第三代頭孢菌素治療社區(qū)獲得性自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎的療效預(yù)測(cè)模型

朱龍川，吳 蔚，鄒 波，甘達(dá)凱，林 學(xué)，周 煒，熊墨龍

1 南昌市第九醫(yī)院 a.肝病科，b.信息科，南昌 330002；2 江西省兒童醫(yī)院 消化科，南昌 330000

第三代頭孢菌素(third-generation cephalosporin, 3rdGC)是經(jīng)驗(yàn)性治療自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎(spontaneous bacterial peritonitis, SBP)的經(jīng)典用藥。近年來(lái)，隨著病原菌構(gòu)成的變化及耐藥率的逐漸升高，主流指南已不建議3rdGC用于院內(nèi)獲得性SBP(nosocomial SBP, NSBP)的經(jīng)驗(yàn)性治療，而社區(qū)獲得性SBP(community-acquired SBP, CASBP)仍是3rdGC經(jīng)驗(yàn)性治療的適應(yīng)證[1-2]。事實(shí)上，在我國(guó)，部分CASBP對(duì)3rdGC的耐藥風(fēng)險(xiǎn)并不低于NSBP[3]。因此，本研究擬構(gòu)建一個(gè)3rdGC治療CASBP的療效預(yù)測(cè)模型，以期進(jìn)一步將治療精細(xì)化，提高抗菌療效。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 回顧性納入南昌市第九醫(yī)院的肝硬化伴SBP患者，其中2013年—2018年住院的納入建模庫(kù)，2019年—2020年住院的納入驗(yàn)證庫(kù)。入選標(biāo)準(zhǔn)需同時(shí)滿足：社區(qū)獲得性感染；影像學(xué)證實(shí)肝硬化；腹腔穿刺證實(shí)SBP；單用3rdGC進(jìn)行經(jīng)驗(yàn)性初始治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并腹腔繼發(fā)性感染或腹腔以外部位感染；腹水培養(yǎng)提示真菌、結(jié)核菌、寄生蟲等；合并艾滋病或使用免疫抑制劑等明顯免疫功能受抑情況，滿足任一條則排除。所有納入研究的患者依據(jù)3rdGC的療效分為無(wú)效組與有效組進(jìn)行比較。

1.2 定義與標(biāo)準(zhǔn) SBP定義為腹水多形核細(xì)胞(polymorphonuclear, PMN)計(jì)數(shù)≥0.25×109/L[1-2]；3rdGC無(wú)效定義為抗菌治療48 h后復(fù)查腹水PMN計(jì)數(shù)較基線下降<25%，反之則為有效[2]。社區(qū)獲得性感染定義為住院48 h以內(nèi)發(fā)生的感染[3]。廣譜抗生素暴露定義為本次SBP發(fā)病前3個(gè)月內(nèi)曾接受過(guò)廣譜抗生素治療。Child-Pugh評(píng)分[4]與終末期肝病模型(MELD)評(píng)分[5]參照文獻(xiàn)計(jì)算。

1.3 數(shù)據(jù)收集 收集患者的一般資料、基礎(chǔ)病、既往史、臨床表現(xiàn)和實(shí)驗(yàn)室檢查等指標(biāo)。其中，臨床表現(xiàn)與實(shí)驗(yàn)室檢查均為診斷SBP當(dāng)日且抗生素使用前的數(shù)據(jù)。上述指標(biāo)均作為構(gòu)建3rdGC治療CASBP療效預(yù)測(cè)模型的候選參數(shù)，其選擇依據(jù)既往研究[6]及臨床判斷。

