新冠肺炎后遺癥的臨床特征及研究進(jìn)展

李 娜，汪 哲，包云麗，唐海茹，黃 俊，于曉輝，張久聰

（1. 中國人民解放軍聯(lián)勤保障部隊第九四〇醫(yī)院消化內(nèi)科，甘肅 蘭州 730050；2. 甘肅中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，甘肅 蘭州730000）

新型冠狀病毒（SARS-CoV-2）引起的新型冠狀病毒肺炎（Corona Virus Disease 2019，COVID-19）自2019 年底爆發(fā)以來對人類生命健康造成了極其嚴(yán)重的危害。截止2022 年4 月24 日，全球已報告確診病例超過5 億例，死亡人數(shù)超過600 萬例［1］。隨著COVID-19 的治愈人數(shù)不斷增加，長期持續(xù)癥狀的出現(xiàn)成為了各國專家繼急性感染期后關(guān)注的另一焦點。既往研究表明，嚴(yán)重急性呼吸綜合征（severe acute respiratory syndrome，SARS）及中東呼吸綜合征（middle east respiratory syndrome，MERS）患者治愈后普遍存在相關(guān)系統(tǒng)的持續(xù)癥狀［2］，而SARS-CoV-2 與嚴(yán)重急性呼吸綜合征病毒（SARS-CoV）、中東呼吸綜合征冠狀病毒（MERS-CoV）同屬冠狀病毒科、冠狀病毒β 屬，具有相似的病毒結(jié)構(gòu)［3］，尤其和SARS-CoV 擁有共同的特異性結(jié)合受體血管緊張素轉(zhuǎn)換酶 2（Angiotensin-converting enzyme 2，ACE2）［4］，從 而發(fā)揮致病作用。因此，國內(nèi)外學(xué)者正在對COVID-19 康復(fù)患者進(jìn)行密切隨訪，目前已觀察到涉及呼吸、循環(huán)、神經(jīng)、消化等系統(tǒng)的后遺癥［5-8］，最常見的癥狀包括疲勞、肌無力、睡眠困難、抑郁、呼吸困難等［9］，嚴(yán)重影響著人們的正常工作及日常生活。

1 SARS-CoV-2 致病機(jī)制

作 為 冠 狀 病 毒 科、冠 狀 病 毒β 屬 的 新 成 員［10］，SARS-CoV-2 的單股正鏈RNA 基因組可編碼刺突表面蛋白（S 蛋白）、核衣殼蛋白（N蛋白）、基質(zhì)蛋白（M蛋白）和小包膜蛋白（E蛋白）四種重要的結(jié)構(gòu)蛋白。其中，包埋于病毒包膜E蛋白表面的刺突蛋白S是決定病毒侵入宿主細(xì)胞的關(guān)鍵結(jié)構(gòu)，包含S1和S2 兩個亞基。S1 亞基含受體結(jié)合結(jié)構(gòu)域（receptor-binding domain，RBD），負(fù)責(zé)與宿主受體結(jié)合；S2 亞基則促進(jìn)病毒與宿主細(xì)胞的膜融合［4］。刺突蛋白S 通過與靶細(xì)胞表面特異性的ACE2 受體結(jié)合進(jìn)入細(xì)胞［11］，最終攻擊表達(dá)ACE2 的多種靶細(xì)胞，除最主要的肺泡細(xì)胞外，還包括血管內(nèi)皮、心臟、胃腸道、腎臟等［12］。同時，肺泡等受損靶細(xì)胞釋放大量的病毒和促炎因子，進(jìn)一步激活免疫系統(tǒng)，釋放細(xì)胞因子，引起細(xì)胞因子風(fēng)暴［13，14］，從而進(jìn)一步加重病情，引起急性呼吸窘迫綜合征［15］甚至多器官功能障礙綜合征［16］等。

