何文廣 劉小梨 謝意程

廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第四醫(yī)院普外科，廣州 511300

半夏瀉心湯是我國古老的經(jīng)典名劑之一，最初起源于東漢張仲景編著的《傷寒雜病論》［1］，內(nèi)曰：“傷寒五六日，嘔而發(fā)熱者，柴胡湯證具，而以他藥下之……柴胡不中用之，宜半夏瀉心湯?！倍诖苏撝幸彩紫忍岢隽税胂臑a心湯的用法及用量：“半夏（半升，洗），黃芩，干姜，人參，甘草（炙，各三兩），黃連（一兩），大棗（十二枚，擘）上七味，以水一斗，煮取六升，去滓，再煮取三升，溫服一升，日三服”。即半夏瀉心湯由半夏、黃芩、干姜、人參、炙甘草、黃連、大棗這七味藥物組成，主治寒熱雜錯(cuò)之痞證。越來越多的研究表明，半夏瀉心湯在臨床中得到越來越多的應(yīng)用，尤其在消化道領(lǐng)域。因此，探討半夏瀉心湯在消化道疾病臨床實(shí)踐中的應(yīng)用價(jià)值以及作用機(jī)制對(duì)提高患者整體治療質(zhì)量、探索研究開展方向均具有積極意義。本文通過收集國內(nèi)外研究進(jìn)展對(duì)這一問題作一綜述，為臨床治療提供更多參考依據(jù)。

半夏瀉心湯的發(fā)展及常見臨床應(yīng)用

隨著方劑的流傳，后世逐漸對(duì)半夏瀉心湯做了延伸，其藥物組成、用量及用法可能與初次略有不同。有文獻(xiàn)搜集到有關(guān)半夏瀉心湯近400條古籍文獻(xiàn)記載，分析發(fā)現(xiàn)后世的半夏瀉心湯方中，91.46%的藥物組成與《傷寒雜病論》所載的7味藥完全相同，并且后續(xù)的相關(guān)論著中也有效擴(kuò)大了半夏瀉心湯的使用范圍，體現(xiàn)了中醫(yī)學(xué)“異病同治”的理論［2］。而在方劑炮制上，后世也改善了制作、煎煮或服用方法，以盡可能降低毒性和提高藥效?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)亦證實(shí)半夏瀉心湯具有廣泛作用，因此，2018年半夏瀉心湯就被國家中醫(yī)藥管理局納入到《古代經(jīng)典名方目錄（第一批）》［3］中，臨床中常用于治療急慢性胃炎、慢性腸炎、結(jié)腸炎、消化性潰瘍、消化不良、胃腸功能紊亂及嘔吐等胃腸道疾?。?］。由于其良好的療效，在消化道腫瘤治療方面也得到越來越多的探索和應(yīng)用。

半夏瀉心湯用于治療良性消化性疾病的臨床進(jìn)展

范玉霞等［5］選取98例消化性潰瘍患者作為研究對(duì)象，將其隨機(jī)分成對(duì)照組和觀察組，前者采用三聯(lián)療法治療，而后者在此基礎(chǔ)上聯(lián)合半夏瀉心湯，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合了半夏瀉心湯治療的患者相比采用常規(guī)西藥治療者有效率顯著增高（95.92%比79.59%，P＜0.05）；治療后觀察組患者上腹疼痛、噯氣、反酸、嘔吐等癥狀評(píng)分均低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）；停藥1年后，觀察組復(fù)發(fā)率顯著低于對(duì)照組（2.04%比12.24%，P＜0.05）。另有其余若干針對(duì)消化性潰瘍的報(bào)道也得出相似結(jié)論［6-7］，均發(fā)現(xiàn)加入了半夏瀉心湯治療的療效顯著優(yōu)于常規(guī)西藥治療。