2 結(jié)果

2.1 患者的臨床特征 共納入225例患者，分為建模庫(kù)165例(無(wú)效組55例，有效組110例)和驗(yàn)證庫(kù)60例(無(wú)效組17例，有效組43例)。所有患者年齡15～80歲，平均(51.6±12.0)歲；男性180例，占80.0%；肝硬化病因以乙型肝炎為主(66.7%)，其他依次為乙型肝炎+酒精(7.6%)、酒精(6.2%)、血吸蟲(5.3%)、乙型肝炎+血吸蟲(5.3%)、丙型肝炎(2.7%)、肝豆?fàn)詈俗冃?0.4%)、丙型肝炎+膽汁性(0.4%)及不明原因(5.3%)；3rdGC種類包括頭孢他啶(33.8%)、頭孢噻肟(33.3%)、頭孢哌酮(22.7%)和頭孢曲松(10.2%)，3rdGC治療的總有效率為68.0%；Child-Pugh評(píng)分平均為10.3±1.9，MELD評(píng)分平均為14.1±7.1，全組無(wú)感染性休克發(fā)生。建模庫(kù)與驗(yàn)證庫(kù)的基線臨床特征相似(P值均>0.05)(表1)。

全組共有22例腹水培養(yǎng)陽(yáng)性，病原菌依次為大腸埃希菌10例(45.5%)、肺炎克雷伯菌4例(18.2%)、鏈球菌4例(18.2%)、金黃色葡萄球菌3例(13.6%)及棒狀桿菌1例(4.5%)；其中多重耐藥菌6例(27.3%)，包括大腸埃希菌5例及鏈球菌1例。

2.2 療效預(yù)測(cè)因素的篩選 將表1中的各項(xiàng)指標(biāo)在建模庫(kù)中行單因素分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)無(wú)效組的SBP首次發(fā)病占比、腹水PMN計(jì)數(shù)及腹水白細(xì)胞計(jì)數(shù)明顯低于有效組(P值均<0.05)，而廣譜抗生素暴露占比與血小板均顯著高于有效組(P值均<0.05)，余指標(biāo)組間差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均>0.05)(表2)。

表1 建模庫(kù)與驗(yàn)證庫(kù)患者的臨床特征

表2 建模庫(kù)單因素分析的陽(yáng)性結(jié)果

將上述具有組間差異的指標(biāo)行多因素分析，最終SBP首次發(fā)病、腹水PMN計(jì)數(shù)、廣譜抗生素暴露及血小板是3rdGC治療無(wú)效的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素(P值均<0.05)(表3)。

2.3 療效預(yù)測(cè)模型的構(gòu)建與驗(yàn)證 利用表3結(jié)果可構(gòu)建出3rdGC治療CASBP的療效預(yù)測(cè)模型：Y=-1.844×SBP首次發(fā)病(是=1，否=0)-0.318×腹水PMN計(jì)數(shù)(×109/L)+2.214×廣譜抗生素暴露(是=1，否=0)+0.012×血小板(×1012/L)-0.543, 預(yù)測(cè)評(píng)分= exp(Y)/[1+exp(Y)]。該模型的Hosmer-Lemeshow擬合優(yōu)度檢驗(yàn)顯示，χ2=6.077，P=0.639，模型擬合良好。

表3 建模庫(kù)的二元Logistic回歸分析結(jié)果

在建模庫(kù)中行內(nèi)部驗(yàn)證，該模型預(yù)測(cè)療效的ROC曲線下面積為0.840(95%CI: 0.775～0.905，P<0.001)(圖1)。以約登指數(shù)最大為原則，當(dāng)預(yù)測(cè)評(píng)分≥0.207時(shí)為預(yù)測(cè)治療無(wú)效的最佳界值，對(duì)應(yīng)的約登指數(shù)為0.536，敏感度89.1%，特異度63.6%，陽(yáng)性預(yù)測(cè)值55.1%，陰性預(yù)測(cè)值92.1%。

圖1 建模庫(kù)療效預(yù)測(cè)模型的ROC曲線

在驗(yàn)證庫(kù)中行外部驗(yàn)證，該模型預(yù)測(cè)療效的ROC曲線下面積為0.837(95%CI：0.729～0.945，P<0.001)(圖2)。取預(yù)測(cè)評(píng)分≥0.207為預(yù)測(cè)治療無(wú)效的界值，其對(duì)應(yīng)的約登指數(shù)為0.497，敏感度82.3%，特異度67.4%，陽(yáng)性預(yù)測(cè)值48.1%，陰性預(yù)測(cè)值90.6%。

