高度近視患者SMILE與FS-LASIK術(shù)后角膜光密度的變化

陳 琳，薛雅珺，田 恬，蔡 博，李 帥，馬麗梅，秦藝璇，莊文娟

（1.寧夏醫(yī)科大學(xué)第三臨床醫(yī)學(xué)院，銀川 750001；2.寧夏回族自治區(qū)人民醫(yī)院寧夏眼科醫(yī)院，西北民族大學(xué)第一附屬醫(yī)院，銀川 750001）

近年來，飛秒激光小切口角膜基質(zhì)透鏡取出術(shù)（small incision lenticule extraction，SMILE）和飛秒激光制瓣準(zhǔn)分子激光原位角膜磨鑲術(shù)（femtosecond laser-assisted laser in situkeratomileusis，F(xiàn)S-LASIK）因其安全、有效、可預(yù)測[1-2]被屈光手術(shù)醫(yī)生及近視患者接受。既往研究[3]認(rèn)為，準(zhǔn)分子激光屈光性角膜切削術(shù)（photo refractive keratectomy，PRK）、FS-LASIK及SMILE手術(shù)前后角膜光密度無明顯變化，對(duì)角膜透明度影響較小。但近年來有文獻(xiàn)報(bào)道，高度近視患者本身角膜光密度就低于正常人群[4]，且SMILE及PRK術(shù)后角膜光密度與等效球鏡（spherical equivalent，SE）存在相關(guān)性[3，5]，因此對(duì)于高度近視患者行SMILE及FS-LASIK兩種不同角膜屈光手術(shù)后角膜光密度將會(huì)如何改變?nèi)孕柽M(jìn)一步研究。本研究旨在探討高度近視患者角膜激光術(shù)后光密度的變化，試圖從角膜光密度這一能客觀反映角膜透明性的指標(biāo)來指導(dǎo)臨床對(duì)于高度近視患者的屈光手術(shù)方案設(shè)計(jì)，以期使患者獲得最佳視覺質(zhì)量效果。

1 對(duì)象與方法

1.1 對(duì)象

回顧性分析2018年11月至2020年11月在寧夏眼科醫(yī)院視光中心就診且自愿行SMILE和FS-LASIK手術(shù)患者的相關(guān)資料。納入標(biāo)準(zhǔn):1）年齡在18～45歲；2）術(shù)前SE≥6.00 D；3）眼軸長度（axial length，AL）≥25 mm；4）術(shù)前最佳矯正視力（best corrected visual acuity，BCVA）≥0.5；5）術(shù)前軟性角膜接觸鏡停戴2周以上，硬性角膜接觸鏡停戴4周以上，角膜塑形鏡停戴3個(gè)月以上；6）術(shù)后1、3、6個(gè)月能定期隨訪。排除標(biāo)準(zhǔn):1）先天眼部病變，如先天性白內(nèi)障、先天性青光眼等；2）既往存在嚴(yán)重角膜外傷以及手術(shù)史；3）存在影響透明度的云翳、白斑、活動(dòng)性角膜炎等；4）既往診斷圓錐角膜或疑似圓錐角膜；5）存在視網(wǎng)膜裂孔、黃斑劈裂、視網(wǎng)膜脫離等影響視力的視網(wǎng)膜疾??；6）存在可能引起眼部異常的免疫系統(tǒng)疾病；7）術(shù)前角膜厚度（center corneal thickness，CCT）<480 μm，預(yù)計(jì)術(shù)后殘留基質(zhì)床<250 μm；8）術(shù)后發(fā)生并發(fā)癥，如角膜上皮下霧狀混濁等。最終納入SMILE組患者40例40眼，其中男性17例17眼，女性23例23眼；年齡18~36歲，平均年齡26.00（23.00，31.00）歲；術(shù)前SE-8.00~-6.00 D，平均SE-6.75（-7.50，-6.31）D；AL 25.10~27.98 mm，平均AL 26.18（25.63，26.71）mm。FS-LASIK組患者41例41眼，其中男性8例8眼，女性33例33眼，年齡18~35歲，平均年齡25.00（22.00，29.50）歲；術(shù)前SE-9.00~-6.00 D，平均SE-7.50（-8.00，-6.00）D；AL 25.19~27.90 mm，平均AL 25.90（25.27，26.48）mm。本研究嚴(yán)格遵循《赫爾辛基宣言》并通過了寧夏回族自治區(qū)人民醫(yī)院倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)，所有受試者均簽署了知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 常規(guī)檢查 所有納入對(duì)象均進(jìn)行BCVA、裸眼視力（ucorrected visual acuity，UCVA）、眼壓、AL、眼前節(jié)及眼底等屈光手術(shù)前檢查。

