該類成分及其生物活性關(guān)注較少?，F(xiàn)代藥理研究表明葫蘆烷型四環(huán)三萜類化合物具有抗腫瘤、抗炎和保肝等作用，提示此類化合物或?yàn)楹S連功效物質(zhì)基礎(chǔ)之一。目前報(bào)道胡黃連含有29種葫蘆烷型四環(huán)三萜類化合物，且多以葡萄糖苷化合物形式存在，同時印度胡黃連較西藏胡黃連含有較多種類葫蘆烷型四環(huán)三萜，其中2--glucoside-picracin（1）等7種為兩者共有，而對于2種基原中葫蘆烷型四環(huán)三萜類化合物含量比較有待于進(jìn)一步研究；另一方面胡黃連中葫蘆烷型四環(huán)三萜皂苷細(xì)胞毒性較相應(yīng)苷元減弱，同時具有免疫調(diào)節(jié)、抗瘧疾及促進(jìn)膠原蛋白合成等生物活性。另外有學(xué)者在長期的臨床實(shí)踐中發(fā)現(xiàn)胡黃連免煎劑具有未被傳統(tǒng)本草學(xué)著作記載的瀉下功效[41]，而瀉下成分仍不明確。因此，深入研究胡黃連中葫蘆烷型四環(huán)三萜類化合物的生物活性及作用機(jī)制，對于闡明胡黃連傳統(tǒng)功效物質(zhì)基礎(chǔ)及探索新的藥理作用具有重要意義。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突

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[41] 趙懷舟, 王小蕓, 馮文海, 等. 胡黃連免煎劑的瀉下作用 [J]. 山西中醫(yī), 2016, 32(2): 49-51.

Research progress on cucurbitane-type tetracyclic triterpenes inand their bioactivities

JI Hai-jie1, 2, HAO Shu-lan1, LYU Lin3, WANG Shu-min1, WANG Xi-xing1, TANG Xu-dong3, 4

1. Shanxi Province Academy of Traditional Chinese Medicine, Shanxi Traditional Chinese Medical Hospital, Taiyuan 030012, China 2. Postdoctoral Research Station, China Academy of Chinese Medical Sciences, Beijing 100700, China 3. Xiyuan Hospital, China Academy of Chinese Medical Sciences, Beijing 100091, China 4. China Academy of Chinese Medical Sciences, Beijing 100700, China

Huhuanglian () is used for clearing asthenic fever in traditional Chinese medicine. It has been believed that these effects are related with iridoids, phenylethanol glycosides and phenolic glycosides in. However, there is little attention on cucurbitane-type tetracyclic triterpenoids and their bioactivities. Studies have shown that cucurbitacins containing α, β-unsaturated ketones belong to Michael reaction receptor molecules, which exert important pharmacological activities such as anti-tumor. Cucurbitane-type tetracyclic triterpenes inare reviewed in this paper. The distinction in cucurbitacins betweenofandand bioactivities of cucurbitacins are systematacially summarized, in order to provide reference for further exploring material basis of efficacy of.

Royle ex Benth;Pennell; cucurbitane-type tetracyclic triterpenoids; 2--glucoside-picracin; cytotoxicity; immunoregulation

R282.710.5

A

0253 - 2670(2022)15 - 4875 - 07

10.7501/j.issn.0253-2670.2022.15.031

2022-02-18

科技部國家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃項(xiàng)目（2019YFC1709600）；國家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目（81873297）；國家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目（81973672）

吉海杰（1982—），男，醫(yī)學(xué)博士，主要從事中藥藥效物質(zhì)基礎(chǔ)及機(jī)制研究。E-mail: jihaijie82@hotmail.com

通信作者：王晞星，國醫(yī)大師，主任醫(yī)師，主要從事中醫(yī)藥防治腫瘤病臨床與基礎(chǔ)研究。E-mail: wangxx315@163.com

唐旭東，國際歐亞科學(xué)院院士，主任醫(yī)師，博士生導(dǎo)師，主要從事中醫(yī)藥防治消化系統(tǒng)疾病臨床與基礎(chǔ)研究。E-mail: txdly@sina.com

[責(zé)任編輯 崔艷麗]