圖2 驗(yàn)證庫(kù)療效預(yù)測(cè)模型的ROC曲線

3 討論

肝硬化患者中，CASBP的患病率約為6.05%[8]，既往經(jīng)驗(yàn)認(rèn)為，CASBP的病原菌耐藥率較低，3rdGC治療大部分有效。Sarwar等[9]研究發(fā)現(xiàn)，3rdGC治療CASBP的早期應(yīng)答率可高達(dá)83.8%。Sunjaya等[6]研究發(fā)現(xiàn)，CASBP的病原菌對(duì)3rdGC的耐藥率僅為2.8%。我國(guó)的情況可能有所不同，薈萃分析[3]顯示，我國(guó)3rdGC對(duì)于CASBP的耐藥率可高達(dá)41%。本研究中，3rdGC治療CASBP的總有效率僅為68.0%，明顯低于國(guó)外報(bào)道。更應(yīng)引起重視的是，我國(guó)《抗菌藥物臨床應(yīng)用管理辦法》[10]提示，當(dāng)抗菌藥物的耐藥率處于30%～40%時(shí)，其經(jīng)驗(yàn)性使用應(yīng)當(dāng)預(yù)警。因此，CASBP的經(jīng)驗(yàn)性治療普遍選用3rdGC可能并不恰當(dāng)，應(yīng)當(dāng)有所區(qū)分。

本研究發(fā)現(xiàn)，SBP首次發(fā)病與更高的腹水PMN計(jì)數(shù)是3rdGC治療CASBP無(wú)效的保護(hù)因素，而廣譜抗生素暴露及更高的血小板計(jì)數(shù)是3rdGC治療CASBP無(wú)效的危險(xiǎn)因素。SBP首次發(fā)病的患者可能具有既往廣譜抗生素或耐藥菌暴露的低風(fēng)險(xiǎn)和相對(duì)較好的一般情況，故3rdGC治療更容易獲得滿意療效，本團(tuán)隊(duì)既往研究[11]也有類似結(jié)論。有研究[12]表明，不同菌種所致SBP的腹水PMN計(jì)數(shù)有明顯差異，與3rdGC耐藥菌相比，非3rdGC耐藥菌相關(guān)的腹水PMN計(jì)數(shù)傾向于更高。肝硬化患者普遍存在不同程度的中性粒細(xì)胞免疫功能障礙，表現(xiàn)為細(xì)胞數(shù)量的減少和趨化、吞噬等功能的減退[13]，這可能造成腹腔感染時(shí)腹水PMN計(jì)數(shù)升高程度與免疫功能障礙程度呈反比。由此推測(cè)，在一定范圍內(nèi)，具有更高腹水PMN計(jì)數(shù)的SBP患者其病原菌可能為非耐藥菌，免疫功能障礙可能較輕，故其接受3rdGC治療更傾向于有效。廣譜抗生素暴露容易誘導(dǎo)病原菌耐藥，從而導(dǎo)致3rdGC療效不佳，我國(guó)指南[1]也提出，近期曾應(yīng)用β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物的SBP患者，經(jīng)驗(yàn)性治療應(yīng)選擇以碳青酶烯類為基礎(chǔ)的抗感染方案。研究[14]顯示，血小板增多可提示細(xì)菌感染較為嚴(yán)重。另有研究發(fā)現(xiàn)，革蘭陽(yáng)性桿菌感染相關(guān)的血小板計(jì)數(shù)要明顯高于革蘭陰性桿菌和革蘭陽(yáng)性球菌[15]，引起SBP的革蘭陽(yáng)性桿菌中的枯草芽孢桿菌和產(chǎn)單核細(xì)胞李斯特菌通常對(duì)3rdGC耐藥[11]。本研究中，血小板更高的CASBP患者采用3rdGC治療更傾向于無(wú)效，這可能是由于在一定的區(qū)間內(nèi)，血小板升高代表了感染更加嚴(yán)重以及病原菌為耐藥的革蘭陽(yáng)性桿菌所致。另外，本研究中存在部分脾切除病例，脾臟是人體的免疫器官，其缺失可能會(huì)影響抗感染療效，故推測(cè)更高的血小板與更差的療效相關(guān)可能是脾切除所致。但本研究建模庫(kù)中無(wú)效組與有效組的脾切除患者比例并未顯示出統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，故可在今后的臨床工作中繼續(xù)擴(kuò)大樣本量以驗(yàn)證這一推論。