2 COVID-19 后遺癥及其原因

由于SARS-CoV-2 可通過多種機(jī)制損傷機(jī)體，其后遺癥可涉及人體諸多系統(tǒng)。研究表明［17］，COVID-19 患者在出院14 d～3 個月內(nèi)，主要后遺癥包括持續(xù)性疲勞、呼吸困難、生活質(zhì)量下降，此外還有心肌炎、嗅覺和味覺功能障礙等。一項對武漢金銀潭醫(yī)院出院的1 733 例新冠肺炎患者進(jìn)行的大型隊列研究結(jié)果顯示［9］，在急性感染6 個月后76%的康復(fù)患者至少存在一種持續(xù)癥狀，主要包括疲勞或肌肉無力（63%）、睡眠困難（26%）和焦慮或抑郁（23%）等，此外，在急性感染期間病情的嚴(yán)重程度與持續(xù)癥狀的發(fā)生有關(guān)。這與另外一項對來自56個國家的3 762 例患者長達(dá)7 個月的隨訪結(jié)果相類似［18］。國內(nèi)另一個研究小組［19］對武漢的2 433 例患者在進(jìn)行了電話隨訪，有1 095 例患者（45.0%）在感染SARS-CoV-2 后1 年反饋了至少1 種不適癥狀，疲勞、出汗、胸悶、焦慮和肌痛最為常見，同時提出高齡、女性、急性期重癥感染是后遺癥發(fā)生的危險因素。而對于急性感染期間經(jīng)歷了重癥監(jiān)護(hù)治療的患者，在出院后更容易出現(xiàn)新發(fā)的疲勞、呼吸困難、心理認(rèn)知功能障礙等癥狀，60%的重癥患者出院后因后遺癥持續(xù)存在而無法投入正常的工作，女性及高齡同樣是其危險因素［20］。為了更好地對新冠肺炎的持續(xù)癥狀進(jìn)行管理，國際上已有指南提出［21］，將癥狀和體征持續(xù)4～12 周的COVID-19 定義為“癥狀持續(xù)的COVID-19”，而將長期持續(xù)的癥狀和體征定義為“新型冠狀病毒肺炎后綜合征”，指在SARS-CoV-2 感染期間或之后出現(xiàn)的癥狀和體征，持續(xù)時間超過12 周，并且不能歸因于其他診斷。有研究發(fā)現(xiàn)，大約四分之一的出院患者的鼻咽拭子中SARS-CoV-2 核酸檢測仍然呈陽性，而部分受試者的陽性時間超過3 個月［22］。對于COVID-19 相關(guān)受累器官出現(xiàn)持續(xù)性損傷的原因，除了SARS-CoV-2 對機(jī)體的直接攻擊外，急性期感染導(dǎo)致的免疫系統(tǒng)失調(diào)和炎癥反應(yīng)紊亂可能是引起長期后遺癥的病理生理學(xué)基礎(chǔ)［23］。有關(guān)于中性粒細(xì)胞、C 反應(yīng)蛋白等主要炎癥指標(biāo)的研究表明，低度的炎癥反應(yīng)在患者出院后可持續(xù)存在，從而引起氧化應(yīng)激，導(dǎo)致組織損傷［24］。此外，對COVID-19 康復(fù)患者的長期心理健康狀況進(jìn)行評估，結(jié)果顯示，患者存在明顯的創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙、焦慮、抑郁、失眠等心理健康問題，其相關(guān)原因可能包括性別、年齡、社會穩(wěn)定性、經(jīng)濟(jì)狀況、社會孤立以及對感染的恐懼等多種因素［25］。

3 COVID-19 后遺癥臨床特征

3.1 呼吸系統(tǒng)

