肝硬化食管胃底靜脈曲張破裂出血患者再出血預測模型的建立

張 群，時 克，王憲波

首都醫(yī)科大學附屬北京地壇醫(yī)院 中西醫(yī)結合中心，北京 100015

食管胃底靜脈曲張破裂出血(esophagogastric variceal bleeding，EVB)是肝硬化門靜脈高壓常見且嚴重危及生命的并發(fā)癥之一[1]。近年來，隨著電子胃鏡技術的不斷發(fā)展，EVB急性期的控制措施日益完善，但急性出血控制后患者再次出血的風險仍然很高，1～2年內再出血率約為60%，病死率高達33%[2]。因此，構建一種評分模型對EVB患者的再出血風險進行準確評估，對開展二級預防時機和策略選擇具有重要的指導意義。

人工神經網絡(artificial neural network，ANN)是指由大量的處理單元互相連接而形成的復雜網絡結構，是基于模仿大腦神經網絡結構和功能而建立的一種信息處理系統(tǒng)[3]。ANN已廣泛應用于醫(yī)療決策中，其優(yōu)勢在于可以完成線性、邏輯或非線性復雜關系的統(tǒng)計分析[4]。本研究目的是使用ANN構建EVB患者再出血早期預警模型，用于預測EVB患者1年內再出血風險，以準確識別再出血高危人群，對于改善EVB患者預后具有重要的臨床意義。

1 資料與方法

1.1 研究對象 回顧性納入2008年8月—2017年10月于本院住院的肝硬化EVB患者。納入標準：符合EVB的診斷標準[5]，即內鏡下發(fā)現下列之一的陽性表現，(1)曲張靜脈活動性出血；(2)曲張靜脈表面有“白色乳頭”狀隆起；(3)曲張靜脈上覆蓋血凝塊；(4)伴有曲張靜脈但是沒有另外的潛在出血來源。排除標準：(1)既往EVB病史患者；(2)住院前或第1次住院期間發(fā)現肝癌或其他部位惡性腫瘤；(3)妊娠或哺乳期婦女；(4)合并有其他可以導致出血的疾病(如：潰瘍性疾病、胃黏膜性病變、血小板減少性紫癜或其他血液系統(tǒng)疾病)；(5)肝脾切除患者；(6)隨訪未滿1年和基線信息不全者。

1.2 數據采集 通過醫(yī)院電子病歷系統(tǒng)收集患者入院時的基本信息，主要包括年齡、性別、基礎病因、細菌感染情況；記錄患者基線時常規(guī)檢查結果，包括血常規(guī)、生化、血凝等；此外，記錄患者隨訪過程中采取的預防措施。肝功能的評價主要依據Child-Pugh評分[6]和MELD評分[7]。

1.3 隨訪和結局 以患者入院后經胃鏡檢查明確為EVB的時間作為基線日期。研究終點是患者在1年內出現有臨床意義的食管胃靜脈曲張破裂再出血事件。根據以下指標定義再出血：出血控制后再次發(fā)生具有臨床意義的活動性出血事件(嘔血或黑便)；在未輸血的情況下血紅蛋白下降30 g/mL[2]。所有患者的隨訪期限是從基線日期到隨訪滿1年的日期，或到1年內發(fā)生再出血事件的日期。根據1年內是否發(fā)生再出血事件將患者分為再出血組和未再出血組。

2 結果

2.1 基線特征 本研究共納入441例肝硬化EVB患者，年齡(52.46±10.51)歲，男女比例為309∶132。1年內再出血的發(fā)生率為56.5%(249例)。在所有再出血的患者中，不同病因患者所占的比例不同：慢性乙型肝炎(CHB)患者51.0%(127例)，酒精性肝病(ALD)患者32.5%(81例)，慢性丙型肝炎(CHC)患者11.6%(29例)，自身免疫性肝炎(AIH)患者4.8%(12例)(表1)。

