王遠洋 舒麗君

隨著人們對健康重視度的提高，生物醫(yī)用材料得到了高速發(fā)展。據(jù)統(tǒng)計，2020年全球醫(yī)療器械總銷售額達到4 774億美元，貿(mào)易額復(fù)合增長率達5.6%，已成為世界經(jīng)濟的支柱性產(chǎn)業(yè)。而其中生物醫(yī)用材料及制品的整體市場份額為40%，達到1 910億美元，且占比持續(xù)增長，是朝陽產(chǎn)業(yè)中的朝陽領(lǐng)域。

1 概述

聚醚醚酮（PEEK）是英國帝國化學工業(yè)集團（ICI）于20世紀80年代初實現(xiàn)工業(yè)化的特種工程塑料。PEEK復(fù)合材料具有良好的生物相容性及生物惰性，不具有致敏性，也不會引起任何染色體畸變，在生物醫(yī)用領(lǐng)域應(yīng)用前景廣闊。作為最大的PEEK材料制造商，1989年威格斯公司的KEMMISH DAVID JOHN團隊已開始進行PEEK醫(yī)用植入材料的研發(fā)（相關(guān)專利DE69032928D1）。國內(nèi)外眾多公司紛紛投入PEEK生物醫(yī)用材料的研究，經(jīng)過多年發(fā)展，現(xiàn)已有多種PEEK生物醫(yī)用材料投入市場應(yīng)用當中，例如：Victrex公司的子公司Invibio生產(chǎn)的PEEK-OPTIMA 系列材料，下文將會分類詳細介紹。索爾維同樣對PEEK具有較為深入的研究，并推出了一種名為Solviva的系列生物材料，提供一種與人體中的體液和組織永久接觸的產(chǎn)品，其中Zeniva具有高強度、剛度、韌度、耐疲勞性及生物穩(wěn)定性，滿足ASTM F2026-07標準的對用于外科植入物的PEEK的要求[1]；贏創(chuàng)公司的VESTAKEEP 植入級PEEK，在國內(nèi)外測試結(jié)果表明具有優(yōu)異的生物相容性，且沒有副作用。

2 專利分析

PEEK本身是生物惰性材料，PEEK植入體與骨組織之間的整合能力不強，這限制了PEEK在硬組織修復(fù)與替換領(lǐng)域的應(yīng)用。尋求改性是本領(lǐng)域的常規(guī)手段，而常規(guī)的生物活性陶瓷雖然能夠改善PEEK的生物活性，但降低了力學性能，如何在保持PEEK力學性能的同時提高其生物活性是目前的研究熱點[2]。

本文重點關(guān)注以下3種改性的PEEK復(fù)合材料，包括碳纖維、磷灰石和玻璃纖維，這3種方法是目前應(yīng)用最廣泛的改性手段。筆者在INCOPAT全球數(shù)據(jù)庫中對涉及這3種PEEK復(fù)合材料、且應(yīng)用于醫(yī)療領(lǐng)域的專利進行了檢索，并通過對2000年后至2021年12月31日的專利進行了篩查，篩選后結(jié)果如圖1所示。通過對3種復(fù)合材料的申請量進行橫向的比較可知，涉及碳纖維和磷灰石改性的PEEK復(fù)合材料的申請量基本相當，分別有593和587項專利，遠超于使用玻璃纖維改性的PEEK復(fù)合材料的214項專利，從這一對比中可以看出碳纖維和磷灰石改性的PEEK復(fù)合材料的使用量更多，關(guān)注度和重視程度也更高。