由于肺是受COVID-19 影響最大的器官［15］，大量研究顯示，持續(xù)性呼吸困難在出院患者中是最常見的持續(xù)癥狀之一［17］。對110 例非危重患者進(jìn)行肺功能測定，結(jié)果顯示，在出院時，患者存在不同程度的肺彌散功能受損［26］。在出院后3 個月，大約55.7%的患者遺留胸部CT 異常，主要表現(xiàn)為毛玻璃影（44.1%），而44.3%的患者存在肺功能異常，主要表現(xiàn)為肺彌散能力受損（34.8%）［27］，且這些肺部損傷表現(xiàn)在持續(xù)6 個月的隨訪中仍然占很大比例［9］。而對于危重及重癥患者，出院后則更容易出現(xiàn)持續(xù)性的肺功能受損［28，29］，因此需要對急性感染期間被診斷為危重及重癥的患者進(jìn)行更加長期密切的隨訪以便及早幫助其進(jìn)行康復(fù)治療。有研究小組對83 例住院期間不需要機(jī)械通氣的重癥患者出院后進(jìn)行了3、6、9、12 個月的連續(xù)性隨訪，對其肺功能、運(yùn)動能力、胸部高分辨CT 進(jìn)行評估，結(jié)果顯示，大多數(shù)康復(fù)患者的呼吸困難程度和運(yùn)動能力隨著時間的推移而改善，然而在隨訪12 個月時，仍有33%的患者存在肺一氧化碳彌散量受損（＜80%預(yù)測值），24%的患者胸部HRCT 存在異常，其中女性是存在持續(xù)肺彌散功能障礙的高危因素［30］。德國的一項隨訪研究根據(jù)急性感染期病情嚴(yán)重程度將180 例患者分為未住院及住院無需吸氧、需低流量吸氧、需高流量吸氧、需有創(chuàng)機(jī)械通氣、接受體外膜肺氧合治療組，結(jié)果顯示，急性感染期病情嚴(yán)重程度與隨訪1 年的肺功能損害、胸部CT、呼吸道癥狀明顯相關(guān)［31］。這些研究結(jié)果均表明，相當(dāng)大比例的新冠肺炎患者在出院后長期存在影像學(xué)和肺功能的異常。值得特別關(guān)注的是，最近的一項隨訪研究對曾經(jīng)感染SARS 的71 名醫(yī)務(wù)人員進(jìn)行了長達(dá)15年的觀察，結(jié)果表明，部分患者仍然遺留不同程度的肺部CT 及肺功能異常［32］。由此推測，COVID-19康復(fù)患者的肺部損傷同樣可能持續(xù)很長時間，在持續(xù)密切隨訪的同時，進(jìn)行相關(guān)的肺功能康復(fù)訓(xùn)練以改善其肺功能是非常必要的。多國已發(fā)表了共識和指南，提出應(yīng)對COVID-19 患者盡早采取出院后的肺部康復(fù)措施［33］。例如肺康復(fù)（pulmonary rehabilitation ，PR）計劃［34］，是慢性呼吸道疾病患者管理的核心組成部分，通過多學(xué)科、個性化的呼吸理療、耐力訓(xùn)練、日常生活訓(xùn)練、心理支持等綜合措施可顯著提高COVID-19 患者的肺功能、運(yùn)動能力及生活質(zhì)量［35］，對于改善不同嚴(yán)重程度分級的COVID-19 患者的呼吸系統(tǒng)后遺癥已被證實是有效、可行、安全的［33］。

3.2 循環(huán)系統(tǒng)