表1 肝硬化EVB患者基線特征

2.2 EVB患者再出血的影響因素 根據EVB患者隨訪1年內是否發(fā)生再出血事件，將觀察終點作為二分類變量(再出血和未再出血)。Cox單因素回歸分析顯示，CHB、ALD、ALT、TBil、Na、Cr、WBC、NLR、PT、INR、胃鏡治療次數及手術治療是EVB患者1年內再出血的影響因素(P值均<0.05)。Cox多因素回歸分析調整上述影響因素以后，結果顯示：INR(AHR=1.566，95%CI：1.023～2.398，P=0.039)、NLR(AHR=1.033，95%CI：1.009～1.058，P=0.006)是1年內再出血的獨立危險因素；而CHB(AHR=0.769，95%CI：0.597～0.991，P=0.042)、Na(AHR=0.967，95%CI：0.936～0.999，P=0.044)、內鏡治療(AHR=0.829，95%CI：0.743～0.926，P=0.001)及手術治療(AHR=0.246，95%CI：0.120～0.504，P<0.001)是保護因素(表2)。

表2 肝硬化EVB患者再出血的Cox單因素和多因素分析

2.3 ANN預測模型的建立 自變量選擇上述Cox多因素回歸分析篩選出來的6個獨立影響因素，各影響因素對于ANN模型構建的重要性排序見圖1。圖2顯示神經元通過加權鏈接相互連接，形成一個包含6個輸入神經元和2個輸出神經元的網絡。為了提高多層感知器的性能，經過多次調試和測試，添加了兩個隱藏層。此外，還為該模型設計了網頁版計算器(https://wangxianbo.math.ink/PoRiEV-zq/index.html)，以更加方便臨床醫(yī)生使用。

圖1 自變量對ANN模型構建的重要性排序

圖2 ANN模型

2.4 ANN模型的評價和比較 本研究建立的ANN預測模型準確率為71.0%，召回率為81.5%，其預測再出血風險的AUC為0.782(95%CI：0.740～0.825)，其預測EVB患者1年內再出血風險的能力明顯優(yōu)于Cox回歸模型的0.672(95%CI：0.622～0.722，P<0.001)(圖3a)；也明顯優(yōu)于Child-Pugh評分的0.557(95%CI：0.504～0.610；P<0.001)和MELD評分的0.562(95%CI：0.509～0.616；P<0.001)(圖3b)。

圖3 ANN模型、回歸模型、Child-Pugh評分和MELD評分的ROC曲線

3 討論

EVB是肝硬化發(fā)展到后期最嚴重的并發(fā)癥之一，發(fā)病急、病情重、病死率高、住院費用也明顯高于其他疾病[1,8]。盡早識別EVB再出血高危人群，有針對性的采取積極有效的預防措施，對提高患者的預防意識，減少出血次數、降低病死率，改善患者預后具有十分重要的臨床意義。