圖2所示為3種PEEK復(fù)合材料申請趨勢的橫向?qū)Ρ?。雖然碳纖維和磷灰石改性的PEEK復(fù)合材料的申請量相當，但是從圖2可以看出，在2014年之前，碳纖維改性PEEK的申請量均高于磷灰石改性PEEK復(fù)合材料，而從2015年開始，磷灰石改性的手段明顯更受重視，申請量出現(xiàn)高漲幅，顯示出強勁的發(fā)展態(tài)勢，在2016年，磷灰石改性PEEK申請量達到最高值，約有58項專利，而碳纖維改性PEEK的發(fā)展出現(xiàn)疲軟的態(tài)勢，在2019年申請量達到最高值，約有46項專利，發(fā)展情況不如磷灰石改性PEEK。而玻璃纖維改性PEEK復(fù)合材料的申請量一直低于另外2種改性手段，發(fā)展整體較為平緩。

圖3所示為3種PEEK復(fù)合材料全球?qū)＠季值臋M向?qū)Ρ惹闆r，可以看出，3種復(fù)合材料的專利申請中，在美國和中國公開的專利數(shù)量都是遙遙領(lǐng)先的，其中碳纖維和玻璃纖維改性PEEK領(lǐng)域，美國市場是重點關(guān)注對象，而磷灰石改性PEEK復(fù)合材料，中國呈現(xiàn)出反超的態(tài)勢。除美國和中國外，歐洲等國、韓國、日本市場同樣很受重視。

3 改性PEEK復(fù)合材料技術(shù)進展與專利分析

3.1 碳纖維增強PEEK復(fù)合材料

PEEK是極佳的骨關(guān)節(jié)材料，其生物相容性和光滑性是其他材料無法替代的。但PEEK力學強度不足，不能為骨骼生長提供一個穩(wěn)定的環(huán)境。碳纖維（CF）具備熱膨脹系數(shù)極小、摩擦系數(shù)小、等優(yōu)點，目前碳纖維增強PEEK（CFR-PEEK）的國內(nèi)外研究焦點是摩擦腐蝕耦合性能及影響因素（如表面粗糙度）、磨屑的生物相容性等方面。

王克軍等[3]研究了一種短碳纖維增強聚醚醚酮，實驗表明，改性后的聚醚醚酮與血液相容性較好，無任何毒性，組織相容性好。應(yīng)力測試顯示短碳纖維增強聚醚醚酮材料能夠滿足復(fù)合全髖假體材料對生物相容性及力學性能的需求。

由于CF與PEEK基體結(jié)合時，二者之間的結(jié)合強度較弱，進而對復(fù)合材料的耐摩擦性能不利。因此，為了提高纖維與基體間的界面結(jié)合力，從而改善CFR-PEEK復(fù)合材料的生物摩擦學性能，對CF進行表面改性處理是該領(lǐng)域的有效手段[4]。

Sh a r m a等[5-7]研究了經(jīng)氮氧等離子體處理的C F（質(zhì)量分數(shù)為67%～68%）增強PEEK復(fù)合材料的生物摩擦學性能。結(jié)果表明，摩擦系數(shù)改性處理前的0.32，下降至處理后的0.21，磨損率則從1.4×10-15m3/（N·m）降到1×10-15m3/（N·m）。進一步探討了經(jīng)臭氧處理后CFR-PEEK復(fù)合材料的生物摩擦學性能，結(jié)果顯示處理后的摩擦磨損性能提高了60%。主要原因在于臭氧處理增加了CF表面的羧基含量，增加了界面結(jié)合力，從而提高了復(fù)合材料的耐磨損性。

2006年Invibio公司在PEEKOPTIMA生物材料的基礎(chǔ)上研發(fā)成功其碳纖維增強材料CRF/ PEEK-OPTIMA（相關(guān)專利WO2007099307A1），由PEEKOPTIMA 聚合物材料和分布于其中的短切碳纖維復(fù)合而成。該CRF/ PEEK-OPTIMA聚合物用作關(guān)節(jié)材料時，顯示出了優(yōu)異的耐磨性能，與金屬-UHMWPE關(guān)節(jié)相比，相同條件下其磨損因子降低了60%以上，與金屬-金屬關(guān)節(jié)相比，其磨損因子降低了40%以上。CFR/PEEK-OPTIMA的撓曲剛度與人體骨骼更接近，因此由其制備的關(guān)節(jié)材料允許更好的負荷分擔，減少了應(yīng)力遮擋的影響。2012年Invibio公司開發(fā)的碳纖維增強材料被用于德國Aesculap公司生產(chǎn)的EnduRo膝關(guān)節(jié)修復(fù)系統(tǒng)，大大增強了植入材料的使用壽命并降低了后續(xù)修復(fù)手術(shù)的必要性。

