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      衰老細(xì)胞清除劑在心血管疾病中的研究進(jìn)展

      2022-11-16 00:44:19劉婧玚孫經(jīng)武劉振石新燁董文敬
      關(guān)鍵詞:清除劑抗衰老槲皮素

      劉婧玚 孫經(jīng)武 劉振 石新燁 董文敬

      濱州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院心內(nèi)科,濱州 256603

      細(xì)胞衰老

      細(xì)胞衰老是指在外界各種刺激下,位于染色體末端的DNA區(qū)域(端粒)被磨損,從而導(dǎo)致細(xì)胞被強(qiáng)制施加永久性增殖抑制的過(guò)程。一些刺激因子已被證明可誘導(dǎo)細(xì)胞衰老,包括活性氧、DNA損傷劑和激活的癌基因等;無(wú)論是何種應(yīng)激源,端粒區(qū)域的DNA損傷都會(huì)激活持續(xù)的DNA損傷反應(yīng)(DDR)[1]。而這種損傷反應(yīng)會(huì)使包括心肌細(xì)胞在內(nèi)的絕大多數(shù)細(xì)胞激活p53-p21-RB或p16INK4A-RB通路,發(fā)生細(xì)胞生長(zhǎng)阻滯[2-3]。盡管衰老細(xì)胞處于穩(wěn)定的非分裂形態(tài),但其代謝活躍,表現(xiàn)為多種基因水平的上調(diào)及相關(guān)分泌蛋白表達(dá)增加,如白細(xì)胞介素、干擾素、細(xì)胞刺激因子、腫瘤壞死因子及轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子等,這些細(xì)胞因子總稱(chēng)為衰老相關(guān)分泌表型(SASP)[4-5]。

      衰老在不同的生理環(huán)境中會(huì)產(chǎn)生不同的影響,已有研究證明其在促進(jìn)傷口修復(fù)、胚胎發(fā)育等方面具有積極作用[6-7]。然而,隨著衰老細(xì)胞不斷積累,組織功能的障礙也會(huì)隨之出現(xiàn)[8]。細(xì)胞衰老與心血管疾病之間的關(guān)系密切,證明其相關(guān)性的試驗(yàn)仍在不斷進(jìn)行。已有實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn),抑制p16Ink4a基因的表達(dá)可以抑制衰老途徑通路的激活,從而解除細(xì)胞生長(zhǎng)阻滯,改善衰老組織的功能[9]。在p16INKATTAC轉(zhuǎn)基因小鼠模型中,p16Ink4a啟動(dòng)子驅(qū)動(dòng)FK506結(jié)合蛋白-Caspase 8融合蛋白的表達(dá),當(dāng)小鼠經(jīng)合成藥物AP20187干預(yù)后,F(xiàn)K506結(jié)合蛋白與Caspase 8發(fā)生二聚化,從而誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡[10]。此外,含有由p16Ink4a啟動(dòng)子驅(qū)動(dòng)的截短型單純皰疹病毒1型胸苷激酶的p16-3MR小鼠模型和由p16Ink4a啟動(dòng)子驅(qū)動(dòng)硝基還原酶的P16NTR小鼠模型,可分別通過(guò)更昔洛韋(GCV)或甲硝唑給藥特異性殺死表達(dá)p16Ink4a的細(xì)胞[6,9,11]。這兩項(xiàng)轉(zhuǎn)基因相關(guān)的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)通過(guò)對(duì)衰老相關(guān)通路的抑制,發(fā)現(xiàn)可以延緩冠心病進(jìn)展并改善心室功能,為衰老與心血管疾病之間的關(guān)聯(lián)性提供了確切證據(jù),并促進(jìn)了對(duì)清除衰老細(xì)胞藥物方法的深入研究,以期延緩臨床上衰老相關(guān)心血管疾病的進(jìn)展。