邵明水［8］將胃炎患者分成兩組進(jìn)行治療，予以常規(guī)西藥治療的患者為對(duì)照組，在對(duì)照組基礎(chǔ)上加入半夏瀉心湯治療的患者為觀察組，結(jié)果顯示：觀察組治療有效率為93.3%，明顯高于對(duì)照組的60.0%（P＜0.05）。吳拓生［9］選取114例慢性萎縮性胃炎患者為研究對(duì)象，對(duì)照組采用常規(guī)四聯(lián)療法，而試驗(yàn)組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上聯(lián)合半夏瀉心湯治療，結(jié)果提示：試驗(yàn)組和對(duì)照組治療有效率分別為94.74%和71.93%（P＜0.05）。更有薈萃分析檢索了Ovid、Embase、PubMed、Cochrane Library、萬方、VIP（中文科學(xué)期刊數(shù)據(jù)庫）和CNKI（中國國家知識(shí)基礎(chǔ)設(shè)施）等7個(gè)電子數(shù)據(jù)庫，納入了26個(gè)隨機(jī)臨床試驗(yàn)（共1985例慢性萎縮性胃炎患者）進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)與中成藥+西藥相比，半夏瀉心湯治療效果更佳（RR1.29，95%CI1.24～1.35，P＜0.0001）并且安全性更高（MD0.33，95%CI0.18～0.58，P=0.002），其對(duì)于胃脹痛和打嗝等癥狀評(píng)分也有改善；此外，半夏瀉心湯在抑制幽門螺桿菌、改善幽門螺桿菌相關(guān)炎癥、減輕腺體萎縮、腸化生和胃黏膜異型增生的程度方面更為有效［10］。以上均表明在西醫(yī)常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加入半夏瀉心湯治療胃炎患者的有效率更高，同時(shí)不良反應(yīng)更少，值得在臨床中進(jìn)一步推廣和應(yīng)用。

另外，半夏瀉心湯在治療潰瘍性結(jié)腸炎方面也具有良好的應(yīng)用前景。彭紅瓊［11］將64例患者分為兩組，均用柳氮磺砒啶治療，治療組加用半夏瀉心湯，結(jié)果顯示：治療組有效率93.5%，對(duì)照組81.8%，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。另有其他相關(guān)研究同樣證實(shí)半夏瀉心湯配合西藥柳氮磺砒啶治療能有效改善癥狀和促進(jìn)腸道黏膜病變，與單用西藥的有效率和臨床治愈率比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）［12］。

半夏瀉心湯用于治療良性消化性疾病的作用機(jī)制

Liu等［13］通過廣泛收集中藥及中藥復(fù)方相關(guān)基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)研究，總結(jié)出中藥涉及到的10種與逆轉(zhuǎn)或延緩慢性萎縮性胃炎進(jìn)展的信號(hào)通路，包括NF-κB信號(hào)通路、PI3K/AKT/mTOR信號(hào)通路、Wnt/β-連環(huán)蛋白信號(hào)通路、JAK/STAT信號(hào)通路等，發(fā)現(xiàn)中藥對(duì)信號(hào)通路的調(diào)節(jié)機(jī)制往往是多因素、多途徑的。故而半夏瀉心湯治療胃腸道系統(tǒng)疾病的機(jī)制同樣具有多樣性和多靶點(diǎn)，對(duì)消化道組織細(xì)胞的增殖、分化、凋亡及轉(zhuǎn)化等過程均發(fā)揮一定影響，對(duì)消化道疾病的防治具有重要意義。

現(xiàn)代藥理學(xué)表明，半夏瀉心湯可以通過抑制幽門螺旋桿菌以及降低血清腫瘤壞死因子α（TNF-α）起到保護(hù)和修復(fù)胃黏膜的作用，并且它可以通過雙向的調(diào)節(jié)機(jī)制恢復(fù)胃腸道動(dòng)力，消除相關(guān)炎性反應(yīng)［14-16］。此外，半夏瀉心湯保護(hù)胃黏膜的作用機(jī)制還可能與下調(diào)表皮生長因子（EGF）、上調(diào)前列腺素Ⅰ（PGⅠ）和胃泌素（GS）的表達(dá)相關(guān)［17］。而Bai等［18］選用60只6周齡健康大鼠建立慢性萎縮性胃炎后，分別以3種不同劑量（6、12、24 g·kg-1·d-1）的半夏瀉心湯對(duì)大鼠進(jìn)行灌胃治療，并在24周后對(duì)大鼠實(shí)施安樂死以收集胃組織標(biāo)本，結(jié)果顯示：3種劑量的半夏瀉心湯均能顯著逆轉(zhuǎn)慢性萎縮性胃炎造成的不良反應(yīng)，與對(duì)照組相比，服用半夏瀉心湯的大鼠炎癥細(xì)胞浸潤減少，胃黏膜形態(tài)改善、厚度增加，胃腺體數(shù)量增加，血清胃泌素水平升高，炎癥分級(jí)明顯降低（均P＜0.01），表明半夏瀉心湯抗炎作用顯著，對(duì)慢性萎縮性胃炎療效良好，有利于阻止其進(jìn)展為早期胃癌。另外，半夏瀉心湯降低Nrf2的轉(zhuǎn)錄活性，關(guān)閉Nrf2信號(hào)通路，降低NQO1、GST的表達(dá)水平，實(shí)現(xiàn)正常的氧化-抗氧化平衡可能是其治療慢性萎縮性胃炎的作用機(jī)制之一［19］。

