自身免疫性肝炎不典型發(fā)作1例報告

周夢婷，韓紅梅

延邊大學(xué)附屬醫(yī)院 消化內(nèi)科，吉林 延吉 133000

自身免疫性肝炎(autoimmune hepatitis，AIH)是一種免疫介導(dǎo)的慢性炎癥性肝病，其特點是血清轉(zhuǎn)氨酶和免疫球蛋白IgG升高、血清自身抗體陽性以及特征性組織學(xué)異常[1]。AIH也是一種相對罕見，并在臨床表現(xiàn)、實驗室檢查和肝組織病理學(xué)表現(xiàn)方面存在很大異質(zhì)性的疾病[2-3]。AIH的發(fā)病率近年來有上升趨勢，目前已經(jīng)建立其臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)，但部分AIH發(fā)作時的表現(xiàn)不典型，10%～15%的患者在AIH急性發(fā)作時已知的自身抗體檢測為陰性，但在疾病發(fā)展過程中出現(xiàn)自身抗體的陽性，自身抗體的存在并不是診斷AIH的先決條件[4]。部分AIH發(fā)作時不典型，早期難以診斷，易漏診和誤診。

1 病例資料

患者女性，56歲，以“間斷乏力、納差、尿黃1個半月”為主訴于2021年10月28日入本院。該患者緣于入院1個半月前無明顯誘因出現(xiàn)乏力、納差，尿呈深黃色，無皮膚瘙癢及白陶土樣便，在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院住院檢查后考慮“急性肝損傷”，給予保肝(具體用藥不詳)治療后，癥狀好轉(zhuǎn)、轉(zhuǎn)氨酶下降(具體不詳)出院。于入本院1個月前開始無明顯誘因再次出現(xiàn)上述癥狀，到本院門診就診并住院治療，經(jīng)系統(tǒng)檢查后診斷為“急性肝損傷、EB病毒感染”，給予保肝及更昔洛韋抗病毒治療后好轉(zhuǎn)出院，出院后繼續(xù)口服保肝藥物。于入院7 d前上述癥狀再次出現(xiàn)，復(fù)查肝功能提示轉(zhuǎn)氨酶較前明顯升高，故為進(jìn)一步診治于2021年12月7日再次收住本院。患者既往有“甲狀腺功能亢進(jìn)癥”病史1年半，口服甲硫咪唑片治療，發(fā)現(xiàn)肝損傷后停用此藥。入院查體：心率90次/min，全身皮膚黏膜及鞏膜明顯黃染，余查體未見明顯異常。肝功能(2021年10月28日)：AST 299 U/L，ALT 265 U/L，ALP 153 U/L，GGT 202 U/L，TBil 174.7 μmol/L，DBil 144.8 μmol/L，Alb 36 g/L，前白蛋白(PA)80 mg/L；出凝血時間正常；IgG 15.8 g/L；HAV、HBV、HCV、HEV病毒學(xué)標(biāo)志物均陰性，EB病毒(EBV DNA)定量 4.87×102拷貝/mL，巨細(xì)胞病毒IgM抗體陰性；自身抗體(ANA、ASMA、抗LKM-1)陰性；游離甲狀腺功能：TSH<0.005 μIU/mL，F(xiàn)T3 6.12 pg/mL，F(xiàn)T4 3.05 ng/dL。肝功能(2021年12月8日)：AST 684 U/L，ALT 505 U/L，ALP 148 U/L，GGT 404 U/L，TBil 65.3 μmol/L，DBil 49.2 μmol/L，Alb 34 g/L，PA 72 mg/L；出凝血時間正常；IgG 20.80 g/L；鐵蛋白248.00 ng/mL；游離甲狀腺功能：TSH<0.005 μIU/mL，F(xiàn)T3 6.07 pg/mL，F(xiàn)T4 2.43 ng/dL；裂隙燈檢查顯示雙眼未見K-F環(huán)；上腹部增強CT示：肝膽脾胰未見異常，肝內(nèi)外膽管未見擴張。2021年12月10日檢查顯示，ANA(核型)陽性(均質(zhì)型)、ANA(滴度)1∶320，抗dsDNA抗體陽性。2021年12月12日檢查顯示，EB病毒(EBV DNA)定量<4.00×102拷貝/mL；銅藍(lán)蛋白 23.5 mg/dL。2021年12月13日胃鏡示：慢性萎縮性胃炎C-1伴糜爛。2021年12月9日肝活檢組織病理診斷(圖1)：AIH可能性大。綜上，明確診斷為AIH(IAIHG的AIH簡化診斷標(biāo)準(zhǔn)評分7分)Ⅰ型，甲狀腺功能亢進(jìn)癥，入院后給予保肝、碘131治療；確診AIH后于2021年12月22日始加用糖皮質(zhì)激素(美卓樂40 mg，1次/d，口服)，并口服抑酸及補鈣藥物治療。糖皮質(zhì)激素治療1周后肝功能(圖2、3)基本恢復(fù)正常，故美卓樂每周減4 mg口服；糖皮質(zhì)激素治療2周后IgG基本恢復(fù)正常(圖4)；7周后復(fù)查ANA及抗dsDNA抗體均為陰性。糖皮質(zhì)激素治療期間出現(xiàn)短暫的不良反應(yīng)，如血壓和血糖升高：糖皮質(zhì)激素治療2 d后血壓升高至160/90 mmHg，口服卡托普利片3 d后血壓恢復(fù)至正常；糖皮質(zhì)激素治療7 d后空腹血糖升高至17.76 mmol/L，控制飲食7 d后空腹血糖降至5.21 mmol/L；另外，糖皮質(zhì)激素治療7 d后始出現(xiàn)輕度滿月臉表現(xiàn)，但隨著糖皮質(zhì)激素減量其表現(xiàn)漸減輕。目前美卓樂8 mg/d維持治療，肝功能和IgG一直屬于正常值范圍，目前仍在隨訪中。