本研究利用SBP首次發(fā)病、腹水PMN計(jì)數(shù)、廣譜抗生素暴露及血小板這4項(xiàng)參數(shù)構(gòu)建了3rdGC治療CASBP的療效預(yù)測(cè)模型。該模型內(nèi)部驗(yàn)證與外部驗(yàn)證的ROC曲線下面積均大于0.8，提示模型的總體預(yù)測(cè)效能良好。預(yù)測(cè)評(píng)分的最佳界值為0.207，當(dāng)評(píng)分≥0.207時(shí)可預(yù)測(cè)3rdGC治療CASBP無(wú)效。該界值在內(nèi)部驗(yàn)證和外部驗(yàn)證中都具有較高的敏感度與陰性預(yù)測(cè)值，以及較低的特異度與陽(yáng)性預(yù)測(cè)值。高敏感度有助于發(fā)現(xiàn)盡可能多的3rdGC治療無(wú)效的患者，從而避免3rdGC的不合理使用，而高陰性預(yù)測(cè)值也使得被模型預(yù)測(cè)為3rdGC治療有效的患者能夠高概率被3rdGC治愈。較低的特異度與陽(yáng)性預(yù)測(cè)值可能會(huì)導(dǎo)致臨床醫(yī)生事先將部分3rdGC治療有效的患者預(yù)測(cè)為治療無(wú)效的患者，從而采用碳青酶烯類或抗生素聯(lián)合治療，這雖有放寬抗生素使用指征之嫌，但依然能保證療效。因此，在臨床實(shí)踐中，利用本療效預(yù)測(cè)模型協(xié)助抗生素使用，總體來(lái)看，患者可能獲益更多。

本研究也有一定的局限性。由于臨床資料完整性受限，未將降鈣素原、C反應(yīng)蛋白等可能與療效有關(guān)的指標(biāo)納入研究。建模隊(duì)列與外部驗(yàn)證隊(duì)列均來(lái)自同一中心。上述局限可能會(huì)影響預(yù)測(cè)模型的效能與適用性。該預(yù)測(cè)模型尚需通過(guò)多中心的研究來(lái)完善與驗(yàn)證。

總之，SBP首次發(fā)病與更高的腹水PMN計(jì)數(shù)是3rdGC治療CASBP無(wú)效的保護(hù)因素，廣譜抗生素暴露及更高的血小板是其危險(xiǎn)因素。利用上述4項(xiàng)參數(shù)構(gòu)建的3rdGC治療CASBP的療效預(yù)測(cè)模型在內(nèi)部驗(yàn)證和外部驗(yàn)證中均展現(xiàn)了良好的預(yù)測(cè)效能。未來(lái)經(jīng)多中心的驗(yàn)證后，可協(xié)助臨床醫(yī)生合理使用抗生素，具備臨床應(yīng)用潛能。

倫理學(xué)聲明：本研究于2017年8月14日通過(guò)南昌市第九醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)并同意豁免知情同意，批號(hào)：[2017]倫簡(jiǎn)審字(03)號(hào)。

利益沖突聲明：本研究不存在研究者、倫理委員會(huì)成員、受試者監(jiān)護(hù)人以及與公開(kāi)研究成果有關(guān)的利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：朱龍川負(fù)責(zé)課題設(shè)計(jì)，資料分析，論文撰寫和定稿；吳蔚負(fù)責(zé)資料分析與論文撰寫；鄒波、甘達(dá)凱、林學(xué)、周煒參與收集數(shù)據(jù)，修改論文；熊墨龍參與修改論文。