另有研究證實(shí)：半夏瀉心湯可以通過抑制TLRs/NF-κB通路改善感染幽門螺旋桿菌大鼠的炎癥介質(zhì)釋放從而發(fā)揮抗炎作用［20］。徐鳳等［21］通過建立三硝基苯磺酸（TNBS）誘導(dǎo)小鼠實(shí)驗(yàn)性潰瘍性結(jié)腸炎模型，發(fā)現(xiàn)給予半夏瀉心湯治療的潰瘍性結(jié)腸炎模型小鼠ZO-1和Occludin的表達(dá)水平顯著升高，提示半夏瀉心湯可能是通過升高這兩者的表達(dá)以保護(hù)潰瘍性結(jié)腸炎的黏膜屏障。

半夏瀉心湯用于治療惡性消化道疾病的臨床進(jìn)展

由于半夏瀉心湯治療胃腸道疾病具有良好療效，臨床中目前也考慮將其用于改善腫瘤化療引起的胃腸道反應(yīng)。呼永華和薛文翰［22］發(fā)現(xiàn)在采用半夏瀉心湯及托烷司瓊治療的治療組中，患者化療后第5天食欲不振及惡心嘔吐有效控制率達(dá)95.0%，明顯高于只采用托烷司瓊治療的對(duì)照組（65.1%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。龔儀棠［23］將接受化療后出現(xiàn)胃腸道反應(yīng)的120例腫瘤患者隨機(jī)分為兩組，對(duì)照組采用常規(guī)西醫(yī)治療，觀察組患者在西醫(yī)基礎(chǔ)上聯(lián)合半夏瀉心湯治療，結(jié)果顯示觀察組和對(duì)照組治療有效率分別為96.67%和86.67%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。Li等［24］開展了一項(xiàng)前瞻性非隨機(jī)對(duì)照研究，納入80例Ⅲ期結(jié)腸癌術(shù)后出現(xiàn)寒熱錯(cuò)雜征的患者，將其分為試驗(yàn)組（半夏瀉心湯+化療）和對(duì)照組，發(fā)現(xiàn)試驗(yàn)組中94.3%的患者的寒熱錯(cuò)雜征癥狀改善，而對(duì)照組僅為62.2%（P＜0.05），試驗(yàn)組患者的中位無疾病生存期也遠(yuǎn)高于對(duì)照組（22.371個(gè)月比13.932個(gè)月），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。因此，半夏瀉心湯聯(lián)合化療治療結(jié)腸癌患者可以明顯減緩患者寒熱錯(cuò)雜征的臨床癥狀，并能夠有效減少化療相關(guān)不良反應(yīng)，提高患者生活質(zhì)量并且有效延長患者的無疾病生存期。