1.2.2 角膜光密度檢查 采用Pentacam三維眼前節(jié)分析系統(tǒng)（德國Oculus公司）以角膜頂點(diǎn)為中心，分別測量0~2 mm、2~6 mm、6~10 mm直徑范圍的前層（角膜前120 μm）、中間層（角膜前120 μm及以下與角膜后60 μm及以上）、后層（角膜后60 μm）以及全層的角膜光密度?；叶缺硎窘悄ね该鞫龋渲?00度為透明度最低，0度為透明度最高。所有檢查均由同一技師完成，顯示“OK”為合格圖像。由于10~12 mm直徑角膜光密度值變異度高[6]，因此本研究未納入此組數(shù)據(jù)。

1.2.3 手術(shù)方法SMILE組手術(shù)步驟：術(shù)前常規(guī)0.4%鹽酸奧布卡因滴眼液表面麻醉，由同一位手術(shù)醫(yī)師根據(jù)目標(biāo)屈光度，采用Visumax飛秒激光系統(tǒng)（德國CarlZeiss公司）制作直徑為7.2~7.6 mm，厚度為120 μm的角膜帽，透鏡直徑為6.3~6.5 mm，散光矯正制作0.1 mm過渡區(qū)，透鏡與微切口邊切角為90°，激光掃描后，通過角膜上方2~3 mm微切口依次分離基質(zhì)透鏡的前后表面，取出并檢查基質(zhì)透鏡的完整性。

FS-LASIK組手術(shù)步驟：術(shù)前常規(guī)0.4%鹽酸奧布卡因滴眼液表面麻醉，由同一位手術(shù)醫(yī)師采用FS200飛秒激光系統(tǒng)（德國Wave Light公司）預(yù)先設(shè)定直徑為8.6~9.0 mm，厚度為100~110 μm的角膜瓣，采用EX-500準(zhǔn)分子激光（德國Wave Light公司），根據(jù)屈光度的不同進(jìn)行角膜基質(zhì)層切削，采用平衡鹽溶液沖洗基質(zhì)床，并精確復(fù)位角膜瓣。

1.2.4 術(shù)后用藥及隨訪 術(shù)后用藥：0.1%氟米龍滴眼液1個(gè)月，4次/d，每周遞減1次；左氧氟沙星滴眼液及普拉洛芬滴眼液2周，4次/d；0.3%玻璃酸鈉滴眼液1個(gè)月，4次/d。所有納入受試者術(shù)后1、3、6個(gè)月均按時(shí)復(fù)查，且隨訪期間未發(fā)現(xiàn)角膜上皮下霧狀混濁、角膜上皮愈合不良、角膜上皮植入、基質(zhì)分離不良或局部組織殘留、角膜瓣移位等并發(fā)癥。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。不服從正態(tài)分布的資料以中位數(shù)與四分位間距M（QL，QU）表示，通過Shapiro-Wilk檢驗(yàn)，兩種手術(shù)前后各時(shí)間點(diǎn)的角膜光密度值近似服從正態(tài)分布，以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示。兩組間不同部位和不同時(shí)間的差異采用兩因素重復(fù)測量方差分析檢驗(yàn)，相同時(shí)間點(diǎn)兩組間的比較采用Mann-Whitney U檢驗(yàn)。兩組內(nèi)使用單因素重復(fù)測量方差分析檢驗(yàn)，并進(jìn)行Bonferroni多重矯正檢驗(yàn)。術(shù)前SE、角膜切削深度、基質(zhì)床剩余厚度等因素與角膜光密度值的相關(guān)性采用Spearman相關(guān)分析。P≤0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 術(shù)前一般資料