      衰老細(xì)胞清除劑

      脂肪前體細(xì)胞是體內(nèi)觀察到的衰老細(xì)胞含量最豐富的細(xì)胞之一,通過(guò)對(duì)其轉(zhuǎn)錄組的分析,發(fā)現(xiàn)衰老細(xì)胞通過(guò)激活多個(gè)通路來(lái)抵抗自身的凋亡[12-13]。這些抗自身凋亡通路的激活使衰老細(xì)胞中多個(gè)促生存和抗凋亡蛋白的激活或表達(dá),包括Bcl-2家族成員、p53/p21Cip、Ephrins(EFNB1或3)、PI3KCD、纖溶酶原激活抑制劑-1和2(PAI1和2)和缺氧誘導(dǎo)因子-1α,因此可通過(guò)對(duì)這些蛋白因子通路的抑制來(lái)實(shí)現(xiàn)促進(jìn)衰老細(xì)胞的凋亡[14-17]。對(duì)一種或多種促生存蛋白具有特異靶向識(shí)別作用且自身具有生物活性的化合物被稱(chēng)為衰老細(xì)胞清除劑,可優(yōu)先誘導(dǎo)衰老細(xì)胞凋亡。迄今為止,許多不同的衰老細(xì)胞清除劑已經(jīng)被確定,其中Bcl-2抑制劑navitoclax(ABT263)、酪氨酸激酶抑制劑達(dá)沙替尼與槲皮素的聯(lián)合治療在冠心病方面已得到相對(duì)充分的研究[14]。因此,我們將在本綜述中重點(diǎn)介紹這類(lèi)藥物與相關(guān)心血管疾病的關(guān)系。

      1、達(dá)沙替尼和槲皮素

      達(dá)沙替尼和槲皮素為酪氨酸激酶抑制劑,在Olave等[18]的實(shí)驗(yàn)中,達(dá)沙替尼被認(rèn)為通過(guò)抑制ephrins的促生存網(wǎng)絡(luò)(包括Bcl-xL、PI3KCD、p21、PAI1和PAI2等)促進(jìn)衰老細(xì)胞凋亡。槲皮素是一種天然黃酮醇,是包括PAI和PI3K在內(nèi)的多種促生存蛋白的抑制劑,當(dāng)應(yīng)用此藥物時(shí),可降低Bcl-W的表達(dá)。單獨(dú)的達(dá)沙替尼與槲皮素治療有一定的抗衰老效果,而其聯(lián)合治療則是一種更有效的體內(nèi)抗衰老藥物。同樣在Zhu等[14]的實(shí)驗(yàn)中,發(fā)現(xiàn)siRNA介導(dǎo)的抑制劑可以優(yōu)先降低衰老細(xì)胞的活力,但不降低增殖或靜止的分化細(xì)胞的活力,以此為藥物靶向治療指明方向。

      2、Bcl-2抑制劑navitoclax(ABT263)

      Chang等[19]、蘇路路等[20]在衰老模型的研究中,發(fā)現(xiàn)Bcl-2抑制劑ABT263可以改善老年小鼠及經(jīng)放射治療小鼠中因造血干細(xì)胞的細(xì)胞衰老而導(dǎo)致造血干細(xì)胞的功能損傷,并選擇性的清除一定的衰老細(xì)胞,進(jìn)而恢復(fù)肺組織及肌肉組織的功能;不僅如此,ABT263對(duì)各種原因?qū)е碌乃ダ霞?xì)胞均有細(xì)胞毒性作用。

      衰老細(xì)胞清除劑與心力衰竭

      人類(lèi)衰老與心肌衰老之間的關(guān)系已被報(bào)道了近20年,心血管疾病是65歲以上40%人群中的主要死亡原因,因此年齡是心血管疾病中的重要影響因素[21]。衰老的心臟經(jīng)歷了炎癥出現(xiàn)、內(nèi)皮狹窄、血管硬化、心肌細(xì)胞肥大、心肌纖維化等過(guò)程,并出現(xiàn)心臟功能受損,最終導(dǎo)致心力衰竭,尤其是射血分?jǐn)?shù)保留性心衰(HFpEF),在臨床上與衰老密切相關(guān)[22]。最近的研究表明,衰老直接導(dǎo)致小鼠年齡相關(guān)的心肌重塑,如使用p16INKATTAC模型消除衰老細(xì)胞,減少心肌纖維化及心肌細(xì)胞肥大,減少心臟功能不全的發(fā)生,提高其存活率[2,10]。根據(jù)這些數(shù)據(jù),我們可以推測(cè):衰老細(xì)胞的積累和SASP的表達(dá)會(huì)驅(qū)動(dòng)年齡相關(guān)的心肌重塑,研究抗衰老藥物可以消除老年心臟中的衰老細(xì)胞群,從而改善心肌功能。