筆者對CFR-PEEK復(fù)合材料的應(yīng)用方向進行了統(tǒng)計，結(jié)果如圖4所示，可以看出，目前CFR-PEEK復(fù)合材料主要應(yīng)用在脊骨相關(guān)領(lǐng)域，例如脊椎骨、脊椎盤，關(guān)節(jié)、脊柱定位器或穩(wěn)定器、骨骼、植入血管、外板、銷釘或螺釘?shù)确矫妫渲屑构窍嚓P(guān)方面的應(yīng)用是最多的。

圖5所示為CFR-PEEK復(fù)合材料的主要申請人，圖6所示為CFRPEEK復(fù)合材料全球?qū)＠闹饕暾垏?地區(qū)布局?？梢钥闯觯琶?0的申請人中，國外申請人占9位，中國申請人僅上海交通大學榜上有名，而在全球布局中，美國、中國以較大優(yōu)勢領(lǐng)先其他國家/地區(qū)?？梢?，目前在該領(lǐng)域，專利技術(shù)更多地掌握在國外大公司手中，而國內(nèi)申請人申請數(shù)量多但分布分散，缺少深度研發(fā)該領(lǐng)域的實力強勁的申請人。

圖7所示為CFR-PEEK復(fù)合材料的技術(shù)功效分布情況，從該圖中可以看出，專利技術(shù)重點關(guān)注的改進方向，例如，降低成本、提高穩(wěn)定性、降低復(fù)雜性是改進最多的技術(shù)功效，這與其申請人多為企業(yè)有關(guān)，企業(yè)申請人對控制成本是放在首位的；而提高強度、安全性、耐磨性及便利性是第2梯隊，這一方面，無論是從企業(yè)角度還是研發(fā)角度，都是重要的改進點，是本領(lǐng)域一直追求的改進方向。

2004年，BENOIST GIRARD SAS公司研發(fā)了一種假體髖臼杯（GB0422666D0），包括由復(fù)合材料制成的軸承表面層，該復(fù)合材料包括PEEK樹脂和至少20%至40%的短碳纖維，以及一個或多個背襯層以提供屏障孔隙率、粗糙度。背襯層可以涂覆有生物活性材料。同年，上海交通大學研發(fā)了一種用于生物醫(yī)療技術(shù)領(lǐng)域的全髖股骨頭假體（CN1593356A），假體由內(nèi)層及外層構(gòu)成，內(nèi)層為連續(xù)碳纖維增強PEEK層，外層為短切碳纖維增強PEEK層，通過芯棒模具和假體模具把兩種復(fù)合材料層熱壓合模。制備方法為將PEEK樹脂溶于二氯乙烷配置成膠液，刷涂在碳纖維或碳纖維布上，刷涂前稱量，涂膠液后，溶劑揮發(fā)再稱量，得含膠量，將碳纖維或碳纖維布按芯棒或假體形狀剪裁，再捆扎，模具加熱后開模，將捆扎好的復(fù)合材料放入模具內(nèi)合模，加壓成形，保壓保溫一段時間使聚醚醚酮樹脂充分流動，卸壓后冷卻開模并取出。該材料能與股骨緊密結(jié)合、增加股骨近端應(yīng)力傳遞。2010年，Hai H Trieu研發(fā)了一種用于插入椎間盤空間以穩(wěn)定椎間盤的脊柱植入物（US13010569），該植入物包括與不透射線和骨傳導(dǎo)性骨固定部件耦合的射線可透聚合物基底，該聚合物基底為植入物提供相鄰椎骨之間的牢固固定。植入物包括植入物基底和耦合到植入物基底的固定部件。植入物優(yōu)選包括：與不透射線的鈦（Ti）或鈦（Ti）合金固定部件耦合的碳纖維增強的PEEK基底。該專利已于2011年轉(zhuǎn)讓給華沙整形外科公司。