研究表明，有基礎(chǔ)心血管疾病的人群與COVID-19 不 良 疾 病 結(jié) 局 密 切 相 關(guān)［36］。同 時，由 于SARS-CoV-2 的攻擊以及細(xì)胞因子風(fēng)暴、缺血、缺氧等直接、間接的機(jī)制導(dǎo)致心肌細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞的損傷，造成了急性感染期的一系列循環(huán)系統(tǒng)的并發(fā)癥，主要包括高血壓、急性心肌損傷、心肌炎、心律失常等［9，37］，其中，心肌損傷與院內(nèi)急性感染期致命結(jié)局明顯相關(guān)［38］。研究表明，心血管癥狀可持續(xù)至出院后，同時可能出現(xiàn)新發(fā)的心血管疾病。武漢的一項隊列研究顯示，出院后3 個月，有13%的COVID-19 康復(fù)患者出現(xiàn)了明顯的心血管癥狀，包括心率增快、新診斷的高血壓病等［39］。一項對139 例曾患COVID-19 的醫(yī)護(hù)人員的隨訪結(jié)果顯示，出院后11 周，41.7%的康復(fù)者至少有一種與心血管系統(tǒng)有關(guān)的癥狀，主要表現(xiàn)有胸痛、呼吸困難等，49.6%的參與者存在心電圖異常，60.4%的康復(fù)患者心臟磁共振成像（cardiac function magnetic resonance imaging，CMR）異常，其中共有30.9%的參與者CMR 表現(xiàn)符合心包炎和/或心肌炎的標(biāo)準(zhǔn)［40］。CMR 是心臟功能和組織表征損傷的非侵入性參考標(biāo)準(zhǔn)，對于確診或疑似活動性COVID-19 并有心肌損傷臨床證據(jù)的患者CMR 可提供有關(guān)心肌損傷病因和嚴(yán)重程度的重要信息［41］，在COVID-19 出院患者的心血管后遺癥的隨訪檢測中可發(fā)揮重要作用。德國的一項隊列研究對100 例康復(fù)患者進(jìn)行出院后3 個月的隨訪，經(jīng)CMR 檢測顯示，78%的康復(fù)患者有心臟受累，主要為心肌炎（60%）［42］。而在輕癥居家康復(fù)的64 例患者中進(jìn)行的CMR 隨訪結(jié)果顯示，有71%的參 與 者 被 檢 測 出 存 在 心 臟 受 損［43］。Clark 等［44］對COVID-19 康復(fù)的士兵進(jìn)行了一項病例對照研究，納入了50 例士兵病例和50 例健康士兵，研究結(jié)果顯示，94%的士兵病例在康復(fù)后期出現(xiàn)心血管癥狀，進(jìn)一步對確診為心肌炎的4 名士兵病例進(jìn)行長期CMR 隨訪，其中1 名士兵在隨訪7 個月時仍顯示CMR 異常并伴有持續(xù)活動性心肌炎。由于心肌炎等持續(xù)性心肌受累將會在中高強(qiáng)度體育運(yùn)動期間引起心源性猝死等不良后果，因此有研究人員對既往患COVID-19 的競技運(yùn)動員進(jìn)行了隨訪，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，46% 運(yùn)動員經(jīng)CMR 檢測發(fā)現(xiàn)有晚期釓增強(qiáng)（LGE），其中15%的運(yùn)動員符合心肌炎的CMR 診斷標(biāo)準(zhǔn)［45］。此類結(jié)果引起了運(yùn)動心臟病學(xué)專家的關(guān)注，并提出相關(guān)病情評估及運(yùn)動恢復(fù)計劃［46］。此外，在SARS 康復(fù)患者中觀察到，院內(nèi)急性期使用大劑量類固醇治療后可引起長期脂質(zhì)代謝紊亂，這與心血管后遺癥的發(fā)生相關(guān)［47］。在COVID-19 急性感染期患者中，對于病情進(jìn)行性惡化的患者需酌情給予糖皮質(zhì)激素治療，是否會導(dǎo)致激素治療相關(guān)后遺癥的發(fā)生需要長期密切檢測來觀察。既往研究證實，因各種原因?qū)е碌男枳≡悍窝撞±窃汉蟀l(fā)生心血管疾病的危險因素，且在出院后1 個月內(nèi)，心血管疾病的風(fēng)險可增加2～8 倍，即使在出院后10 年仍然存在發(fā)生心血管疾病的風(fēng)險［48］?；谝陨现T多現(xiàn)象，對于COVID-19 康復(fù)患者進(jìn)行長期隨訪至關(guān)重要。

3.3 神經(jīng)系統(tǒng)

既往研究證實，ACE2 不僅可在血管內(nèi)皮中表達(dá)，也可在神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)元中檢測到［49］，因此SARS-CoV-2 可通過損傷腦循環(huán)、神經(jīng)組織及其繼發(fā)的全身炎癥反應(yīng)等機(jī)制，引發(fā)一系列神經(jīng)系統(tǒng)的癥狀，主要包括味覺障礙、嗅覺障礙、頭痛、頭暈等［50］。嗅覺和味覺障礙是COVID-19 的典型癥狀，研究發(fā)現(xiàn)在急性期后4 周有超過50%的患者存在嗅覺或味覺障礙［51］，部分患者（11.7%）可持續(xù)到感染后1 年［52］。此外，還有研究發(fā)現(xiàn)在治愈患者中出現(xiàn)聽力減弱及耳鳴等感覺障礙［53］。

頭痛是COVID-19 神經(jīng)系統(tǒng)另一持續(xù)癥狀，高達(dá)91%的康復(fù)患者存在間歇性頭痛，且持續(xù)時間超過28 d［54］。一項來自西班牙的隨訪研究結(jié)果顯示［55］，住院期間有74.6%患者存在頭痛癥狀，部分伴有明顯嗅覺喪失，且有四分之一患者有偏頭痛樣的嚴(yán)重疼痛發(fā)作，這與最新的一項持續(xù)隨訪3 個月的研究結(jié)果相似［56］。值得注意的是，這些研究還發(fā)現(xiàn)，在6 周和3 個月隨訪時，均有超過50%的持續(xù)性頭痛的患者既往沒有反復(fù)發(fā)作頭痛病史。研究表明持續(xù)性頭痛與嗅覺或味覺功能障礙之間存在相關(guān)性，這可能與SARS-CoV-2 引發(fā)的高炎癥狀態(tài)及病毒侵入周圍神經(jīng)末梢、同時損傷三叉神經(jīng)血管內(nèi)皮等機(jī)制有關(guān)［56］。