      在高齡小鼠的相關(guān)實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn),在心肌細(xì)胞中的衰老過(guò)程尤為顯著,并會(huì)出現(xiàn)心肌細(xì)胞特異性SASP的表達(dá),從而加速成纖維細(xì)胞的細(xì)胞分化,誘導(dǎo)心肌細(xì)胞肥大,加速心室重構(gòu)[2,23]。Zhu等[14]初次發(fā)現(xiàn),通過(guò)藥物干預(yù)使衰老細(xì)胞被選擇性清除可以改善心肌功能:用達(dá)沙替尼和槲皮素聯(lián)合治療24個(gè)月大的小鼠可顯著促進(jìn)血管內(nèi)皮功能的修復(fù),并提高左心室射血分?jǐn)?shù)。此研究表明衰老細(xì)胞對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞有損傷反應(yīng),但未具體評(píng)估實(shí)驗(yàn)前后心肌衰老水平,因此,尚不能排除內(nèi)皮細(xì)胞群中衰老細(xì)胞的累積是否通過(guò)SASP發(fā)出的旁分泌信號(hào)而導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙。

      隨著年齡的增長(zhǎng),心肌衰老影響會(huì)波及心肌細(xì)胞以外的群體。在人類(lèi)心臟中,心臟前體細(xì)胞(CPC)也隨著年齡的增長(zhǎng)而獲得衰老表型。與從34~62歲的年輕人心臟獲得的CPC相比,從77~86歲老年人的心臟獲得的CPC顯示出復(fù)制減少和心肌細(xì)胞分化潛力降低的特征[24]。此外,衰老細(xì)胞清除劑達(dá)沙替尼和槲皮素在體外被證明可以消除衰老的CPC,并延緩心室重塑,包括抑制心肌纖維化和心肌細(xì)胞肥大,還會(huì)促進(jìn)心肌細(xì)胞更新,甚至?xí)黾铀ダ闲∈笮呐K中CPC的增殖[24]。盡管關(guān)于CPC在衰老過(guò)程中對(duì)心肌細(xì)胞增殖的作用大小還存在爭(zhēng)議,但CPC細(xì)胞群的功能障礙可能會(huì)打破心肌細(xì)胞內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài),并使心肌細(xì)胞更新速度下降[25-26]。

      衰老細(xì)胞清除劑與心肌梗死

      老年人群中,冠心病的患病率較高、預(yù)后較差已成為其特征之一,隨著年齡的增長(zhǎng),心肌梗死的病死率呈指數(shù)級(jí)增長(zhǎng)[27]。轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子(TGF)-β2是心肌細(xì)胞SASP的1個(gè)組成部分,在心肌梗死前應(yīng)用衰老細(xì)胞清除劑navitoclax的治療降低了心肌細(xì)胞衰老和TGF-β2的表達(dá)[23]。在老年小鼠心肌梗死模型中,未經(jīng)藥物干預(yù)的心肌梗死小鼠左室功能逐漸下降,而navitoclax治療的老年小鼠心肌梗死后4周表現(xiàn)出更高的存活率,且具有更高的左心室收縮功能[24]。盡管對(duì)衰老細(xì)胞清除劑改善心肌梗死后心功能的機(jī)制及作用過(guò)程還需要進(jìn)一步探究,但這些數(shù)據(jù)表明抗衰老治療有助于損傷后的恢復(fù),具有一定的治療潛力。這也與使用p16INKATTAC小鼠模型消除衰老細(xì)胞的觀察結(jié)果一致,提高了對(duì)受損心肌功能障礙抵抗的治療的可能性。

      在使用p53基因敲除小鼠的心肌梗死模型中,研究者對(duì)成纖維細(xì)胞群中的衰老細(xì)胞進(jìn)行抑制,發(fā)現(xiàn)在心肌梗死后1周心肌纖維化加劇且出現(xiàn)梗死面積的增加[28]。雖然此實(shí)驗(yàn)表明,消除心肌梗死后的衰老細(xì)胞會(huì)產(chǎn)生有害影響,但從長(zhǎng)遠(yuǎn)看,抑制心肌梗死后的衰老也在某些程度上減輕炎癥,并降低SASP相關(guān)細(xì)胞因子的表達(dá),如白細(xì)胞介素(IL)-1、趨化因子配體1、趨化因子配體2、IL-6、粒細(xì)胞趨化蛋白2和巨噬細(xì)胞集落刺激因子[28-29]。因此,雖然在衰老初期可能會(huì)限制纖維化進(jìn)程,但如果不進(jìn)行有效抑制,慢性衰老可能會(huì)在較長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)促進(jìn)心肌梗死后的進(jìn)一步纖維化,從而導(dǎo)致炎癥。當(dāng)衰老狀態(tài)開(kāi)始后,抗衰老藥物會(huì)消除衰老細(xì)胞,因此抗衰老治療提供了一類(lèi)方向:可以阻止產(chǎn)生SASP的成纖維細(xì)胞,而不阻止成纖維細(xì)胞群內(nèi)衰老的開(kāi)始,也就不會(huì)阻止成纖維細(xì)胞衰老在減輕心肌梗死后纖維化中發(fā)揮的有益作用。