注：a，肝小葉結(jié)構(gòu)輕度紊亂(HE染色，×40)；b，匯管區(qū)可見漿細(xì)胞(黑色箭頭所示)；小膽管保留，上皮排列不整，可見炎性細(xì)胞浸潤至膽管上皮間，匯管區(qū)周邊可見輕度細(xì)膽管反應(yīng)(HE染色，×100)；c，匯管區(qū)擴大，中度炎性細(xì)胞浸潤，以單個核細(xì)胞浸潤為主，中度界面炎(紅色箭頭所示)(HE染色，×200)；d，匯管區(qū)間質(zhì)未見明顯纖維組織增生，小葉內(nèi)見點灶狀壞死，部分壞死灶融合，竇內(nèi)可見明顯炎性細(xì)胞浸潤，亦可見漿細(xì)胞(HE染色，×400)。

圖2 AIH患者轉(zhuǎn)氨酶變化

圖3 AIH患者ALP、GGT變化

圖4 AIH患者IgG變化

2 討論

AIH是一種免疫介導(dǎo)肝臟炎癥，是由機體對肝細(xì)胞產(chǎn)生自身抗體及T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的自身免疫應(yīng)答所致。全球范圍內(nèi)流行病學(xué)資料顯示，AIH好發(fā)于50～60歲，且男女比例為1∶4～1∶6[5]。AIH的年發(fā)病率0.67/10萬人～2.0/10萬人[6]。AIH常伴隨肝外自身免疫性疾病的發(fā)生，它們可發(fā)生在AIH的任何階段。流行病調(diào)查[7]顯示，10%～23%的AIH患者伴有自身免疫性甲狀腺功能亢進(jìn)癥。該患者符合AIH的流行病學(xué)特點。

AIH的發(fā)病機制尚未完全清楚，但目前在人類白細(xì)胞抗原(HLA)區(qū)域(HLA-DR3和 DR4)的基因中發(fā)現(xiàn)了最強的遺傳相關(guān)性，參與向T淋巴細(xì)胞遞呈抗原肽，因此AIH與適應(yīng)性免疫應(yīng)答的啟動有關(guān)[8]，且遺傳變異、環(huán)境因素和表觀遺傳修飾之間具有復(fù)雜的相互作用[9]。至于病毒感染方面，病原體觸發(fā)AIH的確鑿證據(jù)仍缺乏。目前認(rèn)為EB病毒感染后可通過觸發(fā)識別肝臟特異性自身抗原的自身反應(yīng)性CD4+T淋巴細(xì)胞而參與AIH致病過程[10]。對于該患者可能是EB病毒使處于休眠狀態(tài)的AIH病情進(jìn)一步發(fā)展或AIH合并EB病毒感染。然而，有趣的是抗病毒治療后，EB病毒載量雖然降至正常范圍，但轉(zhuǎn)氨酶反而明顯上升，EB病毒和AIH的關(guān)系仍需要進(jìn)一步研究探討。