目前有關EVB影響因素的報道較多，但對EVB再出血的影響因素報道鮮見，本研究發(fā)現NLR、INR高水平及血清Na低水平是肝硬化EVB患者1年內再出血的獨立危險因素，而CHB病因對EVB患者1年內再出血具有保護作用，并且采取積極有效的二級預防(內鏡治療或手術)可有效降低EVB再出血風險。這幾項指標與當前已知研究存在一定的差異，因本項研究旨在從血清及外部水平(包括基礎狀況及治療方式)建立無創(chuàng)的預測模型。既往研究[2,9-11]顯示活動性出血患者出血時常常合并食管及胃黏膜炎性水腫，20%左右的肝硬化患者在急性靜脈曲張出血發(fā)生后的48 h內會發(fā)生細菌感染，如果不能及時控制細菌感染將會增加患者早期再出血及病死風險。與既往研究一致，本研究發(fā)現有55.6%的患者在急性出血時合并有不同程度的細菌感染。NLR被證實在某些重大疾病中是一個潛在的反應全身炎癥的標志，其升高主要反映免疫炎性反應以及相關組織免疫損傷加重[12]。國外研究[13]發(fā)現，PT延長程度、PLT低水平以及脾功能亢進狀況都與EVB的發(fā)生密切相關。在本研究中，反映外源性凝血功能的INR也被證實影響EVB的發(fā)生。肝硬化患者的脾臟增大，脾臟內單核巨噬細胞功能活躍，使得PLT被大量破壞，由于骨髓內巨核細胞成熟障礙以及肝臟內PLT生成素產生不足等致使凝血功能降低，成為了影響EVB的重要因素[13]。既往研究[14]顯示肝硬化患者低鈉血癥的嚴重程度在一定程度上可以反映腎損傷程度及門靜脈高壓的嚴重程度，因此血清Na水平可有效預測EVB再出血的風險。還有研究[15]提示HBV DNA持續(xù)復制可成為食管胃靜脈曲張患者早期再出血的危險因素。本研究中共有CHB患者251例，其中HBV DNA陽性者95例，95例HBV DNA陽性者在后期治療中僅有6例未接受抗病毒治療，其中就有4例在1年內發(fā)生再出血。雖然由于抗病毒藥物的廣泛應用，這種情況比較少，但從比例來看，抑制病毒復制會降低患者1年內再出血風險。這也可能是合并CHB可降低1年內再出血風險的主要原因，其本質不是合并CHB，而是合并CHB患者大多進行了積極有效的抗病毒治療，相對于CHC、ALD、AIH，合并CHB患者可有效針對病因進行治療。指南推薦對EVB恢復后的患者進行積極有效的二級預防措施，可有效降低EVB的再出血風險[2]。

目前尚無專門用來預測EVB患者1年內再出血風險的預測模型。雖然近幾年也有許多無創(chuàng)評分模型的研究用來評估EVB預后，如Child-Pugh[16]、MELD[17]、MELD-Na[7]、Rockall[18]、Blatchford[19]等，但這些模型在建立之初都不是用來預測EVB再出血的，因此不可避免的存在一些不足之處，Blatchford、Rockall更多的考慮了患者的基礎狀況，主觀因素較多，并且也沒有考慮到患者的血流動力學指標。本研究利用ANN的方法建立了一個基于實驗室指標、病因及治療相結合的可以用來預測EVB患者1年再出血風險的模型，可以有效的識別出再出血高危人群，對再出血預測的準確性較高，納入的指標方便獲取，且短期內相對穩(wěn)定，預測性能也優(yōu)于Cox回歸模型及經典的Child-Pugh和MELD評分。

本研究也存在一些局限性：(1)本研究為單中心回顧性研究，病例選擇可能存在偏倚。且缺少驗證隊列對所得結論進行驗證，因此今后還需進行大樣本前瞻性的研究進行驗證。(2)既往有研究表明，HBV DNA復制水平可對再出血產生影響，但由于該研究隊列中的CHB患者均接受了抗病毒治療，病毒復制已得到很好控制，因而無法探索HBV DNA水平對再出血的影響。因此還需要進一步擴大樣本規(guī)模，對一些潛在影響因素進行更深入的研究。盡管存在這些局限性，本研究首次利用ANN建立了EVB患者再出血的預測模型，該模型簡單方便，具有良好的個體化預測性能，有助于臨床實踐中評估EVB患者的再出血風險，為EVB二級預防時機和策略的選擇提供了指導，具有重要的臨床價值。

倫理學聲明：本研究方案于2018年4月28日經由首都醫(yī)科大學附屬北京地壇醫(yī)院倫理委員會審批，批號：京地倫科字[2018]第(017)-01號。

利益沖突聲明：本研究不存在研究者、倫理委員會成員、受試者監(jiān)護人以及與公開研究成果有關的利益沖突。

作者貢獻聲明：張群、時克參與數據收集，分析數據；張群負責論文撰寫及修改；王憲波負責課題設計，擬定寫作思路，指導撰寫文章并最后定稿。