SARS-CoV-2 的嗜神經(jīng)性還表現(xiàn)在入侵神經(jīng)系統(tǒng)引起神經(jīng)炎癥及脫髓鞘改變。有病例報告顯示［57］，既往健康的男性在確診COVID-19 后53 d 時出現(xiàn)雙腿疼痛及足部感覺喪失，隨后逐漸累及四肢、面部及呼吸肌，腦脊液及神經(jīng)傳導(dǎo)檢查支持吉蘭-巴雷綜合征診斷。一位女性患者在感染COVID-19 后3 周出現(xiàn)疲勞、肢體間歇性刺痛及麻木感、視力模糊等體征，腦部磁共振成像提示脫髓鞘改變，排除了其他病因后最終診斷為COVID-19 引發(fā)的多發(fā)性硬化癥［58］。

研究顯示，COVID-19 康復(fù)患者存在認(rèn)知缺陷，主要表現(xiàn)為短期記憶力損傷、注意力不集中、執(zhí)行功能及視覺空間處理能力障礙等［59-61］。有研究表明，在感染急性期血漿神經(jīng)營養(yǎng)因子等中樞神經(jīng)損傷的生物標(biāo)志物的水平異常增高，直到隨訪6 個月時逐漸恢復(fù)正常水平，然而乏力、腦霧及認(rèn)知改變等神經(jīng)癥狀卻持續(xù)存在［62］。因此，有理由懷疑COVID-19 引起的神經(jīng)后遺癥可能并不伴隨持續(xù)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷，需要進(jìn)一步對神經(jīng)系統(tǒng)進(jìn)行全面長期的隨訪以明確其后遺癥發(fā)病的相關(guān)機(jī)制。

3.4 精神心理障礙

據(jù)報道，COVID-19 康復(fù)患者存在諸多的精神心理癥狀，主要有PTSD、焦慮、抑郁、失眠等［25］，這和之前的SARS 和MERS 流行過后的精神心理癥狀報告相類似［63，64］。早期關(guān)于確診COVID-19 后1個月的隨訪結(jié)果顯示，精神心理癥狀普遍存在，包括焦慮（42%）、失眠（40%）、抑郁（31%）、PTSD（28%）和強(qiáng)迫癥狀（20%）等［65］。當(dāng)COVID-19 患者出院后6 個月時仍然存在疲勞或肌無力（63%）、睡眠困難（26%）、焦慮或抑郁（23%），其中，女性和急性感染期疾病的嚴(yán)重程度是持續(xù)性精神心理癥狀的危險因素［9］。最新的隨訪報告顯示，部分患者的精神心理癥狀可持續(xù)到出院后16 個月［66］。之前關(guān)于SARS 患者后遺癥的研究發(fā)現(xiàn)，精神衛(wèi)生疾病和慢性疲勞問題持續(xù)4 年之久仍影響著超過40%的康復(fù)者［63］。因此，對于COVID-19 康復(fù)人群的精神心理健康評估需長期進(jìn)行下去。

COVID-19 相關(guān)的精神心理障礙涉及多方面原因，SARS-CoV-2 引發(fā)的免疫調(diào)節(jié)紊亂及細(xì)胞因子風(fēng)暴等生物因素［65］，以及女性、高齡、經(jīng)濟(jì)壓力、社會孤立、對疾病的恐懼等社會心理因素，共同促進(jìn)了康復(fù)患者精神心理障礙的發(fā)生發(fā)展，嚴(yán)重影響康復(fù)患者的生活質(zhì)量，同時對社會發(fā)展造成了影響。此外，既往精神疾病史可能是發(fā)生COVID-19 的獨立的危險因素［67］。有研究表明，部分COVID-19 康復(fù) 患 者 存 在“ 中 度 自 殺 風(fēng) 險”［68］，而 在 感 染SARS-CoV-2 后1 年內(nèi)，有27.60%患者需要通過精神類藥物來緩解自身心理疾?。?9］。因此，有必要對已存在精神疾病和確定危險因素的人群進(jìn)行早期的一級預(yù)防，同時盡早對康復(fù)患者進(jìn)行心理健康狀態(tài)評估，從而積極采取有效的心理干預(yù)措施，以緩解康復(fù)人群的心理精神壓力，促進(jìn)其全面康復(fù)［70］。