兩組患者術(shù)前一般資料比較，CCT差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=4.001，P＜0.001），見表1。

表1 SMILE組與FS-LASIK組基本資料比較

2.2 SMILE組與FS-LASIK組不同直徑及層次角膜光密度的變化

術(shù)后1個(gè)月，SMILE組與FS-LASIK組在0~2 mm、2~6 mm、6~10 mm直徑的前層及前層總體角膜光密度均較術(shù)前出現(xiàn)不同程度的增加，于術(shù)后3個(gè)月持續(xù)下降。術(shù)后6個(gè)月兩組不同直徑及層次角膜光密度均低于術(shù)前（P均＜0.05）。

兩組間術(shù)前各直徑及層次角膜光密度均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05）。術(shù)后1個(gè)月，兩組間6~10 mm前層及前層總體角膜光密度差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（z=-2.570、-2.259；P=0.010、0.024），且FS-LASIK組高于SMILE組。術(shù)后6個(gè)月兩組整體角膜光密度無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（z=-0.005，P=0.996），見表2、圖1。

圖1 SMILE組與FS-LASIK組手術(shù)前后不同時(shí)間點(diǎn)各部位角膜光密度變化

表2 SMILE組與FS-LASIK組手術(shù)前后不同時(shí)間點(diǎn)各部位角膜光密度比較（±s）

表2 SMILE組與FS-LASIK組手術(shù)前后不同時(shí)間點(diǎn)各部位角膜光密度比較（±s）

整體分析：兩因素重復(fù)方差分析，※為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；相同時(shí)間點(diǎn)兩組間對(duì)比采用Mann-Whitney U檢驗(yàn)；*為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；組內(nèi)與術(shù)前對(duì)比采用單因素重復(fù)方差分析，#為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（多重檢驗(yàn)Bonferroni矯正）。

組別 n 時(shí)間點(diǎn) 前層（120 μm） 前層總體 中間層 后層（60 μm） 整體0~2 mm 2~6 mm 6~10 mm SMILE組 40 術(shù)前 16.638±1.35 15.498±1.30 16.330±2.34 18.440±1.40 14.463±0.99 11.733±1.01 14.883±1.00術(shù)后1個(gè)月16.825±1.術(shù)后3個(gè)月16.300±1.術(shù)后6個(gè)月15.132±1.LASIK組41 術(shù)前 17.063±1.58 15.948±1.68 16.483±3.01*18.725±1.77 14.317±1.18 11.648±0.99 14.913±1.22 34 15.607±1.24 16.168±2.39 18.570±1.73 14.170±0.93 11.592±0.68 14.782±0.97 31# 14.682±1.28# 15.580±2.59# 17.773±1.84# 13.578±1.00# 11.065±0.84# 14.282±1.09#FS-05 15.861±1.22 17.288±2.48 18.671±1.60 14.617±0.97 11.841±0.85 15.044±1.02術(shù)后1個(gè)月17.237±1.36 16.093±1.02 17.839±2.41*18.951±1.49 14.273±0.94 11.812±0.87 15.017±1.03術(shù)后3個(gè)月16.605±1.44 15.800±1.33 17.176±2.81 18.495±1.91 14.002±1.12 11.593±0.90 14.705±1.26術(shù)后6個(gè)月15.576±1.16# 15.151±1.10# 16.007±2.23# 17.854±1.75# 13.576±0.97# 11.290±0.73# 14.273±1.06#組間比較 F組間 2.605 1.529 3.944※ 0.131 0.006 0.611 0.600時(shí)間點(diǎn)比較 F時(shí)點(diǎn) 60.826※ 25.437※ 11.584※ 10.113※ 30.586※ 18.835※ 17.174※交互作用 F交互 0.105 0.655 1.261 0.391 0.806 0.569 0.480