      衰老細(xì)胞清除劑與冠心病

      衰老細(xì)胞在動(dòng)脈粥樣硬化的早期階段即出現(xiàn)累積,并分化為多種不同的細(xì)胞類(lèi)型,包括內(nèi)皮細(xì)胞、血管平滑肌細(xì)胞、泡沫細(xì)胞和T細(xì)胞[30]。而所有衰老細(xì)胞類(lèi)型的共同特點(diǎn)是通過(guò)分泌SASP導(dǎo)致炎癥的增加,并促進(jìn)細(xì)胞壞死進(jìn)一步擴(kuò)大、細(xì)胞外基質(zhì)退化、纖維帽變薄和血小板內(nèi)血管生成等過(guò)程加劇動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)展[31]。在使用低密度脂蛋白受體缺乏(Ldlr-/-)的小鼠經(jīng)高脂飲食干預(yù)建立動(dòng)脈粥樣硬化的模型中,富含斑塊的主動(dòng)脈弓中SASP成分的轉(zhuǎn)錄水平明顯升高,包括基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP-3、MMP-13)以及炎性細(xì)胞因子[IL-1α、腫瘤壞死因子(TNF)-α]水平的升高,在使用衰老細(xì)胞清除劑navitoclax治療后發(fā)現(xiàn),主動(dòng)脈弓組織中斑塊數(shù)量和單個(gè)斑塊的平均大小降低,進(jìn)而抑制了動(dòng)脈粥樣硬化的形成[9]。同樣在小鼠動(dòng)脈粥樣硬化模型中,經(jīng)達(dá)沙替尼聯(lián)合槲皮素抗衰老治療后發(fā)現(xiàn),斑塊中衰老細(xì)胞的數(shù)目及斑塊鈣化的減少[32]。除此之外,有幾項(xiàng)使用藥物遺傳學(xué)或藥理學(xué)方法的研究也在探討通過(guò)抑制衰老來(lái)預(yù)防或逆轉(zhuǎn)斑塊形成[33]。

      前景與展望

      衰老作為心血管疾病的一種致病因素,還會(huì)導(dǎo)致包括與高血壓和主動(dòng)脈瘤相關(guān)的動(dòng)脈功能障礙和動(dòng)脈硬化,甚至被認(rèn)為通過(guò)SASP促進(jìn)血液凝固,導(dǎo)致血栓事件增加,從而增大老年人的卒中風(fēng)險(xiǎn)[34-37]。這些適應(yīng)癥可能是老年藥物治療的潛在目標(biāo),值得進(jìn)一步研究。

      目前可用的抗衰老藥物并不針對(duì)單個(gè)分子或細(xì)胞類(lèi)型,因此抗衰老治療將不可避免地影響整個(gè)系統(tǒng)的衰老負(fù)擔(dān)。雖然清除衰老細(xì)胞可能是有利的,但也需要進(jìn)一步明確抗衰老藥物延緩心血管相關(guān)疾病的機(jī)制。此外,系統(tǒng)性清除人體內(nèi)的成熟細(xì)胞的長(zhǎng)期影響尚不清楚,盡管在短期內(nèi)清除衰老心肌細(xì)胞可改善心臟功能,但仍需進(jìn)一步研究以確保清除有絲分裂后的細(xì)胞群不會(huì)對(duì)組織完整性產(chǎn)生長(zhǎng)期有害影響。總之,雖然這些問(wèn)題仍有待回答,但抗衰老藥物在心血管疾病中仍有巨大潛力,有望成為臨床治療衰老相關(guān)心血管疾病的新方法。

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