3.5 消化系統(tǒng)

早期大量研究已證實，COVID-19 患者急性感染期伴有食欲不振、腹瀉、嘔吐等胃腸道癥狀，同時在COVID-19 患者糞便中可檢測到SARS-CoV-2 RNA［71-74］。有 研 究 報 道，在 確 診COVID-19 后1 個月，胃腸道疾病的總體發(fā)生率為6%，主要包括腹痛、食欲下降、腹瀉和嘔吐等［75］。在感染后90 d 時，伴有胃腸道癥狀的患者多達(dá)44%，主要表現(xiàn)為食欲不振（24%）、惡心（18%）、胃酸反流（18%）和腹瀉（15%）［76］。在隨訪6 個月時，胃腸道癥狀仍可被觀察到，主要有食欲下降（8%）、腹瀉或嘔吐（5%）等［9］。COVID-19 患者胃腸道癥狀長期持續(xù)可能與SARS-CoV-2 在胃腸道中長時間存在有關(guān)。有研究表明，在呼吸道SARS-CoV-2 RNA 檢測結(jié)果轉(zhuǎn)陰后糞便中病毒RNA 檢測結(jié)果仍可為陽性，表明當(dāng)SARS-CoV-2 在呼吸道清除后可在胃腸道中持續(xù)存在，其陽性持續(xù)時間平均為28 d，在部分患者可長達(dá)47 d［72］。此外，由呼吸道感染和腸道微生物環(huán)境雙向作用形成的“腸-肺軸”，在冠狀病毒、流感病毒等引起的呼吸道感染中可導(dǎo)致腸道微環(huán)境的改變［77］。胃腸道作為SARS-CoV-2 靶器官，有研究證實，SARS-CoV-2 感染可導(dǎo)致患者在急性住院期間腸道菌群的改變，機(jī)會致病菌增加而腸道有益微生物減少，即使在鼻咽拭子和糞便標(biāo)本中病毒核酸檢測轉(zhuǎn)陰及呼吸道癥狀消失后，腸道菌群失調(diào)現(xiàn)象仍然持續(xù)存在［78］。因此，COVID-19 對胃腸道系統(tǒng)的長期影響需要進(jìn)行全面深入的研究，以更好地了解胃腸道持續(xù)癥狀的發(fā)生、發(fā)展機(jī)制，從而更加科學(xué)的指導(dǎo)患者康復(fù)。

3.6 其他功能障礙

急性腎損傷（acute kidney injury，AKI）是COVID-19 急性感染期常見并發(fā)癥，COVID-19 患者住院期間AKI 的發(fā)生率很高，與院內(nèi)死亡明顯相關(guān)，而在出院時大量患者的腎功能尚不能得到恢復(fù)［79-81］。然而，有研究發(fā)現(xiàn)，COVID-19 引起的腎功能損害尚未達(dá)到AKI 診斷標(biāo)準(zhǔn)，原需腎臟替代治療（RRT）的患者在住院期間腎功能指標(biāo)穩(wěn)定，由此提出COVID-19 不會導(dǎo)致AKI 或不能加重COVID-19 患者慢性腎臟損傷的說法［82］。因此，有必要進(jìn)行更大規(guī)模的研究以明確COVID-19 和腎功能損害之間的相關(guān)性。對于急性感染住院期間需RRT 治療的AKI 患者，41%在出院時腎功能好轉(zhuǎn)可停止RRT 治療，而8%則需繼續(xù)RRT 治療［83］。此外，對COVID-19 患者隨訪6 個月，觀察到有13%患者出現(xiàn)腎小球濾過率下降（＜90 mL/min/1.73m2），而這些患者既往腎功能正常且在急性期從未發(fā)生急性腎損傷［9］。因此，需對急性期存在腎功能損傷以及出院后新發(fā)腎功能不全的COVID-19 康復(fù)人群進(jìn)行腎功能密切監(jiān)測，以便及時采取適宜防治措施改善其腎功能，從而減輕疾病的長期負(fù)擔(dān)。