2.3 SMILE組、FS-LASIK組術(shù)后各階段角膜光密度與手術(shù)相關(guān)參數(shù)的相關(guān)性分析

術(shù)后1個(gè)月FS-LASIK組0~2 mm、2~6 mm、6~10 mm前層角膜光密度與基質(zhì)切削深度呈正相關(guān)（r=0.451、0.506、0.411；P=0.004、0.001、0.009）。FS-LASIK組和SMILE組各直徑及層次角膜光密度與其余參數(shù)SE、角膜瓣厚度、最大切削直徑、基質(zhì)床剩余厚度均無相關(guān)性（P均＞0.05）。

3 討論

角膜光密度是角膜的一種生物學(xué)性質(zhì)，其與角膜各層組織的光散射有關(guān)，可以用來描述角膜的透明程度。目前Pentacam三維眼前節(jié)分析系統(tǒng)相比裂隙燈可以更為快速、無創(chuàng)且數(shù)字化地檢測角膜光密度[6]，被廣泛應(yīng)用于臨床觀察屈光術(shù)后并發(fā)癥[7]、角膜內(nèi)皮營養(yǎng)不良[8]及感染[9]等疾病，并發(fā)現(xiàn)角膜透明度下降，角膜光密度值上升。因此，角膜光密度可以使臨床手術(shù)醫(yī)生客觀評(píng)價(jià)角膜屈光手術(shù)后的角膜反應(yīng)情況，并通過追蹤術(shù)后光密度的變化來了解角膜傷口可能的愈合過程和對(duì)視功能的影響。

張琳等[5]及Savini等[10]認(rèn)為SMILE與FSLASIK手術(shù)后早期角膜透明度短暫上升，術(shù)后6個(gè)月角膜光密度恢復(fù)到基線水平，術(shù)后3年[11]、5年[12]角膜光密度進(jìn)一步下降，透明度增加，上述研究均未對(duì)SE進(jìn)行分組觀察，而且有報(bào)道表明高度近視患者本身角膜光密度即低于正常人群[4]。本文針對(duì)高度近視患者SMILE與FS-LASIK手術(shù)后角膜光密度的研究發(fā)現(xiàn)，角膜光密度在術(shù)后1個(gè)月時(shí)出現(xiàn)一過性上升，3個(gè)月時(shí)恢復(fù)至術(shù)前水平，6個(gè)月時(shí)兩組不同直徑及層次的角膜光密度均較術(shù)前明顯降低，這與張琳等[5]及Savini等[10]的研究結(jié)果不同，本文的結(jié)果表明高度近視患者術(shù)后角膜光密度下降幅度更大。分析產(chǎn)生這種結(jié)果的原因可能與高度近視患者矯正屈光不正需切削更多的角膜基質(zhì)相關(guān)，因?yàn)榧韧芯恳寻l(fā)現(xiàn)，F(xiàn)SLASIK手術(shù)后角膜基質(zhì)細(xì)胞密度較術(shù)前減少20%~40%，術(shù)后1年尚未恢復(fù)[13]，基質(zhì)神經(jīng)纖維術(shù)后3年仍小于術(shù)前的60%[14]，角膜基質(zhì)細(xì)胞及神經(jīng)纖維的減少使角膜光散射減少，從而導(dǎo)致角膜光密度下降。