3.2 磷灰石增強PEEK復(fù)合材料

羥基磷灰石（HA）是人體硬組織（如骨、牙齒等）的主要礦物相，具有良好的骨傳導(dǎo)性，能夠與人體骨組織形成牢固的化學鍵性結(jié)合，且能刺激新骨骼生長，不引起毒性、炎癥或異物反應(yīng)，其對PEEK基體的生物活性改善有顯著提高[2]。

21世紀初期，Abu Bakar等[9，10]采用熔融共混、擠出造粒、注塑成型的方法將微米球形HA添加到PEEK基體中，制備了PEEK/μ-HA復(fù)合材料，并對不同HA含量的系列材料進行了測試。經(jīng)測試，含30%（體積分數(shù)）HA的PEEK復(fù)合材料的斷裂應(yīng)變、彈性模量和拉伸強度與皮質(zhì)骨相近，且具有較高的疲勞強度。但微結(jié)構(gòu)分析發(fā)現(xiàn)PEEK與HA之間是很弱的機械結(jié)合，導(dǎo)致其在受到拉伸時，HA顆粒容易受集中應(yīng)力從而導(dǎo)致從基體中剝離，引起基體變形。改善增強材料與基體PEEK間的界面鍵合強度成為研究的關(guān)鍵。

與微米球形HA相比，納米HA具有更高的比表面積和更高的生物活性。Ma等[11]采用相同的加工方式制備了一系列不同HA含量的復(fù)合材料，測試結(jié)果表明，材料的拉伸強度隨納米HA含量增加而降低，但彈性模量和壓縮強度呈先增加再降低的趨勢。納米HA增加了材料的表面潤濕性和粗糙度，納米HA-PEEK復(fù)合材料組成骨細胞的黏附、鋪展、增殖、堿性磷酸酶（ALP）活性、鈣結(jié)節(jié)形成和成骨相關(guān)基因的表達均優(yōu)于純PEEK組及超高分子量聚乙烯（UHMWPE）組。

Invibio公司于2013年開發(fā)出了PEEK-OPTIMA 和羥基磷灰石的復(fù)合物“H強化型PEEK-OPTIM 聚合物”，該植入型生物材料獨特地整合了2種已經(jīng)得到臨床驗證的先進生物材料，保證HA覆蓋植入物的全部表面，相比于PEEK-OPTIMA ，HA強化型PEEK-OPTIM 聚合物能夠使得新骨骼在6周內(nèi)形成，并在6～12周內(nèi)為新生骨骼高質(zhì)量的附著于材料上提供一個更為適宜的環(huán)境。HA強化型PEEK-OPTIM 聚合物在脊柱融合術(shù)中顯示出巨大潛力，該材料于2015年底在中國成功通過生物兼容性測試，并通過骨移植26周測試，已在中國成功授權(quán)應(yīng)用。

氟磷灰石（F-HA）比磷灰石更為穩(wěn)定，氟磷灰石擁有較高的成骨活性，能夠促進骨細胞增殖和分化，具有更好的骨整合能力。且F-HA釋放的氟離子可以作為抗菌劑，抑制細菌感染，從而防止感染造成的植入失敗。