SARS-CoV-2 可 與 胰 腺β 細(xì) 胞 特 異 性ACE2 受體相結(jié)合，從而損傷胰島細(xì)胞，導(dǎo)致新發(fā)高血糖、糖尿病或誘發(fā)糖尿病酮癥酸中毒，而糖尿病則是明確的COVID-19 嚴(yán)重程度和不良結(jié)局的危險因素［84，85］。對COVID-19 引發(fā)的糖尿病患者進(jìn)行血糖監(jiān)測，在隨訪14 周時觀察到患者血糖情況明顯好轉(zhuǎn)，但仍需口服降糖藥維持血糖平穩(wěn)［86］。此外，SARS-CoV-2 還可影響甲狀腺功能。在甲狀腺組織中，SARS-CoV-2 與ACE2 結(jié)合以及機(jī)體異常免疫反應(yīng)、細(xì)胞因子風(fēng)暴等可引起甲狀腺組織損傷，同時還可影響下丘腦-垂體-甲狀腺軸，從而導(dǎo)致亞急性甲狀腺炎、Graves 病、橋本甲狀腺炎等甲狀腺功能障礙性疾病［87］。有關(guān)SARS-CoV-2 感染相關(guān)的亞急性甲狀腺炎病例報道顯示，經(jīng)積極治療后，在隨訪6 周時仍有兩名患者被診斷為亞臨床甲狀腺功能減退癥［88］。

男性生殖系統(tǒng)作為SARS-CoV-2 的靶器官，已有研究表明在COVID-19 患者中存在睪丸疼痛、睪丸炎、附睪炎等生殖系統(tǒng)功能障礙［89，90］。來自瑞士的一項研究表明，在短期隨訪中COVID-19 康復(fù)的年輕士兵的活動精子數(shù)量顯著降低［91］。雖然有研究發(fā)現(xiàn)在男性精液樣本中存在SARS-CoV-2 病毒顆粒［92］，但其結(jié)果并不確切。COVID-19 在男性康復(fù)患者中的長期影響尚不清楚，SARS-CoV-2 是否會影響男性生育功能以及是否存在性傳播等問題均需長期隨訪監(jiān)測來明確。

持續(xù)存在的皮膚問題困擾著COVID-19 康復(fù)人群。脫發(fā)是COVID-19 康復(fù)患者最常見的長期持續(xù)癥狀之一，約有25%隨訪者存在脫發(fā)，且持續(xù)時間超過6 個月［9，93］。此外，與COVID-19 相關(guān)的皮膚病變還包括蕁麻疹、麻疹樣皮疹、凍瘡等，其持續(xù)時間從2～70 d 不等［94］。

COVID-19 相關(guān)后遺癥在65 歲以上的老年人群中更容易發(fā)生，83%的老年康復(fù)患者在診斷為COVID-19 后3 個月至少存在1 種持續(xù)癥狀，主要癥狀包括疲勞（53.1%）、呼吸困難（51.5%）、關(guān)節(jié)疼痛（22.2%）和咳嗽（16.7%）［95］。而在兒童和青少年中，COVID-19 持續(xù)癥狀也同樣很常見，但和老年人群相比發(fā)生率較低。對青少年兒童患者進(jìn)行3 個月的隨訪發(fā)現(xiàn)，約50%參與者至少可見1 種持續(xù)癥狀，疲勞（38%）仍然是最常見的癥狀，此外還有味覺或嗅覺喪失（16%）、頭痛（15%）、感覺障礙（11%）、認(rèn)知障礙（10%）等［96］。

4 小結(jié)與展望

自新型冠狀病毒肺炎疫情爆發(fā)以來，已與人類共存了將近3 年時間。新型冠狀病毒肺炎患者的長期持續(xù)癥狀及其發(fā)生、發(fā)展的相關(guān)機(jī)制目前尚未完全明確，康復(fù)群體在未來是否會出現(xiàn)新的長期后遺癥仍不可知。因此，對新型冠狀病毒肺炎康復(fù)人群進(jìn)行更加全面、密切的隨訪是今后醫(yī)療工作的重點。隨著治愈患者不斷增加，相關(guān)后遺癥的出現(xiàn)給人們的工作與生活帶來了嚴(yán)重的影響，造成了沉重的疾病負(fù)擔(dān)，同時嚴(yán)重阻礙著社會的發(fā)展。因此，迫切需要多學(xué)科介入，建立針對年齡、性別、職業(yè)、經(jīng)濟(jì)水平、地域等不同人群的個性化的治療康復(fù)體系，以促進(jìn)后遺癥群體的全面康復(fù)。