對于AIH的診斷和鑒別診斷仍需綜合分析臨床癥狀、體征、血清生化、免疫學(xué)指標(biāo)及肝臟組織學(xué)檢查，并排除其他引起肝損傷的病因。然而，本病起病隱匿，臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣，容易漏診、誤治，約1/3的患者在診斷時已進(jìn)展為肝硬化階段[11]。該患者起病呈急性發(fā)作，發(fā)病時僅有乏力、納差、尿黃等臨床表現(xiàn)伴轉(zhuǎn)氨酶升高，而IgG正常、AIH相關(guān)的自身抗體(包括ANA、ASMA、抗LKM-1)均為陰性，表現(xiàn)為不典型。但急性發(fā)作約1個半月后出現(xiàn)典型表現(xiàn)，如IgG升高、ANA陽性和AIH病理改變。該患者發(fā)病時AIH表現(xiàn)不典型，在疾病發(fā)展過程中才出現(xiàn)為ANA陽性、IgG升高等典型表現(xiàn)。目前臨床上對AIH的診斷多采用國際AIH簡化診斷標(biāo)準(zhǔn)，≥7分即可診斷為AIH?；颊甙l(fā)病初期簡化AIH診斷積分為2分，然而1999年版本AIH綜合診斷積分系統(tǒng)評分為12分，符合“AIH可能”，故對于疑似AIH或不能排除AIH的患者，建議利用1999年AIH綜合診斷積分系統(tǒng)進(jìn)行評分以避免漏診。如懷疑“AIH”則需進(jìn)一步做肝組織活檢以明確診斷。AIH的典型組織學(xué)特征是界面性肝炎、淋巴-漿細(xì)胞浸潤、肝細(xì)胞呈“玫瑰花環(huán)”樣結(jié)構(gòu)和穿入現(xiàn)象[12]。

長期未治療的AIH與肝硬化、肝衰竭和/或肝細(xì)胞癌的風(fēng)險增加有關(guān)，病死率極高，及時診斷和積極治療可降低患者不良結(jié)局發(fā)生。該患者為活動性AIH(血清轉(zhuǎn)氨酶水平>3×ULN，組織學(xué)存在中度界面性肝炎)，符合免疫抑制劑治療指征，因患者不同意用硫唑嘌呤，故單用糖皮質(zhì)激素治療，目前該患者對糖皮質(zhì)激素治療應(yīng)答良好，無明顯嚴(yán)重不良反應(yīng)，病情已達(dá)到緩解。該患者用糖皮質(zhì)激素治療1周后轉(zhuǎn)氨酶基本恢復(fù)正常，2周后IgG基本恢復(fù)正常；7周后ANA陰性。遺憾的是，用糖皮質(zhì)激素治療期間未監(jiān)測ANA的變化。今后將在臨床工作中研究ANA在AIH發(fā)生和發(fā)展過程中的變化以及糖皮質(zhì)激素治療后的變化。美國肝病學(xué)會(AASLD)和歐洲肝病學(xué)會(EASL)的指南建議，免疫抑制劑治療至少應(yīng)維持2～3年，且停藥前建議行肝組織學(xué)檢查[13]。但停藥后50%～90%的患者會在停藥1年內(nèi)復(fù)發(fā)[11]。停藥后復(fù)發(fā)的AIH患者應(yīng)以初始治療相似的方案進(jìn)行治療，并推薦盡可能聯(lián)合治療并長期維持[1]。

總之，AIH的整個病程中臨床表現(xiàn)復(fù)雜多變，是診斷與鑒別診斷的難點。盡管已經(jīng)有AIH的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)和評分系統(tǒng)，并且已經(jīng)在實際臨床工作中得到了廣泛的驗證，但由于缺乏特異性自身抗體，仍有部分不典型的AIH患者難以依賴現(xiàn)有的AIH診斷標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行明確診斷。因此，在現(xiàn)有的診斷標(biāo)準(zhǔn)基礎(chǔ)上，仍然需要繼續(xù)探究更多的AIH的輔助診斷方法。

倫理學(xué)聲明：本例報告已獲得患者知情同意。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：周夢婷負(fù)責(zé)資料分析，撰寫論文，修改論文；韓紅梅負(fù)責(zé)擬定寫作思路，指導(dǎo)撰寫文章并最后定稿。

志謝：感謝北京友誼醫(yī)院肝病中心趙新顏主任對肝臟組織病理學(xué)診斷的指導(dǎo)。