圖8所示為HA-PEEK復(fù)合材料的主要應(yīng)用領(lǐng)域，包括應(yīng)用于脊骨、關(guān)節(jié)、骨骼和多孔/微孔材料。

圖9所示為涉及HA-PEEK復(fù)合材料的主要申請人。圖中可見，在申請人方面，申請量最高的為日本的特殊陶業(yè)株式會社，相較于CFR-PEEK復(fù)合材料的申請人排名情況，HA-PEEK復(fù)合材料的主要申請人中，中國申請人更多，包括南寧越洋科技有限公司（以下簡稱“南寧越洋”）、上海交通大學、江蘇奧康尼醫(yī)療科技發(fā)展有限公司（以下簡稱“江蘇奧康尼”）、清華大學和吉林大學，占據(jù)5席。圖10所示為HA-PEEK復(fù)合材料全球?qū)＠闹饕暾垏?地區(qū)布局。在申請國家方面，中國以較大優(yōu)勢領(lǐng)先美國，而中美兩國仍然是領(lǐng)跑國家，相對其他國家/地區(qū)占有較大優(yōu)勢。

圖11所示為HA-PEEK復(fù)合材料的技術(shù)功效分布，其反映了HAPEEK復(fù)合材料改性的重點方向。從HA-PEEK復(fù)合材料總體改進趨勢可以看出高穩(wěn)定性、低復(fù)雜性、高強度、高相容性是本領(lǐng)域最主要的改進方向。

2007年，日本特殊陶業(yè)株式會社研發(fā)了一種生物-植入物（JP2009061104A），其力學性能接近于骨骼或牙齒的機械性能，并具有植入體內(nèi)后與骨骼結(jié)合的功能，在表面具有多孔層的基材（PEEK）和通過聚集分布在基材的部分或全部表面上的生物活性物質(zhì)（β-羥基磷灰石）的晶體形成的多個晶體聚集體。制造表面具有多孔層的基材的步驟包括將基材在含有至少3.75mmol鈣離子和至少1.5mmol磷酸離子的水溶液中進行水熱處理。2017年，南寧越洋科技有限公司研發(fā)了一種具有PLLA/nHA表面活性涂層的仿人工骨人工牙的制備方法（CN106178105A），包括PEEK復(fù)合材仿人工骨人工牙坯的制備、PLLA/ nHA復(fù)合材料的制備和涂覆、表面降解處理3個步驟，采用PEEK樹脂與玻璃纖維復(fù)合材料制作人工牙坯，將PLLA/nHA復(fù)合材料牢固涂附在人工牙坯植入部分的表面上，再利用左旋聚乳酸比納米羥基磷灰石降解快的特點，使涂層表面的左旋聚乳酸降解掉一部分，讓涂層表面的納米羥基磷灰石微粒更多地裸露出來，更有利于骨誘導(dǎo)和骨結(jié)合。該仿人工骨人工牙可充分發(fā)揮PEEK復(fù)合材料和PLLA/ nHA復(fù)合材料的優(yōu)秀特性，楊氏彈性模量與人體骨相近，可以避免遮擋現(xiàn)象，涂層穩(wěn)定性好，降解時間與骨的生長周期相符，可長期使用。

3.3 玻璃纖維增強PEEK復(fù)合材料

圖12所示為玻璃纖維增強PEEK復(fù)合材料的主要應(yīng)用領(lǐng)域，包括用于脊骨、植牙、骨骼、植入血管中的濾器、假體、支架等、關(guān)節(jié)以及多孔或微孔材料等。

圖13所示為涉及玻璃纖維增強PEEK復(fù)合材料的主要申請人，與前2種復(fù)合材料不同的是，涉及玻璃纖維增強PEEK復(fù)合材料的申請人中，申請量最高的為南寧越洋科技有限公司，但排名前10的申請人中，也僅有2個申請人為國內(nèi)申請人，即南寧越洋科技有限公司和上海交通大學。綜合對比前2種復(fù)合材料，上海交通大學均榜上有名，可以看出上海交通大學在針對PEEK改性的領(lǐng)域具有很強的研發(fā)實力。而涉及玻璃纖維增強PEEK復(fù)合材料的申請人中，排名前10的仍以國外申請人為主，其中包括A.M.surgical、柯惠有限合伙公司、賀利氏醫(yī)療有限公司、索爾維特殊聚合物美國有限責任公司。