本研究分析術(shù)后早期相同層次不同直徑范圍的角膜光密度發(fā)現(xiàn)，SMILE組與FS-LASIK組術(shù)后前層角膜光密度均表現(xiàn)出短暫性升高，且0~6 mm中央手術(shù)操作區(qū)域SMILE組角膜光密度上升幅度高于FS-LASIK組，與以往研究相似[11，15]。因?yàn)镾MILE采用的遠(yuǎn)紅外飛秒激光在高功率密度下可以被角膜吸收[16]，產(chǎn)生組織損傷，同時(shí)手術(shù)過渡區(qū)較小，導(dǎo)致治療區(qū)邊緣厚度驟然改變，使角膜帽與剩余基質(zhì)床不匹配，導(dǎo)致Bowman層扭曲[17]，從而增加角膜光散射，最終使角膜光密度值上升。Yao等[17]與Luo等[18]采用FDOCT觀察到SMILE手術(shù)后Bowman層扭曲發(fā)生率與術(shù)前SE存在正相關(guān)性，且SMILE的手術(shù)方式比FS-LASIK更易引起B(yǎng)owman層扭曲，這些研究結(jié)果能更好地解釋為什么本研究中術(shù)后早期SMILE組中央?yún)^(qū)角膜光密度高于FS-LASIK組。

FS-LASIK組術(shù)后1個(gè)月6~10 mm直徑角膜光密度高于SMILE組，在術(shù)后3個(gè)月兩組角膜光密度恢復(fù)至術(shù)前水平，Shajari等[15]也有相似結(jié)果。6~10 mm直徑是角膜瓣所在區(qū)域，F(xiàn)S-LASIK手術(shù)除角膜瓣蒂處，其余部分基底膜纖維排列均不完整，角膜基質(zhì)層受到損傷愈合反應(yīng)期間，基質(zhì)細(xì)胞會(huì)引起肌成纖維細(xì)胞的表達(dá)，并在細(xì)胞外基質(zhì)大量無組織地沉積[19]，這些基質(zhì)纖維排列及基質(zhì)細(xì)胞的改變以及瘢痕的形成，會(huì)影響角膜透明度。與之相反，SMILE手術(shù)僅需2~3 mm微切口，造成的基底膜纖維斷裂也較少，角膜透明度會(huì)更好。Sonigo等[20]使用HRTⅡ觀察到FS-LASIK手術(shù)后7 d角膜前層基質(zhì)明顯可見與切口邊緣位置相符合的瘢痕，并由上皮細(xì)胞填塞，術(shù)后2個(gè)月時(shí)觀察到基質(zhì)纖維組織逐漸愈合，炎性反應(yīng)減少，這與本研究6~10 mm直徑范圍兩組手術(shù)角膜光密度的變化趨勢(shì)相符。

本文研究還發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)S-LASIK組術(shù)后1個(gè)月切削深度與0~10 mm前層角膜光密度存在正相關(guān)性，并于術(shù)后3個(gè)月消失。由于高度近視患者準(zhǔn)分子激光消融角膜基質(zhì)較多，所需能量密度高，早期會(huì)造成更多炎性反應(yīng)及細(xì)胞凋亡，使角膜光密度增加。既往研究證明，準(zhǔn)分子激光切削深度達(dá)到80 μm以上時(shí)角膜光散射增加更多[21]，透明度下降。本研究中SMILE組與FS-LASIK組CCT存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但角膜光密度值與CCT、術(shù)前SE、年齡及術(shù)后基質(zhì)床剩余厚度均無相關(guān)性，與以往研究結(jié)果一致[5，22]。

總之，通過對(duì)兩種手術(shù)高度近視患者角膜光密度的變化觀察可知，SMILE與FS-LASIK均會(huì)使角膜光密度一過性上升后逐漸下降，并低于術(shù)前角膜光密度基線。角膜光密度作為反映屈光術(shù)后角膜混濁程度的量化指標(biāo)，兩組手術(shù)后前層角膜光密度出現(xiàn)一過性上升，可在一定程度上反映角膜的炎性反應(yīng)程度及持續(xù)時(shí)間，這也為臨床更準(zhǔn)確地指導(dǎo)糖皮質(zhì)激素滴眼液的使用時(shí)間提供了理論依據(jù)。當(dāng)然后續(xù)本研究還需要更大的樣本量和更深入的研究來全面了解兩種術(shù)式術(shù)后角膜光密度的改變與傷口愈合過程及視覺功能的關(guān)系。