半夏瀉心湯用于治療惡性消化道疾病的臨床進(jìn)展

研究發(fā)現(xiàn)半夏瀉心湯里的多種單藥活性成分均可發(fā)揮抗腫瘤效應(yīng)，對(duì)小鼠體內(nèi)的癌細(xì)胞增殖生長具有強(qiáng)力抑制作用［21］。Yan等［25］選取50只SPF-BALB/c裸鼠建立結(jié)腸癌裸鼠模型，用試劑盒檢測血清超氧化物歧化酶（SOD）和丙二醛（MDA）以及檢測血清促炎細(xì)胞因子、相關(guān)凋亡蛋白、炎癥和氧化應(yīng)激蛋白的表達(dá)水平，半夏瀉心湯可以降低裸鼠體內(nèi)SOD、MDA含量以及血清中的促炎細(xì)胞因子；蛋白印跡顯示，不同濃度半夏瀉心湯可增加Bax、Caspase-3、Caspase-9的蛋白表達(dá)，而Bcl-2的表達(dá)則降低；結(jié)果發(fā)現(xiàn)半夏瀉心湯通過凋亡途徑和MAPK/NFkB途徑對(duì)SW-480結(jié)腸癌裸鼠移植瘤有明顯的抑瘤作用。羅玉婷等［26］發(fā)現(xiàn)半夏瀉心湯部分成分與SRC、STAT3、TNF、IL6等靶點(diǎn)有較強(qiáng)親和能力，因此其可能通過抑制細(xì)胞增值、調(diào)控細(xì)胞周期、誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡及抗炎作用起到抗結(jié)腸癌作用；運(yùn)用藥理學(xué)網(wǎng)絡(luò)和分子對(duì)接方法，通過重要數(shù)據(jù)庫、中國藥典和文獻(xiàn)查閱，收集了半夏瀉心湯中7種中藥的化學(xué)成分和作用靶點(diǎn)，以探究其用于治療結(jié)腸癌的潛在分子機(jī)制；其預(yù)測結(jié)果表明，半夏瀉心湯共有190個(gè)活性成分和324個(gè)相應(yīng)靶點(diǎn)，涉及74個(gè)結(jié)腸癌潛在靶點(diǎn)；Cytoscape拓?fù)浞治鲲@示了11個(gè)關(guān)鍵靶點(diǎn)，如STAT3、TP53、AKT1、TNF、IL6和SRC，以及10個(gè)核心成分，如槲皮素、β-谷甾醇、黃芩素、小檗堿和6-姜辣素；在富集分析中，共獲得106個(gè)KEGG通路，主要涉及PI3 K-AKT信號(hào)通路、TNF信號(hào)通路和TP53信號(hào)通路；分子對(duì)接結(jié)果表明，黃芩素、小檗堿、甘草酸和6-姜辣素與SRC、STAT3、TNF和IL6有很高的親和力，提示半夏瀉心湯有抑制結(jié)腸癌細(xì)胞增殖、調(diào)節(jié)其細(xì)胞周期及誘導(dǎo)其凋亡的作用。

另外，崔國寧等［27］通過觀察半夏瀉心湯對(duì)骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞（BMSCs）外泌體與人胃癌細(xì)胞BGC-823增值的影響，發(fā)現(xiàn)半夏瀉心湯可抑制BMSCs外泌體誘導(dǎo)的BGC-823細(xì)胞增殖，其機(jī)制可能與下調(diào)Shh、Smo、Ptch1、Gli1及C-myc mRNA表達(dá)，抑制Shh信號(hào)通路有關(guān)。Feng等［28］研究了半夏瀉心湯在胃癌中作用程序性細(xì)胞死亡配體1（PD-L1）的調(diào)節(jié)機(jī)制，其收集了服用了方劑的胃癌患者的標(biāo)本和一般基線數(shù)據(jù)，用免疫組化監(jiān)測PD-L1、缺氧誘導(dǎo)因子1（HIF-1）、表皮生長因子受體（EGFR）、干擾素γ受體（IFNGR）和Toll樣受體4（TLR4）的表達(dá)，用酶聯(lián)免疫吸附測定檢測血清標(biāo)本中EGF、IFNG和白細(xì)胞介素6（IL-6）的表達(dá)，并同時(shí)進(jìn)行細(xì)胞實(shí)驗(yàn)和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)胃癌患者組織中PF-L1、HIF-1、EGFR、IFNGR和TLR的表達(dá)明顯增加，血清中EGF、IFNG和IL-6的表達(dá)增加，半夏瀉心湯及其主要成分對(duì)PD-L1調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)中每個(gè)通路的關(guān)鍵分子都有靶向作用。細(xì)胞實(shí)驗(yàn)表明，半夏瀉心湯可抑制PD-L1、HIF-1、EGFR和TLR4的表達(dá)，但對(duì)IFNGR的表達(dá)無明顯影響，從而抑制胃癌細(xì)胞增值和促進(jìn)細(xì)胞凋亡，該結(jié)果與胃癌小鼠的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果一致。因此，半夏瀉心湯可以對(duì)主要癌基因的多靶點(diǎn)、多途徑調(diào)控，從而抑制腫瘤細(xì)胞。

結(jié)論與展望

半夏瀉心湯對(duì)抑制胃液分泌等療效確切，對(duì)胃腸道有保護(hù)和調(diào)節(jié)功能。同時(shí)，本文總結(jié)了半夏瀉心湯通過抑制細(xì)胞增值、調(diào)節(jié)細(xì)胞周期、誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡和抗炎作用發(fā)揮抗癌效果，且是通過多成分、多靶點(diǎn)、多途徑的分子機(jī)制，因此用其治療化療所致的嘔吐在臨床中有非常廣泛的應(yīng)用前景?；诖?，筆者擬開展一項(xiàng)“半夏瀉心湯聯(lián)合谷氨酰胺對(duì)大鼠化療相關(guān)性腹瀉腸道屏障功能的影響”，以更深入地探索半夏瀉心湯在化療治療中的療效及作用機(jī)制。