圖14所示為玻璃纖維增強PEEK復(fù)合材料的技術(shù)功效分布。3種材料增強PEEK的總體趨勢可以看出高穩(wěn)定性、低成本、高安全性始終是本領(lǐng)域的普遍追求，而對于玻璃纖維增強PEEK復(fù)合材料，降低復(fù)雜性并提高強度是該領(lǐng)域重點改進方向。

2009年，英威寶（Invibio）公司開發(fā)了一種制PEEK-活性玻璃多孔植入材料的方法（相關(guān)專利EP2300516A，US20110230590A1），詳細過程為：選擇具有中等粘度的未填充PEEK（例如PEEK LT2），將其在擠出機中熔化為流體態(tài)，然后與活性玻璃共混擠出成粒料（共混擠出時活性玻璃不熔），將粒料注塑成材料塊，該材料塊可熔融加工成各種植入部件，最后選擇性除去活性玻璃。該方法首次實現(xiàn)了PEEK與活性玻璃通過傳統(tǒng)的擠出機進行熔融共混，而在此之前的廣泛認知是PEEK無法與活性玻璃一起熔融處理，活性玻璃會與PEEK在熔化處理溫度下發(fā)生反應(yīng)。擠出共混的方式使得PEEK與活性玻璃的復(fù)合更為簡便，而且更具有通用性，擠出形成的粒料可以方便的熔融加工成各種植入部件。2016年，南寧越洋科技有限公司研發(fā)了一種用于修復(fù)骨缺損的高韌性超耐磨人工骨（CN105816917A），所述人工骨采用內(nèi)外2層結(jié)構(gòu)，其中內(nèi)層為人工骨支架，采用PEEK樹脂制成，并加入鋇玻璃纖維和碳酸鈣晶須進行復(fù)合；所述人工骨支架外層包裹有一層增硬的生物活性玻璃陶瓷燒結(jié)形成的致密層，致密層表面還附有一層生物活性玻璃陶瓷形成的孔隙層。由于生物活性玻璃陶瓷與骨的結(jié)合比羥基磷灰石強度高，PEEK樹脂與生物活性玻璃陶瓷的結(jié)合性也比碳纖維與羥基磷灰石之間的結(jié)合要好，人工骨既有足夠的力學性能，又有很好的生物相容性，其力學性能、生物相容性和骨結(jié)合強度均優(yōu)于常規(guī)人工骨產(chǎn)品。

PEEK及其復(fù)合材料憑借其優(yōu)異的綜合性能在生物醫(yī)用領(lǐng)域占有重要地位。國外現(xiàn)已有多家公司在醫(yī)用PEEK材料領(lǐng)域占領(lǐng)了領(lǐng)先的地位，從前述內(nèi)容中可以看出，國外公司對于PEEK醫(yī)用材料領(lǐng)域?qū)＠暾堃约凹夹g(shù)研發(fā)的重視，而國內(nèi)在這一領(lǐng)域中的研究仍停留在實驗研究階段，缺少能夠?qū)嶋H投入應(yīng)用的產(chǎn)品牌號以及醫(yī)用產(chǎn)品。在技術(shù)發(fā)展方向方面，一方面，針對PEEK生物相容性、力學性能等方面的改性是今后的研究重點，另一方面，隨著CAD/CAM數(shù)字加工和3D打印技術(shù)的飛速發(fā)展，在不久的將來，勢必會使產(chǎn)品的制備更加的精確和便捷，這種發(fā)展趨勢將促進PEEK醫(yī)用材料的廣泛應(yīng)用。

10.19599/j.issn.1008-892x.2022.03.009

注：第二作者對本文的貢獻等同于第一作者。

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